細(xì)菌的耐藥性課件

第六章細(xì)菌的耐藥性

BacterialdrugresistanceMedicalMicrobiology第六章細(xì)菌的耐藥性

Bacterialdrugresi1AMR:anoldproblem1910 Resistancetoquinine1939 Resistancetosulfonamide1941 Resistancetopenicillin1946 Resistancetostreptomycin1957 Resistancetochloroquine1961 Methicillin-resistantStaph.aureus1977 Multi-drugresistantcholera1987 Multi-drugresistantS.typhi2002 Vancomycin-resistantStaph.aureusAMR:anoldproblem1910 Resist2現(xiàn)狀在新加坡舉行的國際傳染病大會上醫(yī)學(xué)專家警告稱，目前有接近60%的亞洲人過量使用抗生素藥物，而在加拿大和美國，過量使用抗生素類藥物的比例只有15%和30%。中國已成為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一，每年有8萬人死于抗生素濫用?，F(xiàn)狀在新加坡舉行的國際傳染病大會上醫(yī)學(xué)專家警告稱，目前有接3近些年來，動物和人出現(xiàn)了超強(qiáng)耐藥的“超級惡菌”和多重耐藥性病菌，幾乎到了無藥可醫(yī)的地步。福建省泉州市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科從一男性19歲腎結(jié)石術(shù)后患者的尿液中分離出一株致病細(xì)菌，經(jīng)國際上細(xì)菌鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)——法國生物梅生埃API20NE鑒定卡鑒定為短穩(wěn)桿菌，三次重復(fù)應(yīng)用該公司藥敏卡檢測其體外藥敏，結(jié)果均為全部耐藥近些年來，動物和人出現(xiàn)了超強(qiáng)耐藥的“超級惡菌”和多重4全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：青霉素不敏感肺炎鏈球菌Penicillinnon-susceptibleStreptococcuspneumoniae，PNSSP苯唑西林/萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌

Methicillin/Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA/VRSA萬古霉素耐藥腸球菌Vancomycin-resistantEnterococcus，VRE大環(huán)內(nèi)酯類耐藥化膿性鏈球菌

Macrolide-resistantStreptococcuspyogenes青霉素/喹諾酮耐藥淋病奈瑟菌

Penicillin/Quinolone-resistantN.gonorrhea全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：青霉素不敏感肺炎鏈球菌Penic5全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：多重耐藥沙門菌Multidrug-resistantSalmonella耐藥革蘭陰性桿菌Antimicrobialresistantgram-negotiverod產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌Extendedspectrumβ-lactamaseproducedbacteria,

ESBLs氟喹諾酮耐藥大腸桿菌Fluoroquinolones-resistantE.coli三代頭孢菌素耐藥腸桿菌科細(xì)菌CephalosporinIII-resistantEnterobacteriaceae氟喹諾酮/頭孢他啶/碳青霉希類耐藥銅綠假單孢菌Fluoroquinolones/Ceftazidime/Carbapenems-resistantPseudomonasaeruginosa全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：多重耐藥沙門菌Multidrug-6全球肺炎鏈球菌耐藥狀況

PRSP>40%10-40%<10%未報(bào)道來自遠(yuǎn)東的警告全球肺炎鏈球菌耐藥狀況7我國住院患者中應(yīng)用抗生素治療的約占30％據(jù)我國醫(yī)院2000年統(tǒng)計(jì)，住院患者中使用抗生素治療率達(dá)80.2％，大大超過國際水平獸醫(yī)臨床濫用抗生素更嚴(yán)重2005年“全耐藥”細(xì)菌在我國的露臉，再次敲響了抗菌藥物濫用的警鐘。我國住院患者中應(yīng)用抗生素治療的約占30％8中國肺鏈對青霉素耐藥性2003,5城市％中國肺鏈對青霉素耐藥性2003,5城市％9全國淋球菌耐藥監(jiān)測(2000年,10078株)抗生素S%I%R%青霉素0.818.980.2環(huán)丙沙星0.814.085.2頭孢曲松79.519.90.5大觀霉素99.60.4

全國淋球菌耐藥監(jiān)測(2000年,10078株)抗生素10主要內(nèi)容：抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制細(xì)菌耐藥性的防治主要內(nèi)容：抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制11一、抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素本是一種“抗生物質(zhì)”，它是細(xì)菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。一、抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素本是12目的：用來抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動，為進(jìn)入靜止期作好準(zhǔn)備。也用它來殺滅其他微生物以保證自己的生存。這就是自然界微生物間存在的“抗生”現(xiàn)象。目的：用來抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動，為進(jìn)入靜止期作好13抗微生物藥物的突破1929年英國微生物學(xué)家AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素1932年德國藥學(xué)家GerhardDomagk發(fā)現(xiàn)磺胺選擇毒性（selectivetoxicity）抗微生物藥物的突破14抗菌藥物的種類殺菌藥（bactericidaldrug）青霉素類、氨基甙類抑菌藥（bacteriostaticdrug）四環(huán)素、磺胺抗生素（antibiotics）微生物來源的抗菌藥物，以及人工化學(xué)修飾或半合成的衍生物抗菌藥物的種類15抗菌藥物的種類分類代表藥物 β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)脂類氨基糖甙類四環(huán)素類氯霉素類化學(xué)合成藥物抗結(jié)核藥物多肽類抗生素青霉素類、頭孢霉素類等紅霉素、螺旋霉素等鏈霉素、慶大霉素等四環(huán)素、多西環(huán)素等氯霉素、甲砜霉素等喹諾酮類（氟哌酸、環(huán)丙沙星）利福平、異煙肼多粘菌素類、萬古霉素抗菌藥物的種類分類代表藥物 β-內(nèi)酰胺類青霉素類、頭孢霉素類16抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制17抗菌藥物的作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)胞膜的功能：兩性霉素，影響蛋白質(zhì)合成：抑制核酸合成：喹諾酮DNA抗菌藥物的作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成18在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由簡單而變得愈來愈復(fù)雜。1943年青霉素剛問世時(shí)對金葡的最低制菌濃度為20ng/ml，幾年后，其耐藥性比原始菌株提高了1萬倍；1943年嚴(yán)重感染的病人每天只需注射10萬u的青霉素，現(xiàn)在成人每天要注射640萬u左右，新生兒也不少于40萬u。在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由19青霉素的母核青霉素的母核20二、細(xì)菌的耐藥性

（drugresistance）細(xì)菌耐藥性的分類固有耐藥：細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性。獲得性耐藥：在正常情況下，敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。二、細(xì)菌的耐藥性

（drugresistance）細(xì)菌耐藥21腸道陰性桿菌青霉素

鏈球菌屬慶大霉素綠膿桿菌氨芐西林天然耐藥腸道陰性桿菌22一、耐藥的遺傳機(jī)制1.染色體突變自然發(fā)生，突變率10-12~10-7與抗菌藥物無必然關(guān)系相對穩(wěn)定可回復(fù)突變

2.質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性多重常見、可丟失、可轉(zhuǎn)移3.轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性4.整合子與多重耐藥一、耐藥的遺傳機(jī)制1.染色體突變自然發(fā)生，突變率10-123細(xì)菌耐藥的遺傳物質(zhì)染色體利福平耐藥耐藥質(zhì)粒（R質(zhì)粒）編碼水解或修飾藥物分子的酶β-內(nèi)酰胺酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（CAT）、乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶等轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）耐藥轉(zhuǎn)座子：①轉(zhuǎn)座酶（transposase）基因；②轉(zhuǎn)座酶抑制基因；③耐藥基因細(xì)菌耐藥的遺傳物質(zhì)染色體24染色體、質(zhì)粒編碼的耐藥藥物 編碼基因位置β-內(nèi)酰胺氨基甙類氯霉素大環(huán)內(nèi)脂類四環(huán)素磺胺質(zhì)粒、染色體質(zhì)粒、染色體質(zhì)粒質(zhì)粒、染色體質(zhì)粒質(zhì)粒染色體、質(zhì)粒編碼的耐藥藥物 編碼基因位置β-內(nèi)酰胺質(zhì)粒、染25二、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制鈍化酶的產(chǎn)生藥物作用的靶位發(fā)生改變抗菌藥物的滲透障礙主動外排機(jī)制抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系二、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制鈍化酶的產(chǎn)生26細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺類的機(jī)制細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase），水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類藥物分解染色體突變導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁的PBP缺陷β-內(nèi)酰胺藥物不能激活細(xì)菌細(xì)胞壁的自溶酶，細(xì)菌雖被抑制，但不被殺死，常見于葡萄球菌和鏈球菌細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺類的機(jī)制細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼β-內(nèi)酰胺酶（β271、β-內(nèi)酰胺酶：分解β

-內(nèi)酰胺環(huán)2、氨基糖甙類鈍化酶：羧基磷酸化3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：乙?；?、甲基化酶：嘌呤甲基化1、β-內(nèi)酰胺酶：分解β-內(nèi)酰胺環(huán)28質(zhì)粒耐藥的重要性耐藥質(zhì)粒普遍存在于各種細(xì)菌，尤其是革蘭陰性桿菌質(zhì)粒編碼的耐藥性通常是多重耐藥（multipledrugresistance，MDR）質(zhì)粒可通過接合在菌株間高頻傳遞質(zhì)粒耐藥的重要性耐藥質(zhì)粒普遍存在于各種細(xì)菌，尤其是革蘭陰性桿29細(xì)菌耐藥的控制合理使用抗菌藥物，維持高水平藥物濃度聯(lián)合使用兩種沒有交叉耐藥的藥物避免濫用藥物嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度加強(qiáng)藥政管理研制新的抗菌藥物破壞耐藥基因細(xì)菌耐藥的控制合理使用抗菌藥物，維持高水平藥物濃度30#1Protectpatients…protecthealthcarepersonnel…promotequalityhealthcare!DivisionofHealthcareQualityPromotionNationalCenterforInfectionsDiseasesPreventionIS

PRIMARY!#1Protectpatients…protecthea31第六章細(xì)菌的耐藥性

BacterialdrugresistanceMedicalMicrobiology第六章細(xì)菌的耐藥性

Bacterialdrugresi32AMR:anoldproblem1910 Resistancetoquinine1939 Resistancetosulfonamide1941 Resistancetopenicillin1946 Resistancetostreptomycin1957 Resistancetochloroquine1961 Methicillin-resistantStaph.aureus1977 Multi-drugresistantcholera1987 Multi-drugresistantS.typhi2002 Vancomycin-resistantStaph.aureusAMR:anoldproblem1910 Resist33現(xiàn)狀在新加坡舉行的國際傳染病大會上醫(yī)學(xué)專家警告稱，目前有接近60%的亞洲人過量使用抗生素藥物，而在加拿大和美國，過量使用抗生素類藥物的比例只有15%和30%。中國已成為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一，每年有8萬人死于抗生素濫用?，F(xiàn)狀在新加坡舉行的國際傳染病大會上醫(yī)學(xué)專家警告稱，目前有接34近些年來，動物和人出現(xiàn)了超強(qiáng)耐藥的“超級惡菌”和多重耐藥性病菌，幾乎到了無藥可醫(yī)的地步。福建省泉州市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科從一男性19歲腎結(jié)石術(shù)后患者的尿液中分離出一株致病細(xì)菌，經(jīng)國際上細(xì)菌鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)——法國生物梅生埃API20NE鑒定卡鑒定為短穩(wěn)桿菌，三次重復(fù)應(yīng)用該公司藥敏卡檢測其體外藥敏，結(jié)果均為全部耐藥近些年來，動物和人出現(xiàn)了超強(qiáng)耐藥的“超級惡菌”和多重35全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：青霉素不敏感肺炎鏈球菌Penicillinnon-susceptibleStreptococcuspneumoniae，PNSSP苯唑西林/萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌

Methicillin/Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA/VRSA萬古霉素耐藥腸球菌Vancomycin-resistantEnterococcus，VRE大環(huán)內(nèi)酯類耐藥化膿性鏈球菌

Macrolide-resistantStreptococcuspyogenes青霉素/喹諾酮耐藥淋病奈瑟菌

Penicillin/Quinolone-resistantN.gonorrhea全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：青霉素不敏感肺炎鏈球菌Penic36全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：多重耐藥沙門菌Multidrug-resistantSalmonella耐藥革蘭陰性桿菌Antimicrobialresistantgram-negotiverod產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌Extendedspectrumβ-lactamaseproducedbacteria,

ESBLs氟喹諾酮耐藥大腸桿菌Fluoroquinolones-resistantE.coli三代頭孢菌素耐藥腸桿菌科細(xì)菌CephalosporinIII-resistantEnterobacteriaceae氟喹諾酮/頭孢他啶/碳青霉希類耐藥銅綠假單孢菌Fluoroquinolones/Ceftazidime/Carbapenems-resistantPseudomonasaeruginosa全球關(guān)注的多重耐藥細(xì)菌：多重耐藥沙門菌Multidrug-37全球肺炎鏈球菌耐藥狀況

PRSP>40%10-40%<10%未報(bào)道來自遠(yuǎn)東的警告全球肺炎鏈球菌耐藥狀況38我國住院患者中應(yīng)用抗生素治療的約占30％據(jù)我國醫(yī)院2000年統(tǒng)計(jì)，住院患者中使用抗生素治療率達(dá)80.2％，大大超過國際水平獸醫(yī)臨床濫用抗生素更嚴(yán)重2005年“全耐藥”細(xì)菌在我國的露臉，再次敲響了抗菌藥物濫用的警鐘。我國住院患者中應(yīng)用抗生素治療的約占30％39中國肺鏈對青霉素耐藥性2003,5城市％中國肺鏈對青霉素耐藥性2003,5城市％40全國淋球菌耐藥監(jiān)測(2000年,10078株)抗生素S%I%R%青霉素0.818.980.2環(huán)丙沙星0.814.085.2頭孢曲松79.519.90.5大觀霉素99.60.4

全國淋球菌耐藥監(jiān)測(2000年,10078株)抗生素41主要內(nèi)容：抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制細(xì)菌耐藥性的防治主要內(nèi)容：抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制42一、抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素本是一種“抗生物質(zhì)”，它是細(xì)菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。一、抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素本是43目的：用來抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動，為進(jìn)入靜止期作好準(zhǔn)備。也用它來殺滅其他微生物以保證自己的生存。這就是自然界微生物間存在的“抗生”現(xiàn)象。目的：用來抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動，為進(jìn)入靜止期作好44抗微生物藥物的突破1929年英國微生物學(xué)家AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素1932年德國藥學(xué)家GerhardDomagk發(fā)現(xiàn)磺胺選擇毒性（selectivetoxicity）抗微生物藥物的突破45抗菌藥物的種類殺菌藥（bactericidaldrug）青霉素類、氨基甙類抑菌藥（bacteriostaticdrug）四環(huán)素、磺胺抗生素（antibiotics）微生物來源的抗菌藥物，以及人工化學(xué)修飾或半合成的衍生物抗菌藥物的種類46抗菌藥物的種類分類代表藥物 β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)脂類氨基糖甙類四環(huán)素類氯霉素類化學(xué)合成藥物抗結(jié)核藥物多肽類抗生素青霉素類、頭孢霉素類等紅霉素、螺旋霉素等鏈霉素、慶大霉素等四環(huán)素、多西環(huán)素等氯霉素、甲砜霉素等喹諾酮類（氟哌酸、環(huán)丙沙星）利福平、異煙肼多粘菌素類、萬古霉素抗菌藥物的種類分類代表藥物 β-內(nèi)酰胺類青霉素類、頭孢霉素類47抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制48抗菌藥物的作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)胞膜的功能：兩性霉素，影響蛋白質(zhì)合成：抑制核酸合成：喹諾酮DNA抗菌藥物的作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成49在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由簡單而變得愈來愈復(fù)雜。1943年青霉素剛問世時(shí)對金葡的最低制菌濃度為20ng/ml，幾年后，其耐藥性比原始菌株提高了1萬倍；1943年嚴(yán)重感染的病人每天只需注射10萬u的青霉素，現(xiàn)在成人每天要注射640萬u左右，新生兒也不少于40萬u。在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由50青霉素的母核青霉素的母核51二、細(xì)菌的耐藥性

（drugresistance）細(xì)菌耐藥性的分類固有耐藥：細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性。獲得性耐藥：在正常情況下，敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。二、細(xì)菌的耐藥性

（drugresistance）細(xì)菌耐藥52腸道陰性桿菌青霉素

鏈球菌屬慶大霉素綠膿桿菌氨芐西林天然耐藥腸道陰性桿菌53一、耐藥的遺傳機(jī)制1.染色體突變自然發(fā)生，突變率10-12~10-7與抗菌藥物無必然關(guān)系相對穩(wěn)定可回復(fù)突變

2.質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性多重常見、可丟失、可轉(zhuǎn)移3.轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性4.整合子與多重耐藥一、耐藥的遺傳機(jī)制1.染色體突變自然發(fā)生，突變率10-154細(xì)菌耐藥的遺傳物質(zhì)染色體利福平耐藥耐藥質(zhì)粒（R質(zhì)粒）編碼水解或修飾藥物分子的酶β-內(nèi)酰胺酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（CAT）、乙?；浮⑾佘栈?、磷酸化酶等轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）耐藥轉(zhuǎn)座子：①轉(zhuǎn)座酶（transposase）基因；②轉(zhuǎn)座酶抑制