多重耐藥時(shí)代初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療新思維課件

陰智敏主任醫(yī)師肺病一科主任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)常務(wù)委員中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺病分會(huì)常務(wù)委員世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)第一屆呼吸病專業(yè)委員會(huì)理事中國(guó)民族醫(yī)藥教育分會(huì)理事陜西省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸病專業(yè)副主任委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)副主任委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專家?guī)斐蓡T。陰智敏主任醫(yī)師肺病一科主任1

多重耐藥時(shí)代，

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療新思維

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科

陰智敏

多重耐藥時(shí)代，

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療新思維

陜西中醫(yī)2病例

曲淑悅，女，67歲，陜西武功縣渭源機(jī)械廠，住院號(hào)：1145252010-10-25-10am入院。主訴：持續(xù)性發(fā)熱，咳嗽2月余?，F(xiàn)病史：患者2月前患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，夜間尤甚，體溫最高39.3℃，曾就診于咸陽(yáng)215醫(yī)院及唐都醫(yī)院，西京醫(yī)院住院治療，胸片示：間質(zhì)性肺炎，給予多種抗生素及抗癆等支持對(duì)癥治療（抗生素共使用12種），癥狀不緩解?，F(xiàn)患者仍持續(xù)發(fā)熱，為求進(jìn)一步診治，遂來(lái)我院。

病例曲淑悅，女，67歲，陜西武功縣渭源機(jī)械廠，住院號(hào)3

病例

T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/分：Bp：110/60mmHg。熱病容，精神極差，骨瘦如柴，抬入病房，全身皮膚、粘膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)，各淺表淋巴結(jié)不大。頭顱無(wú)畸形，瞼結(jié)膜色淡，鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約2.5mm，對(duì)光反射正常。眼瞼無(wú)下垂，水腫和壓痛?？诖阶咨?，咽部充血，扁桃體無(wú)腫大。頸軟，無(wú)抵抗，桶狀胸，雙肺叩診呈清音，聽(tīng)診兩肺呼吸音粗，雙肺底可聞及細(xì)小濕性羅音。心界叩診不大，HR106次/分，律齊，心音亢進(jìn)，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢水腫（++）。病例T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/4入院時(shí)1.血常規(guī)示：WBC12.8x109,HGB92X1012

PLT398X109(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-19)

血沉：大于110mm/h(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)2.尿常規(guī)：正常。3.上腹部B超示：脾大（西京醫(yī)院2010-8-30）6.血培養(yǎng)示：未培養(yǎng)出細(xì)菌。（西京醫(yī)院2010-8-15）8.抗核抗體示（-）(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)9.自身抗體系列示（-）(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)10.甲功示：TSH高，T3升高T4218.30FT39.4511.肝功：低蛋白血癥(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)12.胸片CT：雙肺間質(zhì)性肺炎改變（西京醫(yī)院2010-8-30）入院時(shí)1.血常規(guī)示：WBC12.8x109,HGB5

（1）

診斷？抗生素？治療？思考？（1）6最后診斷及治療

ANCA(抗中性粒細(xì)胞抗體相關(guān)性血管炎）

cANCA-腎-腎炎綜合癥：cANCA(+),抗蛋白酶3抗體↑pANCA-肺-韋格氏肉芽腫：pANCA(+),抗髓質(zhì)過(guò)氧化物酶抗體↑R:甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺阿奇霉素潛在的免疫調(diào)理機(jī)能（14元環(huán)），通過(guò)下調(diào)致炎細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)）最后診斷及治療ANCA(抗中性粒細(xì)胞抗體相關(guān)性血管炎）7但見(jiàn)一證便是。。。。。。。。口苦，咽干，目眩------------------------------------小柴胡湯院外，結(jié)構(gòu)性肺病----------銅綠、洋蔥伯克霍爾德、金葡？COPD/吸煙------------------------肺鏈、流感嗜血桿菌、卡他莫拉？接觸鳥(niǎo)類---------------------------------鸚鵡熱衣原體、新型隱球菌？感染性心內(nèi)膜炎------------------------------------鏈球菌、葡萄球菌？假銅綠單胞菌---------------------------------------------------頭孢他定？風(fēng)濕熱，氣性壞疽，白喉、中耳炎、丹毒------------------青霉素？耐甲氧西林金葡菌------------------------------------------萬(wàn)古霉素？重癥，多耐藥，經(jīng)驗(yàn)------------------------------------------海正力星？但見(jiàn)一證便是。。。。。。。?？诳?，咽干，目眩--------8海正力星可作為治療重癥感染的用藥選擇目前MDR菌耐藥日益嚴(yán)重，臨床證據(jù)顯示：早期使用替加環(huán)素治療MDR重癥感染能提高臨床治療結(jié)果,替加環(huán)素可能在院內(nèi)感染中的抗菌藥物的選擇中，扮演關(guān)鍵角色。未來(lái)將可能提供大量的相關(guān)重癥感染的臨床療效數(shù)據(jù)KumarS,etal.AvicennaJMed.2013Oct;3(4):92-6.海正力星可作為治療重癥感染的用藥選擇目前MDR菌耐藥日益嚴(yán)重9抗菌素的應(yīng)用？？？？？？？？？？？？

我們認(rèn)為抗菌藥物的臨床應(yīng)用是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。

1.用不用？

2.用什么？

3.它咋樣？

4.經(jīng)驗(yàn)用！

5.用敏感！

6.重全身！

7.分個(gè)體！抗菌素的應(yīng)用？？？？？？？？？？？？我們認(rèn)為抗菌藥物10PCT對(duì)感染的診斷價(jià)值優(yōu)于其他標(biāo)志物研究顯示，降鈣素原(PCT)對(duì)感染的診斷優(yōu)于超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞(WBC)和中性粒細(xì)胞(Neu)等標(biāo)志物組別例數(shù)PCTng/mLhs-CRPmg/mLWBC109/LNeu%對(duì)照組1120.1425.487.89366.091局部感染組810.6457.398.78573.527膿毒癥組7344.55108.6011.39480.926重癥感染組4818.55172.5311.32478.289PCT、hs-CRP、WBC、Neu在局部感染組、膿毒癥組、重癥感染組的結(jié)果比較，

N=202，P＜0.05特異性敏感性曲線來(lái)源參考線PCT、hs-CRP、WBC、Neu的ROC曲線AUC的取值范圍為0.5-1.0，AUC越接近1.0，說(shuō)明該指標(biāo)的診斷價(jià)值越大，AUC越接近0.5，說(shuō)明該指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確度越差。PCT、hs-CRP、WBC、Neu在細(xì)菌感染性疾病中的ROC曲線下面積（AUC）分別為PCT：0.874，hs-CRP:0.730，Neu:0.666，WBC:0.579ROC曲線:受試者工作特征曲線;將202例細(xì)菌感染患者分為局部感染組、膿毒癥組、重癥感染組，分別檢測(cè)患者血清中降鈣素原（PCT）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞（WBC）和中性粒細(xì)胞（Neu）的值，比較各項(xiàng)指標(biāo)組間有無(wú)差異，根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC），確定各項(xiàng)指標(biāo)在細(xì)菌感染性疾病中的最佳臨界值趙秀麗,等.中國(guó)醫(yī)藥指南.2013;11(16):512-514.PCT對(duì)感染的診斷價(jià)值優(yōu)于其他標(biāo)志物研究顯示，降鈣素原(PC11推斷病原體熟悉抗菌譜熟悉抗菌強(qiáng)度各部位特點(diǎn)排除無(wú)效藥最小副作用病菌耐藥性穩(wěn)準(zhǔn)強(qiáng)效抗菌藥物結(jié)合流行病經(jīng)驗(yàn)性“穩(wěn)準(zhǔn)”選擇最重要推斷病原體熟悉抗菌譜熟悉抗菌強(qiáng)度各部位特點(diǎn)排除無(wú)效藥最小副作12滿江紅——悼陳仲偉痛心疾首，杏林處，漣漣血淚。望南粵，陰云蔽日，山水含悲。醫(yī)海窮經(jīng)寧白首，人生定格駭后輩。問(wèn)蒼天、懸壺濟(jì)世人，有何罪？屢施暴，長(zhǎng)城毀，三緘口，可有愧？想明日，健康誰(shuí)來(lái)衛(wèi)？維權(quán)之聲幾回起，護(hù)醫(yī)良策何時(shí)備？需你我、攜手發(fā)洪音，終不悔。（作者：湘雅醫(yī)院雷光華副院長(zhǎng)）滿江紅——悼陳仲偉1320世紀(jì)中期，

青霉素G開(kāi)創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命十四世紀(jì)，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀(jì)的黑死病，許多城市因?yàn)橄偈笠吡餍卸氖徥耸兰o(jì)，霍亂大流行，在短短十五年時(shí)間內(nèi)，霍亂環(huán)游世界一周1929年，英，AlexanderFleming9弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年，F(xiàn)lorey&.Chain弗勞雷分離提純青霉素G成功，開(kāi)創(chuàng)了抗菌藥物治療感染性疾病的新紀(jì)元14汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年第一版.20世紀(jì)中期，

青霉素G開(kāi)創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，隨后，細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展1520世紀(jì)初40年代，青霉素進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段發(fā)現(xiàn)青霉素酶發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶21世紀(jì)初60年代，耐酶青霉素和廣譜青霉素迅速發(fā)展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代頭孢菌素迅速發(fā)展80年代，三代頭孢、單環(huán)類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯、頭孢烯類相繼上市90年代后，四代頭孢及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類上市1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年.2.肖永紅.臨床抗生素學(xué).3.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)..2006年.β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶細(xì)菌耐藥問(wèn)題逐漸引起重視，

針對(duì)β-內(nèi)酰胺酶開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物成為當(dāng)時(shí)藥物主要研究方向之一……青霉素酶的出現(xiàn)促進(jìn)了耐酶青霉素及頭孢菌素的發(fā)展隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，其他對(duì)酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的抗菌藥物相繼上市隨后，細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展1520世紀(jì)初4020世紀(jì)末，隨著ESBL的出現(xiàn)，

碳青霉烯類抗生素的誕生很好地解決了這一難題1982年1970s1995年英格蘭首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs克雷伯菌后,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的流行在世界各地廣泛報(bào)道1一種新的β-內(nèi)酰胺類藥物：碳青霉烯類誕生2美羅培南上市31.產(chǎn)超廣譜β2內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010;4(2):207-214.2.MohammedI,etal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry.2010;10:1882-1897.3.ZhanelGG,etal.Drugs.2007;67:1027-1052.2007年2001年厄他培南上市3多利培南上市31994年亞胺培南在國(guó)內(nèi)上市320世紀(jì)末，隨著ESBL的出現(xiàn)，

碳青霉烯類抗生素的誕生很好16但是，在多重耐藥的今天，

碳青霉烯是否仍能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療所需？在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來(lái)可能面臨無(wú)藥可用的局面2Enterococcusfaecium（屎腸球菌）Staphylococcusaureus（金黃色葡萄球菌）Klebsiellapneumoniae（肺炎克雷伯菌）Acinetobacterbaumannii（鮑曼不動(dòng)桿菌）Pseudomonasaeruginosa（銅綠假單胞菌）Enterobacter（腸桿菌）1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007新藥數(shù)量（年）1.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–81.2.BoucherHW,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12.1983-2007年間，以每5年為期的在美國(guó)批準(zhǔn)的新的抗菌劑但是，在多重耐藥的今天，

碳青霉烯是否仍能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療172主要內(nèi)容全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀2主要內(nèi)容全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀18隨著碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐藥問(wèn)題引起全球關(guān)注隨著碳青霉烯的上市和上市后的使用，臨床對(duì)碳青霉烯耐藥的關(guān)注逐漸上升，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道越來(lái)越多碳青霉烯耐藥相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量(篇)（年）隨著碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐藥問(wèn)題引起全球關(guān)注隨著碳19在歐洲國(guó)家，碳青霉烯耐藥菌株成上升趨勢(shì)2005-2010年，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(EARS-Net)顯示，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的檢出率逐年上升MagiorakosAP,etal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌%賽普洛斯德國(guó)希臘匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年間，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(EARS-Net)對(duì)18家醫(yī)院分離到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株進(jìn)行監(jiān)測(cè)在歐洲國(guó)家，碳青霉烯耐藥菌株成上升趨勢(shì)2005-2010年，20國(guó)內(nèi)，耐碳青霉烯菌株的檢出率同樣迅速上升碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬檢出率逐年上升，2011年止已上升了約7倍12001-2012年間，采用NNIS、NHSN監(jiān)控系統(tǒng)對(duì)碳青霉烯耐藥腸桿菌在腸桿菌科中所占比列進(jìn)行計(jì)算檢出率%約7倍2005-2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)2-91.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2013Mar8;62(9):165-170.2.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.3.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.4.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.5.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.6.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.7.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-329.國(guó)內(nèi)，耐碳青霉烯菌株的檢出率同樣迅速上升碳青霉烯耐藥克雷伯菌21碳青霉烯耐藥菌株的出現(xiàn)與碳青霉烯用量正相關(guān)研究顯示，碳青霉烯的用量與碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌的檢出率正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)=0.63，P<0.012006-2010年在瑞士20家醫(yī)療中心進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，旨在評(píng)估碳青霉烯用量與碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌的相關(guān)性Plüss-SuardC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(4):1709–1713.分離菌株耐藥、中介、敏感的比例%碳青霉烯用量（DDD/100臥床日）中心地區(qū)西南地區(qū)東部地區(qū)耐碳青霉烯銅綠假單胞菌碳青霉烯用量耐碳青霉烯銅綠假單胞菌比例%相關(guān)系數(shù)=0.63碳青霉烯用量（DDD/100臥床日）耐碳青霉烯銅綠假單胞菌趨勢(shì)和2006-2010年間，瑞士3個(gè)地區(qū)的每一年碳青霉烯的用量耐碳青霉烯銅綠假單胞菌率與碳青霉烯用量之間的相關(guān)性碳青霉烯耐藥菌株的出現(xiàn)與碳青霉烯用量正相關(guān)研究顯示，碳青霉烯22其他研究同樣證實(shí)：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是誘發(fā)耐藥菌的高危因素研究顯示：既往碳青霉烯類使用是導(dǎo)致泛耐藥菌株*產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)械通氣及抗菌藥物使用時(shí)間等均會(huì)增加細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)*CRAB泛耐藥菌株；#分離出AB前14d內(nèi)使用碳青霉烯類抗生素治療一項(xiàng)2006年-2008年6月入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院ICU診斷為Ab醫(yī)院獲得性肺炎的Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示陳海紅等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(2):94-99.危險(xiǎn)因素OROR置信區(qū)間P值使用過(guò)碳青霉烯類抗菌藥物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ評(píng)分≥204.5721.093-19.1260.037機(jī)械通氣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)1.1701.010-1.3540.036抗生素使用時(shí)間1.0671.000-1.1390.049其他研究同樣證實(shí)：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是誘發(fā)耐23YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947.碳青霉烯暴露誘發(fā)耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB(亞胺培南耐藥—多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子策略性使用碳青霉烯是減少耐藥鮑曼及由此所致不良臨床預(yù)后的關(guān)鍵YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr24碳青霉烯暴露篩選或誘導(dǎo)嗜麥芽窄食單胞菌AnsariSR,etal.Cancer.2007Jun15;109(12):2615-2622.嗜麥芽是血液科不可忽視的細(xì)菌，碳青霉暴露烯類是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險(xiǎn)因子碳青霉烯暴露篩選或誘導(dǎo)嗜麥芽窄食單胞菌AnsariSR,e25耐碳青霉烯細(xì)菌感染顯著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌（CSKS）N=163P=0.005OR=5.4;95%CI:1.7-17.1一項(xiàng)于2003-2006年期間，把某醫(yī)療中心的163名住院成人患者分為CRKP、CSKS及對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的研究研究顯示，耐碳青霉烯細(xì)菌感染，會(huì)顯著增加患者的死亡率SchwaberMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Mar;52(3):1028-33.耐碳青霉烯細(xì)菌感染顯著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐藥肺炎26除外細(xì)菌耐藥性，

碳青霉烯暴露同樣影響個(gè)體菌群的生態(tài)平衡碳青霉烯暴露影響患者與菌群的平衡的破壞：腸道菌群、口咽部菌群、皮膚菌群及陰道菌群:1.SullivanA,etal.LancetInfectiousDiseases.2001;1:101–114.2.EdlundC,etal.AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.3.BerganT,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.4.vanOgtropML,et

al.JAntimicrobChemother.1990

Sep;26(3):399-409.腸道菌群口咽部菌群皮膚菌群陰道菌群可引起腸桿菌、鏈球菌、金葡菌減少，增加腸球菌、白念珠菌（真菌），還可造成厭氧菌減少，如厭氧菌減少：梭狀芽孢桿菌、革蘭陰性球菌、擬桿菌屬除外細(xì)菌耐藥性，

碳青霉烯暴露同樣影響個(gè)體菌群的生態(tài)平衡碳青27隨著碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐藥問(wèn)題日漸加劇在多重耐藥的今天，碳青霉烯類藥物已不能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療所需那么如今，又該如何選擇更好的初始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物？隨著碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐藥問(wèn)題日漸加劇那么如今，又28主要內(nèi)容2全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀主要內(nèi)容2全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀29多重耐藥時(shí)代，初始經(jīng)驗(yàn)性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物有效無(wú)效繼續(xù)使用評(píng)估首選藥物是否適當(dāng)？劑量是否充足？藥物的抗菌譜及抗菌活性臨床療效對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響及交叉耐藥安全性多重耐藥時(shí)代，初始經(jīng)驗(yàn)性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者30替加環(huán)素是目前最為廣譜的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物2008年，首次報(bào)道在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中分離到NDM-1酶61961年首次發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)1

1988年首次報(bào)道了耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)2

1991年首次報(bào)道了碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)3

2001年首次報(bào)道了具有碳青霉烯水解活性的A類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶(KPC)4替加環(huán)素是首個(gè)能同時(shí)覆蓋耐藥G+、G-菌的廣譜藥物，其仿制藥(海正力星)已在國(guó)內(nèi)上市2002年，報(bào)道了首例萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5

2005年替加環(huán)素快速通過(guò)了FDA審批1.PantostiA,VendittiM.EurRespirJ,2009,34(5):1190-1196.2.WernerG,etal.Eurosurveill.2008,13(47):8-18.3.王輝,等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006;29(12):1066-1073.4.李金鐘,等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2010;31(4):357-359.5.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2002Jul5;51(26):565-7.6.谷秀梅,等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013;34(1):68-70.替加環(huán)素是目前最為廣譜的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物2008年，首次報(bào)31碳青霉烯不敏感革蘭陰性桿菌對(duì)

替加環(huán)素高度敏感碳青霉烯不敏感革蘭陰性菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大腸埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鮑曼不動(dòng)桿菌N=116敏感率%一項(xiàng)2009-2010年回顧性研究，收集中國(guó)11個(gè)城市15家醫(yī)院臨床常見(jiàn)多重耐藥菌938株，根據(jù)FDA折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，采用瓊脂稀釋法檢測(cè)耐藥菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率張冀霞等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2013;36(4):308-312.碳青霉烯不敏感革蘭陰性桿菌對(duì)

替加環(huán)素高度敏感碳青霉烯不敏感32(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金屬卜內(nèi)酞胺酶NDM-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金屬卜內(nèi)酞胺酶)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌，對(duì)大多數(shù)抗菌藥物包括p一內(nèi)酞胺類、碳青霉烯類、氨基糖昔類、大環(huán)內(nèi)酷類和喳諾酮類等抗菌藥物具有廣泛耐藥性，僅對(duì)多勃菌素和替加環(huán)素敏感，給臨床感染治療帶來(lái)很大困難。含NDM耐藥腸桿菌科細(xì)菌個(gè)案最先發(fā)現(xiàn)于一名來(lái)自印度的瑞典病人。NDM是一種，可以使碳?xì)涿瓜╊惡推渌麥鼉?nèi)胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的細(xì)菌通常會(huì)對(duì)多種抗菌藥物呈抗藥性，限制治療方法，并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床感染，難以治理。(NewDelhimetallo-β-lactamase33替加環(huán)素對(duì)臨床難治性細(xì)菌同樣保持

強(qiáng)大的抗菌活性敏感率%替加環(huán)素環(huán)丙沙星慶大霉素美羅培南英國(guó)N=37產(chǎn)NDM-1菌株對(duì)替加環(huán)素敏感率高1哈里亞納N=26金奈N=44頭孢他啶N=362敏感率%嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)替加環(huán)素敏感率高達(dá)92.3%(敏感性折點(diǎn)≤2mg/l)2多西環(huán)素左氧氟沙星美羅培南*替加環(huán)素研究顯示，替加環(huán)素對(duì)臨床難治性細(xì)菌，如產(chǎn)NDM-1菌株及嗜麥芽窄食單胞菌也保持著強(qiáng)大的抗菌活性1-2*：嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)美羅培南天然耐藥；1:于2003-2009年在英國(guó)、印度(金奈、哈里亞納)共收集到107株產(chǎn)NDM-1菌株，根據(jù)EUCAST折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，采用瓊脂稀釋法測(cè)定其對(duì)抗生素的敏感率；2:該研究于2011年在北美、拉丁美洲、亞洲太平洋地區(qū)共分離了22,005株細(xì)菌(其中嗜麥芽窄食單胞菌362株)，采用肉湯稀釋法測(cè)定其對(duì)常用抗菌藥物敏感性，敏感率折點(diǎn)采用CLSI判定標(biāo)準(zhǔn)，替加環(huán)素采用FDA折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)1.KumarasamyKK,etal.LancetInfectDis.2010;10:597-602.2.SaderHS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):217-21.替加環(huán)素對(duì)臨床難治性細(xì)菌同樣保持

強(qiáng)大的抗菌活性敏感率%替加34替加環(huán)素治療MDR致病菌感染、混合感染及

重癥感染的成功率高感染類型感染致病菌APACHEⅡ評(píng)分成功率%cIAIcSSTIMISOSIESBLMRSAVRE≤15＞15成功率包括治愈和改善；cIAI：復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSTI：復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他嚴(yán)重感染；2006年開(kāi)始的一項(xiàng)前瞻性、多中心、非干預(yù)研究，納入其他抗菌藥物治療失敗和或耐藥菌感染的嚴(yán)重復(fù)雜腹腔感染和或復(fù)雜性皮膚軟組織感染的658名住院患者，評(píng)估替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染患者的療效和安全性EckmannCetal.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.替加環(huán)素治療MDR致病菌感染、混合感染及

重癥感染的成功率高35替加環(huán)素安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量替加環(huán)素胃腸道不良反應(yīng)輕微,腎功能不全及血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量,單次最低補(bǔ)液量50ml即可人群用法用量肝功能不全患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級(jí)A和B級(jí))患者無(wú)需調(diào)整劑量根據(jù)重度肝功能損害ChildPugh分級(jí)C級(jí))患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征，劑量調(diào)整為100mg，然后q12h25mg；謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)腎功能不全或接受血液透析患者無(wú)需劑量調(diào)整排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄代謝產(chǎn)物沒(méi)有任何活性替加環(huán)素替加環(huán)素產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)替加環(huán)素安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量替加36替加環(huán)素全新甘氨酰氨基結(jié)構(gòu)，強(qiáng)效對(duì)抗耐藥替加環(huán)素全新結(jié)構(gòu)，顯著增加抗菌活性1-2，強(qiáng)效對(duì)抗各種耐藥機(jī)制1,3，且無(wú)交叉耐藥11.替加環(huán)素產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)2.ChopraI,etal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.3.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).第2版2012年;58-71.在9位上增加甘氨酰氨基滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)出機(jī)制靶位改變機(jī)制四環(huán)類相關(guān)的外排泵機(jī)制四環(huán)素類相關(guān)的核糖體保護(hù)機(jī)制不受影響尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他藥物發(fā)生交叉耐藥替加環(huán)素全新甘氨酰氨基結(jié)構(gòu)，強(qiáng)效對(duì)抗耐藥替加環(huán)素全新結(jié)構(gòu)，顯37替加環(huán)素的出現(xiàn)，簡(jiǎn)化初始經(jīng)驗(yàn)性治療步驟，

開(kāi)創(chuàng)診斷性治療新理念不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗(yàn)性使用替加環(huán)素有效無(wú)效繼續(xù)使用替加環(huán)素治療懷疑銅綠假單胞菌感染：換用哌拉西林/他唑巴坦等抗銅綠假單胞菌藥物治療懷疑MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染：再聯(lián)合頭胞哌酮/舒巴坦對(duì)不明原因感染患者，采用替加環(huán)素進(jìn)行診斷性起始治療銅綠感染風(fēng)險(xiǎn)因素：住院時(shí)間更長(zhǎng)，多>20天；化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營(yíng)養(yǎng)、粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素：鮑曼不動(dòng)桿菌定植；過(guò)度碳青霉烯類使用替加環(huán)素的出現(xiàn)，簡(jiǎn)化初始經(jīng)驗(yàn)性治療步驟，

開(kāi)創(chuàng)診斷性治療新理38專家共識(shí)推薦替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦復(fù)合制劑治療

鮑曼不動(dòng)桿菌感染《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》中推薦泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療，采用替加環(huán)素聯(lián)合方案泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌：以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)等陳佰義,等,中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(2):76-85.專家共識(shí)推薦替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦復(fù)合制劑治療

鮑曼不動(dòng)桿菌感染39小結(jié)碳青霉烯類抗生素在誕生后，對(duì)常見(jiàn)致病菌起到了很好的抗菌作用，但是隨著MDR時(shí)代的到來(lái)，碳青霉烯是否還能作為起始經(jīng)驗(yàn)性治療值得思考致病菌對(duì)碳青霉烯的耐藥率增加，碳青霉烯暴露影響患者與菌群的平衡的破壞，是誘發(fā)高度耐藥細(xì)菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且耐碳青霉烯細(xì)菌感染顯著增加患者的死亡率在多重耐藥時(shí)代，替加環(huán)素能覆蓋常見(jiàn)致病菌(包括耐藥菌)，且臨床有效率高，安全性好，無(wú)交叉耐藥替加環(huán)素的出現(xiàn)，簡(jiǎn)化起始經(jīng)驗(yàn)性治療步驟，開(kāi)創(chuàng)診斷性治療新理念小結(jié)碳青霉烯類抗生素在誕生后，對(duì)常見(jiàn)致病菌起到了很好的抗菌作40

謝謝

41陰智敏主任醫(yī)師肺病一科主任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)常務(wù)委員中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺病分會(huì)常務(wù)委員世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)第一屆呼吸病專業(yè)委員會(huì)理事中國(guó)民族醫(yī)藥教育分會(huì)理事陜西省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸病專業(yè)副主任委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)副主任委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員咸陽(yáng)市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專家?guī)斐蓡T。陰智敏主任醫(yī)師肺病一科主任42

多重耐藥時(shí)代，

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療新思維

陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科

陰智敏

多重耐藥時(shí)代，

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療新思維

陜西中醫(yī)43病例

曲淑悅，女，67歲，陜西武功縣渭源機(jī)械廠，住院號(hào)：1145252010-10-25-10am入院。主訴：持續(xù)性發(fā)熱，咳嗽2月余。現(xiàn)病史：患者2月前患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，夜間尤甚，體溫最高39.3℃，曾就診于咸陽(yáng)215醫(yī)院及唐都醫(yī)院，西京醫(yī)院住院治療，胸片示：間質(zhì)性肺炎，給予多種抗生素及抗癆等支持對(duì)癥治療（抗生素共使用12種），癥狀不緩解?，F(xiàn)患者仍持續(xù)發(fā)熱，為求進(jìn)一步診治，遂來(lái)我院。

病例曲淑悅，女，67歲，陜西武功縣渭源機(jī)械廠，住院號(hào)44

病例

T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/分：Bp：110/60mmHg。熱病容，精神極差，骨瘦如柴，抬入病房，全身皮膚、粘膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)，各淺表淋巴結(jié)不大。頭顱無(wú)畸形，瞼結(jié)膜色淡，鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約2.5mm，對(duì)光反射正常。眼瞼無(wú)下垂，水腫和壓痛?？诖阶咨?，咽部充血，扁桃體無(wú)腫大。頸軟，無(wú)抵抗，桶狀胸，雙肺叩診呈清音，聽(tīng)診兩肺呼吸音粗，雙肺底可聞及細(xì)小濕性羅音。心界叩診不大，HR106次/分，律齊，心音亢進(jìn)，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢水腫（++）。病例T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/45入院時(shí)1.血常規(guī)示：WBC12.8x109,HGB92X1012

PLT398X109(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-19)

血沉：大于110mm/h(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)2.尿常規(guī)：正常。3.上腹部B超示：脾大（西京醫(yī)院2010-8-30）6.血培養(yǎng)示：未培養(yǎng)出細(xì)菌。（西京醫(yī)院2010-8-15）8.抗核抗體示（-）(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)9.自身抗體系列示（-）(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)10.甲功示：TSH高，T3升高T4218.30FT39.4511.肝功：低蛋白血癥(咸陽(yáng)215醫(yī)院2010-8-20)12.胸片CT：雙肺間質(zhì)性肺炎改變（西京醫(yī)院2010-8-30）入院時(shí)1.血常規(guī)示：WBC12.8x109,HGB46

（1）

診斷？抗生素？治療？思考？（1）47最后診斷及治療

ANCA(抗中性粒細(xì)胞抗體相關(guān)性血管炎）

cANCA-腎-腎炎綜合癥：cANCA(+),抗蛋白酶3抗體↑pANCA-肺-韋格氏肉芽腫：pANCA(+),抗髓質(zhì)過(guò)氧化物酶抗體↑R:甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺阿奇霉素潛在的免疫調(diào)理機(jī)能（14元環(huán)），通過(guò)下調(diào)致炎細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)）最后診斷及治療ANCA(抗中性粒細(xì)胞抗體相關(guān)性血管炎）48但見(jiàn)一證便是。。。。。。。?？诳啵矢?，目眩------------------------------------小柴胡湯院外，結(jié)構(gòu)性肺病----------銅綠、洋蔥伯克霍爾德、金葡？COPD/吸煙------------------------肺鏈、流感嗜血桿菌、卡他莫拉？接觸鳥(niǎo)類---------------------------------鸚鵡熱衣原體、新型隱球菌？感染性心內(nèi)膜炎------------------------------------鏈球菌、葡萄球菌？假銅綠單胞菌---------------------------------------------------頭孢他定？風(fēng)濕熱，氣性壞疽，白喉、中耳炎、丹毒------------------青霉素？耐甲氧西林金葡菌------------------------------------------萬(wàn)古霉素？重癥，多耐藥，經(jīng)驗(yàn)------------------------------------------海正力星？但見(jiàn)一證便是。。。。。。。?？诳啵矢?，目眩--------49海正力星可作為治療重癥感染的用藥選擇目前MDR菌耐藥日益嚴(yán)重，臨床證據(jù)顯示：早期使用替加環(huán)素治療MDR重癥感染能提高臨床治療結(jié)果,替加環(huán)素可能在院內(nèi)感染中的抗菌藥物的選擇中，扮演關(guān)鍵角色。未來(lái)將可能提供大量的相關(guān)重癥感染的臨床療效數(shù)據(jù)KumarS,etal.AvicennaJMed.2013Oct;3(4):92-6.海正力星可作為治療重癥感染的用藥選擇目前MDR菌耐藥日益嚴(yán)重50抗菌素的應(yīng)用？？？？？？？？？？？？

我們認(rèn)為抗菌藥物的臨床應(yīng)用是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。

1.用不用？

2.用什么？

3.它咋樣？

4.經(jīng)驗(yàn)用！

5.用敏感！

6.重全身！

7.分個(gè)體！抗菌素的應(yīng)用？？？？？？？？？？？？我們認(rèn)為抗菌藥物51PCT對(duì)感染的診斷價(jià)值優(yōu)于其他標(biāo)志物研究顯示，降鈣素原(PCT)對(duì)感染的診斷優(yōu)于超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞(WBC)和中性粒細(xì)胞(Neu)等標(biāo)志物組別例數(shù)PCTng/mLhs-CRPmg/mLWBC109/LNeu%對(duì)照組1120.1425.487.89366.091局部感染組810.6457.398.78573.527膿毒癥組7344.55108.6011.39480.926重癥感染組4818.55172.5311.32478.289PCT、hs-CRP、WBC、Neu在局部感染組、膿毒癥組、重癥感染組的結(jié)果比較，

N=202，P＜0.05特異性敏感性曲線來(lái)源參考線PCT、hs-CRP、WBC、Neu的ROC曲線AUC的取值范圍為0.5-1.0，AUC越接近1.0，說(shuō)明該指標(biāo)的診斷價(jià)值越大，AUC越接近0.5，說(shuō)明該指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確度越差。PCT、hs-CRP、WBC、Neu在細(xì)菌感染性疾病中的ROC曲線下面積（AUC）分別為PCT：0.874，hs-CRP:0.730，Neu:0.666，WBC:0.579ROC曲線:受試者工作特征曲線;將202例細(xì)菌感染患者分為局部感染組、膿毒癥組、重癥感染組，分別檢測(cè)患者血清中降鈣素原（PCT）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞（WBC）和中性粒細(xì)胞（Neu）的值，比較各項(xiàng)指標(biāo)組間有無(wú)差異，根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC），確定各項(xiàng)指標(biāo)在細(xì)菌感染性疾病中的最佳臨界值趙秀麗,等.中國(guó)醫(yī)藥指南.2013;11(16):512-514.PCT對(duì)感染的診斷價(jià)值優(yōu)于其他標(biāo)志物研究顯示，降鈣素原(PC52推斷病原體熟悉抗菌譜熟悉抗菌強(qiáng)度各部位特點(diǎn)排除無(wú)效藥最小副作用病菌耐藥性穩(wěn)準(zhǔn)強(qiáng)效抗菌藥物結(jié)合流行病經(jīng)驗(yàn)性“穩(wěn)準(zhǔn)”選擇最重要推斷病原體熟悉抗菌譜熟悉抗菌強(qiáng)度各部位特點(diǎn)排除無(wú)效藥最小副作53滿江紅——悼陳仲偉痛心疾首，杏林處，漣漣血淚。望南粵，陰云蔽日，山水含悲。醫(yī)海窮經(jīng)寧白首，人生定格駭后輩。問(wèn)蒼天、懸壺濟(jì)世人，有何罪？屢施暴，長(zhǎng)城毀，三緘口，可有愧？想明日，健康誰(shuí)來(lái)衛(wèi)？維權(quán)之聲幾回起，護(hù)醫(yī)良策何時(shí)備？需你我、攜手發(fā)洪音，終不悔。（作者：湘雅醫(yī)院雷光華副院長(zhǎng)）滿江紅——悼陳仲偉5420世紀(jì)中期，

青霉素G開(kāi)創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命十四世紀(jì)，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀(jì)的黑死病，許多城市因?yàn)橄偈笠吡餍卸氖徥耸兰o(jì)，霍亂大流行，在短短十五年時(shí)間內(nèi)，霍亂環(huán)游世界一周1929年，英，AlexanderFleming9弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年，F(xiàn)lorey&.Chain弗勞雷分離提純青霉素G成功，開(kāi)創(chuàng)了抗菌藥物治療感染性疾病的新紀(jì)元55汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年第一版.20世紀(jì)中期，

青霉素G開(kāi)創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，隨后，細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展5620世紀(jì)初40年代，青霉素進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段發(fā)現(xiàn)青霉素酶發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶21世紀(jì)初60年代，耐酶青霉素和廣譜青霉素迅速發(fā)展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代頭孢菌素迅速發(fā)展80年代，三代頭孢、單環(huán)類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯、頭孢烯類相繼上市90年代后，四代頭孢及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類上市1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年.2.肖永紅.臨床抗生素學(xué).3.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)..2006年.β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶細(xì)菌耐藥問(wèn)題逐漸引起重視，

針對(duì)β-內(nèi)酰胺酶開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物成為當(dāng)時(shí)藥物主要研究方向之一……青霉素酶的出現(xiàn)促進(jìn)了耐酶青霉素及頭孢菌素的發(fā)展隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，其他對(duì)酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的抗菌藥物相繼上市隨后，細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展1520世紀(jì)初4020世紀(jì)末，隨著ESBL的出現(xiàn)，

碳青霉烯類抗生素的誕生很好地解決了這一難題1982年1970s1995年英格蘭首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs克雷伯菌后,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的流行在世界各地廣泛報(bào)道1一種新的β-內(nèi)酰胺類藥物：碳青霉烯類誕生2美羅培南上市31.產(chǎn)超廣譜β2內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010;4(2):207-214.2.MohammedI,etal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry.2010;10:1882-1897.3.ZhanelGG,etal.Drugs.2007;67:1027-1052.2007年2001年厄他培南上市3多利培南上市31994年亞胺培南在國(guó)內(nèi)上市320世紀(jì)末，隨著ESBL的出現(xiàn)，

碳青霉烯類抗生素的誕生很好57但是，在多重耐藥的今天，

碳青霉烯是否仍能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療所需？在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來(lái)可能面臨無(wú)藥可用的局面2Enterococcusfaecium（屎腸球菌）Staphylococcusaureus（金黃色葡萄球菌）Klebsiellapneumoniae（肺炎克雷伯菌）Acinetobacterbaumannii（鮑曼不動(dòng)桿菌）Pseudomonasaeruginosa（銅綠假單胞菌）Enterobacter（腸桿菌）1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007新藥數(shù)量（年）1.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–81.2.BoucherHW,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12.1983-2007年間，以每5年為期的在美國(guó)批準(zhǔn)的新的抗菌劑但是，在多重耐藥的今天，

碳青霉烯是否仍能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療582主要內(nèi)容全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀2主要內(nèi)容全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀59隨著碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐藥問(wèn)題引起全球關(guān)注隨著碳青霉烯的上市和上市后的使用，臨床對(duì)碳青霉烯耐藥的關(guān)注逐漸上升，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道越來(lái)越多碳青霉烯耐藥相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量(篇)（年）隨著碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐藥問(wèn)題引起全球關(guān)注隨著碳60在歐洲國(guó)家，碳青霉烯耐藥菌株成上升趨勢(shì)2005-2010年，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(EARS-Net)顯示，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的檢出率逐年上升MagiorakosAP,etal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌%賽普洛斯德國(guó)希臘匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年間，歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(EARS-Net)對(duì)18家醫(yī)院分離到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株進(jìn)行監(jiān)測(cè)在歐洲國(guó)家，碳青霉烯耐藥菌株成上升趨勢(shì)2005-2010年，61國(guó)內(nèi)，耐碳青霉烯菌株的檢出率同樣迅速上升碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬檢出率逐年上升，2011年止已上升了約7倍12001-2012年間，采用NNIS、NHSN監(jiān)控系統(tǒng)對(duì)碳青霉烯耐藥腸桿菌在腸桿菌科中所占比列進(jìn)行計(jì)算檢出率%約7倍2005-2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)2-91.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2013Mar8;62(9):165-170.2.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.3.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.4.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.5.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.6.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.7.汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-329.國(guó)內(nèi)，耐碳青霉烯菌株的檢出率同樣迅速上升碳青霉烯耐藥克雷伯菌62碳青霉烯耐藥菌株的出現(xiàn)與碳青霉烯用量正相關(guān)研究顯示，碳青霉烯的用量與碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌的檢出率正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)=0.63，P<0.012006-2010年在瑞士20家醫(yī)療中心進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，旨在評(píng)估碳青霉烯用量與碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌的相關(guān)性Plüss-SuardC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(4):1709–1713.分離菌株耐藥、中介、敏感的比例%碳青霉烯用量（DDD/100臥床日）中心地區(qū)西南地區(qū)東部地區(qū)耐碳青霉烯銅綠假單胞菌碳青霉烯用量耐碳青霉烯銅綠假單胞菌比例%相關(guān)系數(shù)=0.63碳青霉烯用量（DDD/100臥床日）耐碳青霉烯銅綠假單胞菌趨勢(shì)和2006-2010年間，瑞士3個(gè)地區(qū)的每一年碳青霉烯的用量耐碳青霉烯銅綠假單胞菌率與碳青霉烯用量之間的相關(guān)性碳青霉烯耐藥菌株的出現(xiàn)與碳青霉烯用量正相關(guān)研究顯示，碳青霉烯63其他研究同樣證實(shí)：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是誘發(fā)耐藥菌的高危因素研究顯示：既往碳青霉烯類使用是導(dǎo)致泛耐藥菌株*產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)械通氣及抗菌藥物使用時(shí)間等均會(huì)增加細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)*CRAB泛耐藥菌株；#分離出AB前14d內(nèi)使用碳青霉烯類抗生素治療一項(xiàng)2006年-2008年6月入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院ICU診斷為Ab醫(yī)院獲得性肺炎的Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示陳海紅等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(2):94-99.危險(xiǎn)因素OROR置信區(qū)間P值使用過(guò)碳青霉烯類抗菌藥物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ評(píng)分≥204.5721.093-19.1260.037機(jī)械通氣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)1.1701.010-1.3540.036抗生素使用時(shí)間1.0671.000-1.1390.049其他研究同樣證實(shí)：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是誘發(fā)耐64YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947.碳青霉烯暴露誘發(fā)耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB(亞胺培南耐藥—多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子策略性使用碳青霉烯是減少耐藥鮑曼及由此所致不良臨床預(yù)后的關(guān)鍵YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr65碳青霉烯暴露篩選或誘導(dǎo)嗜麥芽窄食單胞菌AnsariSR,etal.Cancer.2007Jun15;109(12):2615-2622.嗜麥芽是血液科不可忽視的細(xì)菌，碳青霉暴露烯類是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險(xiǎn)因子碳青霉烯暴露篩選或誘導(dǎo)嗜麥芽窄食單胞菌AnsariSR,e66耐碳青霉烯細(xì)菌感染顯著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌（CSKS）N=163P=0.005OR=5.4;95%CI:1.7-17.1一項(xiàng)于2003-2006年期間，把某醫(yī)療中心的163名住院成人患者分為CRKP、CSKS及對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的研究研究顯示，耐碳青霉烯細(xì)菌感染，會(huì)顯著增加患者的死亡率SchwaberMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Mar;52(3):1028-33.耐碳青霉烯細(xì)菌感染顯著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐藥肺炎67除外細(xì)菌耐藥性，

碳青霉烯暴露同樣影響個(gè)體菌群的生態(tài)平衡碳青霉烯暴露影響患者與菌群的平衡的破壞：腸道菌群、口咽部菌群、皮膚菌群及陰道菌群:1.SullivanA,etal.LancetInfectiousDiseases.2001;1:101–114.2.EdlundC,etal.AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.3.BerganT,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.4.vanOgtropML,et

al.JAntimicrobChemother.1990

Sep;26(3):399-409.腸道菌群口咽部菌群皮膚菌群陰道菌群可引起腸桿菌、鏈球菌、金葡菌減少，增加腸球菌、白念珠菌（真菌），還可造成厭氧菌減少，如厭氧菌減少：梭狀芽孢桿菌、革蘭陰性球菌、擬桿菌屬除外細(xì)菌耐藥性，

碳青霉烯暴露同樣影響個(gè)體菌群的生態(tài)平衡碳青68隨著碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐藥問(wèn)題日漸加劇在多重耐藥的今天，碳青霉烯類藥物已不能滿足起始經(jīng)驗(yàn)性治療所需那么如今，又該如何選擇更好的初始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物？隨著碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐藥問(wèn)題日漸加劇那么如今，又69主要內(nèi)容2全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀主要內(nèi)容2全新初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療思維1碳青霉烯類藥物耐藥現(xiàn)狀70多重耐藥時(shí)代，初始經(jīng)驗(yàn)性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物有效無(wú)效繼續(xù)使用評(píng)估首選藥物是否適當(dāng)？劑量是否充足？藥物的抗菌譜及抗菌活性臨床療效對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響及交叉耐藥安全性多重耐藥時(shí)代，初始經(jīng)驗(yàn)性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者71替加環(huán)素是目前最為廣譜的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物2008年，首次報(bào)道在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中分離到NDM-1酶61961年首次發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)1

1988年首次報(bào)道了耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)2

1991年首次報(bào)道了碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)3

2001年首次報(bào)道了具有碳青霉烯水解活性的A類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶(KPC)4替加環(huán)素是首個(gè)能同時(shí)覆蓋耐藥G+、G-菌的廣譜藥物，其仿制藥(海正力星)已在國(guó)內(nèi)上市2002年，報(bào)道了首例萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5

2005年替加環(huán)素快速通過(guò)了FDA審批1.PantostiA,VendittiM.EurRespirJ,2009,34(5):1190-1196.2.WernerG,etal.Eurosurveill.2008,13(47):8-18.3.王輝,等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006;29(12):1066-1073.4.李金鐘,等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2010;31(4):357-359.5.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2002Jul5;51(26):565-7.6.谷秀梅,等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013;34(1):68-70.替加環(huán)素是目前最為廣譜的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物2008年，首次報(bào)72碳青霉烯不敏感革蘭陰性桿菌對(duì)

替加環(huán)素高度敏感碳青霉烯不敏感革蘭陰性菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大腸埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鮑曼不動(dòng)桿菌N=116敏感率%一項(xiàng)2009-2010年回顧性研究，收集中國(guó)11個(gè)城市15家醫(yī)院臨床常見(jiàn)多重耐藥菌938株，根據(jù)FDA折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，采用瓊脂稀釋法檢測(cè)耐藥菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率張冀霞等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2013;36(4):308-312.碳青霉烯不敏感革蘭陰性桿菌對(duì)

替加環(huán)素高度敏感碳青霉烯不敏感73(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金屬卜內(nèi)酞胺酶NDM-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金屬卜內(nèi)酞胺酶)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌，對(duì)大多數(shù)抗菌藥物包括p一內(nèi)酞胺類、碳青霉烯類、氨基糖昔類、大環(huán)內(nèi)酷類和喳諾酮類等抗菌藥物具有廣泛耐藥性，僅對(duì)多勃菌素和替加環(huán)素敏感，給臨床感染治療帶來(lái)很大困難。含NDM耐藥腸桿菌科細(xì)菌個(gè)案最先發(fā)現(xiàn)于一名來(lái)自印度的瑞典病人。NDM是一種，可以使碳?xì)涿瓜╊惡推渌麥鼉?nèi)胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的細(xì)菌通常會(huì)對(duì)多種抗菌藥物呈抗藥性，限制治療方法，并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床感染，難以治理。(NewDelhimetallo-β-lactamase74替加環(huán)素對(duì)臨床難治性細(xì)菌同樣保持

強(qiáng)大的抗菌活性敏感率%替加環(huán)素