CRF SHPT的治療原則課件

慢性腎衰繼發(fā)性甲旁亢的治療原則前言ROD是CRF患者常見(jiàn)的并發(fā)癥ROD中SHPT性骨病仍然是其主要類(lèi)型SHPT骨病是可被檢測(cè)的、可早期防治的1.25（OH）2D3仍是治療SHPT骨病的主要藥物腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良－定義及分類(lèi)慢性腎功能不全時(shí)出現(xiàn)的代謝與骨礦化及重塑異常，稱(chēng)為腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良（ROD）分類(lèi)高骨轉(zhuǎn)運(yùn)骨?。ǜ逷TH水平）繼發(fā)性甲旁亢性骨?。ɡw維囊性骨炎）混合性骨病低骨轉(zhuǎn)運(yùn)骨病（低PTH水平）骨軟化動(dòng)力缺失性骨?。o(wú)力型骨?。┛偟膩?lái)說(shuō)，這2000名ESRD患者：SHPT占52%，混合型占34%無(wú)動(dòng)力型骨病占10%，低轉(zhuǎn)運(yùn)型占4%——Renalosteodystrophybasedonbonehistomorphometry:20yearsofexperience作者：Drs.Krpan,MD,PhDReilly統(tǒng)計(jì)了CKD患者中腎性骨病的分型SHPT：39%～56%低轉(zhuǎn)運(yùn)型：27%～47%混合型：11%～63%SHPT和混合型占腎性骨病早期的多數(shù)，而無(wú)動(dòng)力型骨病在后期較多。——Legg.VeronicaMS.LippincottWilliams&Wilkins,Inc.Volume105(6),

June2005,

pp40-49SHPT骨病的發(fā)病機(jī)理

VitD3

PTH

PCaSetpoint上移骨對(duì)PTH抵抗VDRPTHRCaR骨吸收增加陷窩形成纖維組織增生新骨形成也增加SHPT骨病

PTH

VDRPTHRCaRSHPT對(duì)機(jī)體危害1、纖維囊性骨炎：骨皮質(zhì)減少，長(zhǎng)度縮短骨痛、骨折、骨畸形2、加重鈣、磷代謝異常：

轉(zhuǎn)移性鈣化：軟組織、血管、臟器異位鈣化、皮膚肢體壞死3、嚴(yán)重皮膚搔癢4、嚴(yán)重貧血5、神經(jīng)系統(tǒng)損害：周?chē)窠?jīng)炎、尿毒癥腦病6、心血管損害：心肌肥厚、非粥樣硬化性心肌缺血、心肌梗塞SHPT骨病的診斷1、CRF、CKD的病理基礎(chǔ)2、SHPT的臨床表現(xiàn)早期：隱匿后期：嚴(yán)重3、常用生化檢查：iPTHCaPCaxP4、甲狀旁腺影像學(xué)檢查5、骨病理活檢PTH診斷高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病閾值為：150-200pg/ml敏感度：93%特異性：77%PTH診斷低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病閾值為：60pg/ml敏感度：70%特異性：87%

鈣、磷、PTH和維生素D代謝改變，可引起相關(guān)的腎性骨病（Renalosteodystrophy,ROD)。為治療腎性骨病(ROD)，每一項(xiàng)改變都需要進(jìn)行干預(yù)，并在CKD的早期就開(kāi)始治療。（一）何時(shí)開(kāi)始對(duì)ROD的監(jiān)測(cè)？監(jiān)測(cè)什么？達(dá)到什么目標(biāo)？（二）高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨?。℉ighturnoveruremicosteodystrophy)的治療SHPT骨病的治療

監(jiān)測(cè)

監(jiān)測(cè)對(duì)象：所有GFR<60ml/min1.73m2的患者即CKD3、4、5期患者監(jiān)測(cè)內(nèi)容：血Ca、P、IPTH、Ca×P

監(jiān)測(cè)頻度：應(yīng)根據(jù)CKD的不同分期，VD治療不同階段，測(cè)定次數(shù)也有不同。(intact–PTH)目標(biāo)范圍分期

GFR(ml/min)PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)不同的CKD分期，目標(biāo)范圍不同Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn):矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)

治療措施（一）積極控制高血磷（二）調(diào)整血鈣水平的正常化（三）活性VD制劑的應(yīng)用（四）尋求新型的VD類(lèi)似物（五）CaR激動(dòng)劑的研制（六）糾正酸中毒（七）甲狀旁腺手術(shù)切除+自體移植（一）積極控制高血磷

PCa++

PTH耐受骨化三醇抵抗骨化三醇

PTH分泌增加甲狀旁腺細(xì)胞增生轉(zhuǎn)移性鈣化

死亡率

高血磷是引起與加重SHPT的重要原因糾正高血磷是VD治療的前提（基礎(chǔ)）高血磷是引起骨外異位鈣化的重要因素高血磷是CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡率上升的危險(xiǎn)重要性：含鋁的磷結(jié)合劑如果病人血清磷水平持續(xù)7.0mg/dl,（2.26mmol/L)可以短期應(yīng)用含鋁的磷結(jié)合劑（４周），然后換用其他類(lèi)型制劑（觀點(diǎn)）。對(duì)這樣的病人應(yīng)考慮增加透析頻率（證據(jù)）接受鋁劑治療的病人應(yīng)避免使用枸櫞酸制劑含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）醋酸鈣（含鈣25%）（餐中或餐前10-15分鐘服用）每日含鈣的磷結(jié)合劑中離子鈣的劑量不要超過(guò)1500mg,每日總鈣的攝入量不要超過(guò)2000mg（觀點(diǎn)）透析病人如果連續(xù)兩次化驗(yàn)均有高血鈣（>10.2mg/dl,2.54mmol/L）或iPTH<150pg/ml，不要使用含鈣的磷結(jié)合劑（證據(jù)）正在使用含鈣的磷結(jié)合劑的病人，如果校正的血鈣>10.2mg/dl（2.54mmol/L）應(yīng)該減量或使用不含鈣的磷結(jié)合劑（觀點(diǎn)）

2.改進(jìn)血透用膜：使用高通透性的膜或特殊的膜（DiethylaminoethyDEAE膜）4.改進(jìn)透析液鈣離子濃度：

—HD或PD透析液鈣離子濃度應(yīng)為：

2.5meq/L(1.25mmol/L)(觀點(diǎn)）

—部分病人需應(yīng)用較高或較低的鈣離子濃度透析液（觀點(diǎn)）如：低PTH或ABD患者要用更低的鈣濃度的透析液常規(guī)治療難以維持鈣平衡，血鈣很低，如骨饑餓綜合癥時(shí)，應(yīng)使用較高鈣濃度的透析液（3.5meq/L)(二）維持血鈣的正常水平，使鈣負(fù)荷最小化

（調(diào)整血鈣）CKD患者雖常有低血鈣，但很易糾正糾枉過(guò)正，易發(fā)生高血鈣癥，又成鈣鱗代謝紊亂又一重要方面。

鈣制劑的廣泛應(yīng)用VD制劑的補(bǔ)充含鈣相對(duì)高的透析液高鈣血CaCa×P異位鈣化血Ca抑制PTHABD發(fā)生CKD多期患者應(yīng)維持血Ca正常范圍：

3期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)4期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)5期：8.4~10.2mg/dl(2.10~2.55mmol/L)當(dāng)血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即診斷為高血鈣癥HOHOCH2CH3CH3HCH3CH3OH251活性維生素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)（三）活性維生素D的合理應(yīng)用化學(xué)成分：1,25(OH)2D3通用名：骨化三醇分子式：C27H44O3分子量：416,65活性維生素D（羅蓋全）化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)羅蓋全無(wú)須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3（羅蓋全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羥化酶1α羥化酶1α,(OH)D3普通VitD325-(OH)D3

吸收羅蓋全?—藥代動(dòng)力學(xué)特性口服后很快被吸收,2~6小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值,7小時(shí)后尿鈣水平增高9~10小時(shí)24,25(OH)2D3等經(jīng)肝腎雙線排泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出

半衰期代謝產(chǎn)物排泄直接作用 -直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖-降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，，抑制PTH的合成與分泌；-增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常。間接作用 促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌。骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛。1,25-(OH)2D3對(duì)SHPT治療作用機(jī)制活性維生素D（羅蓋全）的合理應(yīng)用

SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早期治療

CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)。

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)目標(biāo)范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）非腎功能迅速惡化及不愿隨訪的患者I、適應(yīng)癥羅蓋全具體應(yīng)用II、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無(wú)效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug,每周2次，口服

0.5-1.5ugPTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次，口服

1-4ugPTH>1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次，口服

3-7ugIII、劑量調(diào)整若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來(lái)劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無(wú)下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。IV、目標(biāo)范圍分期

PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)V、監(jiān)測(cè)CKD分期監(jiān)測(cè)頻率PTHCaP3、4期6月內(nèi)至少1次/3月6月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月5期3月內(nèi)至少1次/月3月后1次/3月1月內(nèi)1次/2周1月后1次/月1月內(nèi)1次/2周1月后1次/月總之治療的初期，PTH尚未達(dá)到目標(biāo)范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時(shí)，監(jiān)測(cè)頻率需增加；反之可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。平均約1-3月檢測(cè)1次。VI、常見(jiàn)副作用與對(duì)策副作用：

高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化。iPTH過(guò)度抑制，可能導(dǎo)致ABD發(fā)生增多。對(duì)策：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先積極降磷（2）如血鈣>10.2mg/ml，應(yīng)減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用1,25(OH)2D3透析患者，可使用低鈣透析液（1.25mmol/L）建議1,25(OH)2D3于夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥（3）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)iPTH水平，各期CKD患者均應(yīng)維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)（4）活性維生素D生物作用強(qiáng)，既要從小劑量開(kāi)始，也應(yīng)以最小與合理的劑量維持（以晚間8—10PM服用為好）I、羅蓋全在CKD早期應(yīng)用的療效低劑量羅蓋全與安慰劑對(duì)透析前CRF的早期治療對(duì)比對(duì)30位未進(jìn)入透析的CRF患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究患者Scr>180umol/LPTH：平均為1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被隨機(jī)分配接受羅蓋全或安慰劑羅蓋全：0.25ug-0.5ug/天觀察８?jìng)€(gè)月定期檢測(cè)：Ca，P，AKP，PTH，骨組織學(xué)指標(biāo)及腎功能等NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936羅蓋全治療SHPT的療效血清Ca，PTH，AKP和P濃度變化羅蓋全組安慰劑組參考范圍起始結(jié)束起始結(jié)束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)﹤0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)結(jié)果

a,c:p﹤0.01,每組起始與結(jié)束值比較；b,c:p﹤0.01,比較羅蓋全組結(jié)束時(shí)相應(yīng)值NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對(duì)照組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無(wú)顯著差異羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(1)

結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學(xué)表現(xiàn)—交織骨（纖維化骨）形成LaurenceRI.etal.KidneyInt1989;35:661-669

目的：評(píng)價(jià)羅蓋全對(duì)腎性骨病患者的骨組織學(xué)影響方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機(jī)分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學(xué)指標(biāo)。羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(2)II、羅蓋全大劑量間歇療法（沖擊療法）原理:（1）嚴(yán)重的甲旁亢，要抑制PTH，需達(dá)到高的血峰濃度（2）高峰后濃度迅速下降，故能避免血鈣的過(guò)度升高羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(1)間斷口服骨化三醇（n=9）靜脈沖擊給予骨化三醇（n=8）0月340±95310±1471月272±130159±129a2月168±108b151±84c3月151±8491±404月136±88d80±58ea:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001與0月比較骨化三醇劑量2~4ug/次Biw中度甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者平均血清PTH濃度（ng/ml）

不論靜脈還是口服給藥，羅蓋全間歇治療均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。-BacchiniG,etal.Nephrol1997;77:267-72羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(2)血清iPTH水平（pg/ml）57.4%61.2%

骨化三醇2－6ug每周2次或每周3次間歇給藥均能能顯著降低中/重度繼發(fā)性甲旁亢PTH水平-GallieniM,etal.Clin-Nephrol.2000Mar;53(3):188-93羅蓋全沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小Fukagawae