利加隆在藥物性肝損傷中的治療課件

利加隆在藥物性肝損傷中的治療利加隆惡性腫瘤治療方法

手術(shù)治療局部治療三大治療手段放射治療

化學(xué)治療

全身治療生物治療療效有待研究中醫(yī)藥治療輔助、調(diào)節(jié)治療惡性腫瘤治療方法手術(shù)治療化療的毒副作用Sideeffect化療毒副作用靜脈骨髓抑制消化道腎臟神經(jīng)毒性心臟肝臟脫發(fā)化療引起的肝臟損害，一般表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及轉(zhuǎn)氨酶增高；特別在應(yīng)用抗代謝類藥如阿糖胞苷等化療藥品的過程中，應(yīng)密切觀察肝臟是否有損害?；煹亩靖弊饔肧ideeffect化療毒副作用靜脈骨髓抑制烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓撲異構(gòu)酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：聯(lián)合化療與藥物性肝損傷聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機制不同可能發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致肝毒性增加特別要注意：免疫抑制劑可導(dǎo)致乙肝攜帶者出現(xiàn)肝炎活動，甚至肝衰竭，對HBsAg陽性者，要用核苷類似物預(yù)防聯(lián)合化療與藥物性肝損傷抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439導(dǎo)致肝損傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷6.8%抗腫瘤藥物是導(dǎo)致重癥肝損傷第四大誘因?qū)е赂螕p傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性腫瘤患者，接受化療后，126例患者出現(xiàn)急性肝功能損害。化療相關(guān)的急性肝損傷發(fā)生率6.86%。

肝功能損害（按WHO肝臟毒性標準）例數(shù)比例Ⅰ度6148.4%Ⅱ度4535.7%Ⅲ度1310.32%Ⅳ度75.6%

錢科卿，《實用腫瘤學(xué)雜志》1999，Vol13，No1，P56~59

126例患者?；?、護肝、降酶等治療后

96例(76.98%)肝功能恢復(fù)正常26例(20.6%)肝功能持續(xù)異常、慢性肝炎4例(3.17%）死亡一旦出現(xiàn)嚴重肝損害時死亡率相當(dāng)高4/7(IV度)：57.1%惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物抗生素抗結(jié)核藥物中草藥非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物神經(jīng)精神疾病藥物免疫抑制劑其它（如左旋門冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%腫瘤化療是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因19%患者的藥物性肝損傷由抗腫瘤藥物所致張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物藥物性肝損傷(drug

induced

liver

injury，DILI)

由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。為了避免報道藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致的問題，建議采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury）。藥物性肝損傷(drug

induced

liver

inju藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN肝細胞性（HC）：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性（CS）：ALP>2×ULN;ALT/ALP≤2混合性（Mixed）：ALT和ALP均≥2×ULN;或2<ALT/ALP<5JHepatol1990;11:272~6藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：A藥物性肝損傷的預(yù)后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):381-382

2.殷漢華.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2005;23(5):549-5503.張濤,賈繼東.中國臨床醫(yī)生.2006;34(3):29-31

4.張喜紅,閻明.國際消化病雜志.2007;27(1):21-245.厲有名.中華肝臟病雜志.2004;12(7):445-446所占比例51.8%1～80.40%216.1%2～26.50%33.5%2～25.93%1死亡率12.7%47.8%42.4%4225555藥物性肝損傷的預(yù)后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):3藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加常不可避免加重潛在的肝臟損害/藥物性肝損化療間歇期延長腫瘤繼發(fā)耐藥失去盡早緩解的時機藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加加重潛在的肝藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議）

ALT>3

ULN

ALT>10

ULN肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察血清TB>2ULN，而ALP正常，需要立即停藥，并密切監(jiān)測病情變化

對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測

對于有肝毒性可能的藥物，需要在用藥過程中密切監(jiān)測

ALT

2～5

ULN1每2～4周監(jiān)測一次肝功能23藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議）ALT>3血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑和肝細胞保護劑肝功衰竭治療非特異性：易善復(fù)、N-乙酰半胱氨酸、GSH、硫代硫酸納、水飛薊素等特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉

支持療法、人工肝、肝移植缺乏特異的治療措施，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)，早停藥藥物性肝損傷的治療血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑一般治療臥床休息對癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維護重要器官功能，促進肝細胞再生必要時應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿一般治療臥床休息糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用;超敏反應(yīng)者NEnglJMed2003;349:474-85糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效適應(yīng)癥：以肝衰竭早、中期，PTA在20％～40%之間和血小板＞50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段在美國，因為肝衰竭而需要肝移植治療的病例中，56%為藥物性肝損傷患者適應(yīng)證肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃

腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA還原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、VitE、水飛薊素五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護肝片等）甘草甜素類（如美能、甘利欣、強力寧等）易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）茵梔黃、苦黃、門冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃腺苷蛋氨抗炎是保肝治療的基礎(chǔ)1234抗炎拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化修復(fù)生物膜抗纖維化抗炎是保肝治療的基礎(chǔ)1234抗炎拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化修復(fù)生恢復(fù)肝細胞膜的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出抗炎、抗氧化，清楚自由基修復(fù)肝細胞、穩(wěn)定肝細胞膜抵御了肝細胞對有害物質(zhì)的耐受性解毒功能改善保護細胞膜有效恢復(fù)肝功能保肝治療＝降酶治療降酶通常是指單純降酶（ALT）不保肝，藥物對酶或酶活性有直接抑制作用，而非通過肝臟損傷的修復(fù)使生化學(xué)指標改善保肝治療意義在于通過抗炎、抗氧化保護細胞膜抗纖維化改善肝組織病理，而肝組織病理的改善普遍滯后于生化學(xué)指標的改善恢復(fù)肝細胞膜的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻利加隆有效保護肝細胞膜水飛薊賓：利加隆有效保護肝細胞膜水飛薊賓：利加隆有效減毒抗炎、抗氧化、清楚自由基提高肝細胞再生能力：促進蛋白質(zhì)的合成、促進受損肝細胞修復(fù)抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)提高生理性解毒機制（啟動超氧化物歧化酶）利加隆有效減毒抗炎、抗氧化、清楚自由基抑藥品名抗氧化膜穩(wěn)定抗炎促肝細胞再生抗肝纖維化蛋白合成解毒多烯磷脂酰膽堿＋＋＋甘草酸二胺＋＋水飛薊素＋＋＋＋＋＋＋谷胱甘肽＋＋乙酰半胱氨酸＋＋硫普羅寧＋＋＋腺苷甲硫氨酸＋＋熊去氧膽酸＋＋常用保肝藥物的作用機制藥品名抗氧化膜穩(wěn)定抗炎促肝細胞再生抗肝纖維化蛋白合成解毒多烯藥物性肝損傷--預(yù)防>治療藥物治病致病肝細胞保護和修復(fù)的基礎(chǔ)用藥藥物性肝損傷--預(yù)防>治療藥物治病致病肝細胞保護和修復(fù)的基礎(chǔ)利加隆在藥物性肝損傷中的治療利加隆惡性腫瘤治療方法

手術(shù)治療局部治療三大治療手段放射治療

化學(xué)治療

全身治療生物治療療效有待研究中醫(yī)藥治療輔助、調(diào)節(jié)治療惡性腫瘤治療方法手術(shù)治療化療的毒副作用Sideeffect化療毒副作用靜脈骨髓抑制消化道腎臟神經(jīng)毒性心臟肝臟脫發(fā)化療引起的肝臟損害，一般表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及轉(zhuǎn)氨酶增高；特別在應(yīng)用抗代謝類藥如阿糖胞苷等化療藥品的過程中，應(yīng)密切觀察肝臟是否有損害?；煹亩靖弊饔肧ideeffect化療毒副作用靜脈骨髓抑制烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓撲異構(gòu)酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：聯(lián)合化療與藥物性肝損傷聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機制不同可能發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致肝毒性增加特別要注意：免疫抑制劑可導(dǎo)致乙肝攜帶者出現(xiàn)肝炎活動，甚至肝衰竭，對HBsAg陽性者，要用核苷類似物預(yù)防聯(lián)合化療與藥物性肝損傷抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439導(dǎo)致肝損傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷6.8%抗腫瘤藥物是導(dǎo)致重癥肝損傷第四大誘因?qū)е赂螕p傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性腫瘤患者，接受化療后，126例患者出現(xiàn)急性肝功能損害?；熛嚓P(guān)的急性肝損傷發(fā)生率6.86%。

肝功能損害（按WHO肝臟毒性標準）例數(shù)比例Ⅰ度6148.4%Ⅱ度4535.7%Ⅲ度1310.32%Ⅳ度75.6%

錢科卿，《實用腫瘤學(xué)雜志》1999，Vol13，No1，P56~59

126例患者?；?、護肝、降酶等治療后

96例(76.98%)肝功能恢復(fù)正常26例(20.6%)肝功能持續(xù)異常、慢性肝炎4例(3.17%）死亡一旦出現(xiàn)嚴重肝損害時死亡率相當(dāng)高4/7(IV度)：57.1%惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物抗生素抗結(jié)核藥物中草藥非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物神經(jīng)精神疾病藥物免疫抑制劑其它（如左旋門冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%腫瘤化療是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因19%患者的藥物性肝損傷由抗腫瘤藥物所致張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物藥物性肝損傷(drug

induced

liver

injury，DILI)

由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。為了避免報道藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致的問題，建議采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury）。藥物性肝損傷(drug

induced

liver

inju藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN肝細胞性（HC）：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性（CS）：ALP>2×ULN;ALT/ALP≤2混合性（Mixed）：ALT和ALP均≥2×ULN;或2<ALT/ALP<5JHepatol1990;11:272~6藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：A藥物性肝損傷的預(yù)后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):381-382

2.殷漢華.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2005;23(5):549-5503.張濤,賈繼東.中國臨床醫(yī)生.2006;34(3):29-31

4.張喜紅,閻明.國際消化病雜志.2007;27(1):21-245.厲有名.中華肝臟病雜志.2004;12(7):445-446所占比例51.8%1～80.40%216.1%2～26.50%33.5%2～25.93%1死亡率12.7%47.8%42.4%4225555藥物性肝損傷的預(yù)后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):3藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加常不可避免加重潛在的肝臟損害/藥物性肝損化療間歇期延長腫瘤繼發(fā)耐藥失去盡早緩解的時機藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加加重潛在的肝藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議）

ALT>3

ULN

ALT>10

ULN肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察血清TB>2ULN，而ALP正常，需要立即停藥，并密切監(jiān)測病情變化

對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測

對于有肝毒性可能的藥物，需要在用藥過程中密切監(jiān)測

ALT

2～5

ULN1每2～4周監(jiān)測一次肝功能23藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議）ALT>3血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑和肝細胞保護劑肝功衰竭治療非特異性：易善復(fù)、N-乙酰半胱氨酸、GSH、硫代硫酸納、水飛薊素等特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉

支持療法、人工肝、肝移植缺乏特異的治療措施，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)，早停藥藥物性肝損傷的治療血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑一般治療臥床休息對癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維護重要器官功能，促進肝細胞再生必要時應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿一般治療臥床休息糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用;超敏反應(yīng)者NEnglJMed2003;349:474-85糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效適應(yīng)癥：以肝衰竭早、中期，PTA在20％～40%之間和血小板＞50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段在美國，因為肝衰竭而需要肝移植治療的病例中，56%為藥物性肝損傷患者適應(yīng)證肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃