抗帕金森病藥2

Chapter16

抗帕金森病藥

AntiparkinsonismDrugs

帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一書中第一次提出“震顫麻痹”。Parkinson去世40年后，神經(jīng)病學(xué)家CharcotJM對(duì)震顫麻痹補(bǔ)充了肌強(qiáng)直這一重要體征，完善了震顫麻痹的診斷.為紀(jì)念JamesParkinson遂以其名字命名為Parkinsondisease（PD）Pakinsondisease,也稱震顫麻痹

病變部位：黑質(zhì)－紋狀體(substantianigra)(striatum)病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙二種神經(jīng)DA能神經(jīng)Ch能神經(jīng)黑質(zhì)病變→DA能功能↓Ch能功能↑DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末梢終止于紋狀體：黑質(zhì)-紋狀體束，全腦的DA約80%集中于該處Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，紋狀體內(nèi)DA↓

依據(jù)：⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、耗竭DA抑制紋狀體攝取儲(chǔ)存DA的利血平

⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型

⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓⑸病理學(xué)改變：大體/組織學(xué)帕金森病/帕金森氏征黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元帕金森病/帕金森綜合征動(dòng)物模型腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病/帕金森綜合征動(dòng)物模型Leftright紋狀體黑質(zhì)6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元應(yīng)用阿樸嗎啡（apomorphine,DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應(yīng)用苯丙胺（amphetamine,促進(jìn)DA釋放）→向病側(cè)旋轉(zhuǎn)

SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）MedicalTherapiesofPDDA+藥物Ach增強(qiáng)DA的功能AchDA藥物拮抗Ach的功能DA+藥物Ach藥物聯(lián)合用藥PD四組征候群⑴靜止性震震顫(restingtremor)⑵肌肉僵直直(rigidity)：肌張力力增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)困難、面具臉⑶運(yùn)動(dòng)障礙礙(akinesia)⑷姿勢(shì)異常常(posturaldysfunction)DrugstreatedonPD—左旋多巴—卡比多巴—溴隱亭，培培高利特—金剛烷胺—司來吉蘭苯海索、苯扎扎托品、丙環(huán)環(huán)定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；；分布在外周周，1%入中樞；外周L-dopa被被外周多巴脫脫羧酶轉(zhuǎn)化為為DA；外周周作用增大→→副作用↑●為增加進(jìn)入中中樞的L-dopa，可可同時(shí)服用多巴脫羧羧酶抑制劑－－卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa））治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應(yīng)L-dopa口服90%被外周周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞（胞漿）10%進(jìn)入循循環(huán)、外周組織高香草酸，苦苦杏仁酸極少量（1%）進(jìn)入中樞腦內(nèi)PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.治療帕金金森病L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為DA后，增強(qiáng)強(qiáng)DA能神神經(jīng)功能特點(diǎn)：顯效慢慢，持續(xù)時(shí)間間長(zhǎng)；輕癥和和年輕者效果果好；改善肌肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)動(dòng)困難較肌震震顫效果明顯問題：可否用用L-dopa治療氯丙丙嗪引起的震震顫麻痹(帕帕金森氏綜合合征)？該用用何藥治療?2.肝昏迷使意識(shí)從昏迷迷轉(zhuǎn)為清醒，，不能改善肝功。肝肝昏迷“偽遞遞質(zhì)學(xué)說”：：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫脫羧苯乙醇胺、羥羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能能↑UNWANTEDEFFECTS1.胃腸道反反應(yīng)(DA刺激延延腦催吐化學(xué)學(xué)感受區(qū)CTZ)2.心血管反反應(yīng)體位位性低血壓(原因不明)，心動(dòng)過速速或心律失常常3.不自主異異常運(yùn)動(dòng),“開－關(guān)現(xiàn)象象”(on-offphenomenon)4.精神障礙礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中中腦-邊緣系系和下丘腦-垂體DA通通路有關(guān))Relationshipwithotherdrugs1.禁止止同時(shí)服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶酶，加速L-dopa在在外周脫羧，，進(jìn)入腦循環(huán)環(huán)L-dopa↓，↓↓療效、↑↑不良反應(yīng)2.不宜合用用吩噻嗪類，，利血平因吩噻嗪類、利利血平等通過過阻斷中樞DA受體和耗耗竭DA儲(chǔ)存存而引起藥源源性帕金森氏氏綜合征,它它們可拮抗L-dopa的作用3.禁止止同時(shí)服用MAO-A抑抑制劑因可阻斷NA代謝,升高高血中NA濃濃度,升高血血壓可合用多潘立立酮因多潘立酮是是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的的不良反應(yīng)藥物相互作用用卡比多巴carbidopaα甲基多巴肼肼的左旋體，，外周脫羧酶抑抑制劑，不能通過血血腦屏障，對(duì)對(duì)中樞的脫羧羧酶無作用，，單用無意義義。與L-dopa伍伍用減少其在外外周脫羧，，增加進(jìn)入CNS的的L-dopa，，提高療效、、減少副作用用卡比多巴：：L-dopa（1：10））合用，使使L-dopa最適適有效量比比單獨(dú)用時(shí)時(shí)減少75%MAO-B:存在于于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性性抑制劑，，使DA在在紋狀體降降解↓單胺氧化酶酶B抑制劑劑（MAO-BI））司來吉蘭（（selegiline）因?yàn)镸PTP可透過過血腦屏障障,被MAO-B轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為毒性性物質(zhì)MPP+,其其在黑質(zhì)細(xì)細(xì)胞內(nèi)抑制制氧化磷酸酸化過程,可致DA神經(jīng)元死死亡Selegiline選擇性性抑制MAO-B,抑制內(nèi)內(nèi)/外源性性神經(jīng)毒性性物質(zhì)產(chǎn)生生,減少DA神經(jīng)元元損害,加強(qiáng)和延長(zhǎng)長(zhǎng)L-dopa的療療效，可與與L-dopa合用用Pharmacologicaleffects-對(duì)黑質(zhì)-紋紋狀體內(nèi)DA受體有有強(qiáng)激動(dòng)作作用-對(duì)α-R有有弱激動(dòng)作作用溴隱亭（bromocriptine）長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱弱。DA-R激動(dòng)動(dòng)劑直接激激動(dòng)DA受受體，仍可可獲得療效效-對(duì)結(jié)節(jié)漏斗斗處DA-R有選擇擇激動(dòng)作用用，減少催催乳素釋放放中樞多巴胺胺受體激動(dòng)動(dòng)劑Clinicaluses1.治療PD：：對(duì)伴伴有明顯““開關(guān)現(xiàn)象象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者者，加用本本品可改善善癥狀2.用于產(chǎn)后回回乳和催乳乳素分泌過過多癥影響DA釋釋放與再攝攝取藥緩解PD癥癥狀作用>抗膽堿藥藥。起效快快，用藥數(shù)數(shù)天達(dá)最大大療效，持持續(xù)短，連連用6-8周后療效效↓。與抗抗膽堿藥、、復(fù)方多巴巴制劑合用用—協(xié)同2、抑制神神經(jīng)末梢對(duì)對(duì)DA再攝攝取3、對(duì)DA受體有一一定的直接接興奮作用用4、有部分分抗膽堿作作用1、促進(jìn)紋紋狀體殘存存的完整DA能神經(jīng)經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses中樞抗膽堿堿藥早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患患者抗精神病藥藥物引起的的帕金森氏氏綜合征與復(fù)方多巴巴合用—協(xié)協(xié)同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，，artane中樞膽堿能能受體阻斷斷藥，減弱弱紋狀體中中Ach作用口服L-dopa司來吉蘭（-）藥物相互作作用1%極少量量透治療作用過血腦屏障障90%被外外周MAO（MAO-A）代謝謝多巴胺多巴脫羧酶酶外周不良反反應(yīng)DA受體、受體-多潘立酮COMT……MAOMAO-B……COMT10%進(jìn)入入血液、外外周組織-卡比多巴L-dopa多巴脫羧酶酶多巴胺高香草酸腦內(nèi)（+）VitB6抗帕金森病病藥物效價(jià)價(jià)臨床用藥傾傾向于在PD早期應(yīng)應(yīng)用低效價(jià)價(jià)藥物（司司來吉蘭，，金剛烷胺胺，抗膽堿