文獻(xiàn)閱讀大環(huán)內(nèi)酯類藥物新應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類藥物非抗菌作

用在常見呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

內(nèi)容提要概述1文獻(xiàn)檢索與綜述2結(jié)論與討論3大環(huán)內(nèi)酯類藥物分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：14元：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等15元：阿奇霉素16元：麥迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等概述

大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌作用革蘭陽(yáng)性菌部分革蘭陰性菌非典型病原體厭氧菌

呼吸系統(tǒng)感染：對(duì)門診青壯年無基礎(chǔ)疾病的CAP者可單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；對(duì)門診老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議大環(huán)內(nèi)酯類藥物與β內(nèi)酰胺類抗生素，或與β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑，或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用(中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年CAP診斷和治療指南)泌尿生殖系統(tǒng)感染：有研究報(bào)道以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，14天可獲得理想的效果(曲群，宗璐，杜穩(wěn)霞，等女性生殖道支原體感染的治療觀察[J]中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2003,17(3)：192-193)概述

大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌作用

自第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素被發(fā)現(xiàn)以來,人類運(yùn)用其治療上呼吸道感染和皮膚軟組織感染約有50年的歷史，而近年來,其非抗感染作用越來越受到重視大環(huán)內(nèi)酯類非抗感染應(yīng)用——呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘肺間質(zhì)纖維化支氣管擴(kuò)張彌漫性泛細(xì)支氣管炎用于支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥。而非典型性微生物感染，尤其是支原體(MP),衣原體(CP)、幽門螺桿菌(HP)等感染已被證實(shí)是哮喘急性發(fā)作、難以緩解或惡化的重要原因之一。大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于支氣管哮喘：抗菌or其他

給10例1個(gè)月內(nèi)無明顯呼吸道感染的哮喘患者口服羅紅霉素（RTM）,每次150mg,每日一次,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分患者在服藥2個(gè)月后臨床癥狀改善,服藥3個(gè)月后支氣管的高反應(yīng)性明顯下降。

(范亞平.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用.國(guó)際呼吸雜志2006,26(4):307)

2009年華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院WashingtonUniversitySchoolofMedicine的一項(xiàng)研究顯示阿奇霉素可抑制非感染性過敏性哮喘模型小鼠的過敏性氣道炎癥

(張驊,徐鵬,張民.阿奇霉素在非感染性氣道炎癥性疾病中的作用研究進(jìn)展.ChineseGeneralPractice.2010,13(12A):3916)用于支氣管哮喘

研究發(fā)現(xiàn)小劑量紅霉素（EM）口服時(shí),血清內(nèi)的EM濃度低于治療病原菌所必需的最小濃度,但中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度是血清的10~20倍,因此認(rèn)為EM可能作用于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),直接或間接降低細(xì)胞趨化性,抑制氣道炎癥形成,研究發(fā)現(xiàn)EM能抑制支氣管上皮細(xì)胞IL-6,IL-8等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)

（林淵液,林廣裕,陳鎮(zhèn)奇等.紅霉素治療小兒支氣管哮喘并感染的臨床觀察.中國(guó)基層醫(yī)藥,2005,12(3):339-340）用于支氣管哮喘紅霉素素可抑制中中性粒粒細(xì)胞胞的趨趨化及及氧化化物的的產(chǎn)生生;抑制制在哮哮喘炎炎癥反反應(yīng)中中起介介導(dǎo)作作用的的細(xì)胞因因子;抑抑制巨巨噬細(xì)細(xì)胞產(chǎn)產(chǎn)生腫腫瘤壞壞死因因子-A（（TNF-A）（（它它能誘誘導(dǎo)一一系列列與炎炎癥有有關(guān)的的細(xì)胞胞因子子,參參與與哮喘喘的發(fā)發(fā)?。ㄑτ裼裎?王王玲.紅紅霉素素對(duì)哮哮喘患患者肺肺泡巨巨噬細(xì)細(xì)胞介介質(zhì)釋釋放功功能的的影響響[J].天天津醫(yī)藥,1996,27(2):701）用于支氣管管哮喘用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維維化早期以以肺泡炎為為病變基礎(chǔ)礎(chǔ)，此期中中性粒細(xì)胞胞的遷徙、、過度激活活及在肺泡泡內(nèi)聚集是是肺泡炎形形成的啟動(dòng)動(dòng)環(huán)節(jié)，當(dāng)當(dāng)肺泡巨噬噬細(xì)胞受到到肝激活化化后,分分泌腫瘤壞壞死因子TNF-A、白細(xì)胞胞介素IL-1等多多種細(xì)胞因因子導(dǎo)致炎炎性反應(yīng)并并刺激成纖纖維細(xì)胞使使其過度增增生,分分泌纖維素素,形成成纖維化。。（程書權(quán),大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生素素的研究與與應(yīng)用新探探,國(guó)外醫(yī)醫(yī)藥抗生素素分冊(cè),2002,23(1):29）SzaPiel利用用博萊霉素素致肺纖維維化大鼠模模型,每每天胃管灌灌注紅霉素素50mg/kg,發(fā)現(xiàn)治治療組用藥藥1周后肺肺泡炎程度度即可減輕輕,中性性粒細(xì)胞在在肺泡內(nèi)的的浸潤(rùn)減少少,4周周后膠原蛋蛋白的合成成較對(duì)照組組明顯減低低,證實(shí)實(shí)紅霉素確確有抑制肺肺纖維化的的良好作用用。（程書權(quán),大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生素素的研究與與應(yīng)用新探探,國(guó)外醫(yī)醫(yī)藥抗生素素分冊(cè),2002,23(1):29）用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化紅霉素能抑抑制中性粒粒細(xì)胞對(duì)趨趨化因子的的反應(yīng),抑抑制中性性粒細(xì)胞在在肺上皮細(xì)細(xì)胞的粘附附,并減減少其在肺肺泡內(nèi)的聚聚集,從從而使纖維維性增生減減輕,延延緩肺功能能的減退。。（程書權(quán),大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生素素的研究與與應(yīng)用新探探,國(guó)外醫(yī)醫(yī)藥抗生素素分冊(cè),2002,23(1):29）紅霉素具有有抗炎與免免疫調(diào)節(jié)作作用，對(duì)特特發(fā)性肺纖纖維化的治治療是通過過抑制多形形核白細(xì)胞胞的功能而而起效，我我國(guó)2002年特發(fā)發(fā)性肺纖維維化治療指指南建議，，可以嘗試試使用小劑量的紅霉素（（0.25g/d，長(zhǎng)期口服服）進(jìn)行治治療（孫淑娟.大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生素素的臨床應(yīng)應(yīng)用進(jìn)展[J].中中國(guó)執(zhí)業(yè)藥藥師抗菌藥藥物合理應(yīng)應(yīng)用?？?2011,8(6):21）用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化鄭州大學(xué)第第一附屬醫(yī)醫(yī)院選擇了了2002年8月至至2004年8月該該院32例例特發(fā)性肺肺纖維化的的門診及住住院患者，，分為治療療和對(duì)照兩兩組，對(duì)照照組僅給予予吸氧、對(duì)對(duì)癥、糖皮皮質(zhì)激素(潑尼松10mg口口服,每日日3次,療療程1個(gè)個(gè)月之后每每日用量減減少5mg,1個(gè)個(gè)月減量1次)等常常規(guī)治療,急性加加重期給予予頭孢他啶啶4~6g,加生理理鹽水250m,l靜脈滴注注,每日日1次,療療程10~14天天。治療組組在此基礎(chǔ)礎(chǔ)上,給給予阿奇霉霉素0.5g,靜靜脈滴注注,每日1次,療程程5天,之之后改為阿奇霉素0.25g口服，每日1次次,療程程2個(gè)月用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化結(jié)果顯示,在常規(guī)規(guī)治療基礎(chǔ)礎(chǔ)上給予小劑量阿奇霉素治治療2個(gè)月月,患者的的PaO2和肺功能能均較治療療前有一定定改善,癥癥狀也較較治療前減減輕。而阿奇霉素素作用機(jī)制制可能是通通過抑制肺肺巨噬細(xì)胞胞因子活性性,阻斷腫腫瘤壞死因因子A(TNF-A)、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因因子-B(TGF-B)等等細(xì)胞因子子間形成的的惡性循環(huán)環(huán),使患者者肺泡炎和和纖維化程程度因之減減輕用于肺間質(zhì)質(zhì)纖維化用于支氣管管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張張多繼發(fā)于于急、慢性性呼吸道感感染和支氣氣管阻塞后后，反復(fù)發(fā)發(fā)生支氣管管炎癥、致致使支氣管管壁結(jié)構(gòu)破破壞，引起起支氣管異異常和持久久性擴(kuò)張。。21名經(jīng)高高分辨率CT證實(shí)的的、處于穩(wěn)穩(wěn)定期、24h痰量量50ml以上、、無其它活活動(dòng)性疾病病的特發(fā)性性支氣管擴(kuò)擴(kuò)張病人,進(jìn)行為為期8周的的雙盲對(duì)照照研究,11名口口服紅霉素素500mg每日2次次,另10名名應(yīng)用安慰慰劑,治治療結(jié)束后后,治療療組每秒最最大呼氣量量、最大肺肺活量等肺肺功能指標(biāo)標(biāo)和24h痰量均較較對(duì)照組明明顯改善。。由于治療療前后患者者痰的病原原菌含量、、痰白細(xì)胞胞密度及白白介素1A(IL-1a)、、IL-8、腫瘤瘤壞死因子子A、白三三烯B4等等炎癥介介質(zhì)均無明明顯變化,推測(cè)其其作用機(jī)制制明顯與抗菌作用用無關(guān)。（張曉丹編編譯.小小劑量紅霉霉素有助于于減少支氣氣管擴(kuò)張病病的痰量.[J].中國(guó)國(guó)醫(yī)學(xué)論壇壇報(bào).1999,4(29):11）用于支氣管管擴(kuò)張Tsang等在分離離出銅綠假假單胞菌感感染的支擴(kuò)擴(kuò)的患者,予小劑劑量紅霉素素治療8周周后,發(fā)發(fā)現(xiàn)患者的的第1秒用用力呼氣容容積(FEV1)、用力力肺活量(FVC)及24h痰量量較前顯著著改善(P<0.05),但但不能清除除銅綠假單單胞菌以及及改善痰中中的炎癥標(biāo)標(biāo)志物,證證明紅霉素素治療支氣氣管擴(kuò)張與與抗菌作用用無關(guān)。（曾軍.大大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素在在支氣管擴(kuò)擴(kuò)張癥中的的應(yīng)用.中中國(guó)呼吸與與危重監(jiān)護(hù)護(hù)雜志.2007,6(3):166）用于支氣管管擴(kuò)張用于支氣管管擴(kuò)張近年來研究究發(fā)現(xiàn)，紅紅霉素治療療支氣管擴(kuò)擴(kuò)張的作用用不在于抗抗菌能力,主要可可能是抑制了細(xì)胞胞分裂素的產(chǎn)生,抑抑制了氣氣道上皮黏黏蛋白的產(chǎn)產(chǎn)生,抑抑制了中性性粒細(xì)胞在在氣道黏膜膜的聚集以以及氣道上上皮黏液分分泌。紅霉霉素還可減減少氣道上上皮細(xì)胞分分泌多糖和和氯化物,從而減減少痰量、、改善肺功功能。（邱芳芳,馬德德蓮.大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類抗抗生素的非非抗菌作用用及臨床應(yīng)應(yīng)用[J].中國(guó)國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)雜志,2003,12(6):384）彌漫性泛細(xì)細(xì)支氣管炎炎（DPB）是彌漫漫存在于兩兩肺呼吸細(xì)細(xì)支氣管區(qū)區(qū)域的以慢慢性炎癥為為特征的特特殊氣道疾疾病,可可導(dǎo)致嚴(yán)重重的呼吸功功能障礙，，由于炎癥癥病變累及及呼吸細(xì)支支氣管的全全層,故稱稱之為泛細(xì)細(xì)支氣管炎炎用于彌漫性性泛細(xì)支氣氣管炎一項(xiàng)回顧性性研究：收收集自1996年年～2005年國(guó)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)報(bào)道經(jīng)病理理和(或或)臨床床確診的DPB43例,進(jìn)行臨臨床分析：：43例中中運(yùn)用紅霉霉素治療16例,劑量為為500～～750mg/d,2周后后全部患者者癥狀好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn),3個(gè)個(gè)月后復(fù)復(fù)查胸部X線、CT兩肺肺小結(jié)節(jié)影影減少。療療程最長(zhǎng)2年,隨隨訪2年年,病情情明顯緩解解。運(yùn)用羅羅紅霉素12例,阿奇霉霉素2例例,克拉拉霉素1例例,琥琥乙紅霉素素3例,均獲得較好好療效,3例例原文作者者未作有關(guān)關(guān)治療隨訪訪方面的說說明,6例未用用大環(huán)內(nèi)酯酯類藥,其其中1例例死于呼呼吸衰竭早期、少量量、長(zhǎng)期(2年年左右)服服用十四或或十五元環(huán)環(huán)大環(huán)內(nèi)酯酯類藥物,對(duì)改善善DPB患患者預(yù)后有有積極意義義(覃濤,劉衛(wèi)衛(wèi),蔣連連強(qiáng).彌漫漫性泛細(xì)支支氣管炎臨臨床分析——附43例報(bào)告告.中國(guó)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜雜志.2006,16(16):2538-2539)用于彌漫性性泛細(xì)支氣氣管炎紅霉素對(duì)DPB的治治療作用并并非為抗菌菌作用:未除病原菌菌病情也改改善對(duì)紅霉素不不敏感的銅銅綠假單孢孢菌感染病病例也有效效血清中以及及痰中濃度度在藥物的的最小抑菌菌濃度以下下用于彌漫性性泛細(xì)支氣氣管炎查日田等(2005年)實(shí)實(shí)驗(yàn)證實(shí)實(shí),紅霉霉素可抑制制氣道上皮皮分泌白介素-8及中性粒粒細(xì)胞釋放放白三烯,減少中中性粒細(xì)胞胞在氣道黏黏膜的聚集集,抑制制其趨化性性,在DPB患者者肺中起炎炎癥調(diào)節(jié)作作用,阻止止炎癥發(fā)展展(宋子艷,田鳳軍.大環(huán)內(nèi)酯酯類抗生素素非抗菌作作用在常見見呼吸系統(tǒng)統(tǒng)疾病中的的應(yīng)用及其其機(jī)制.新新醫(yī)學(xué).2009,40(11):765)用于彌漫性性泛細(xì)支氣氣管炎將41例哮哮喘患兒,隨機(jī)分分為治療組組和對(duì)照組組,治療療組23例例,對(duì)照照組18例例,治療療組在應(yīng)用用特布他林林、酮替酚酚治療基礎(chǔ)礎(chǔ)上,加加用小劑量紅霉素,10mg/kg,分3次次口服,療療程8周周后治療組組總有效率率100%,其中中有2例停藥藥后加重,再次給給藥又緩解解。對(duì)照組總總有效率77.8%。兩組組比較,差差異顯著著(X2=4.52,P<0.05),所所有患兒兒服紅霉素素均能耐受受,服藥藥3月以上上有16例例查肝腎功功能,未發(fā)現(xiàn)異常常。（肖晉美,小劑量紅紅霉素治療療兒童哮喘喘23例[J].山西臨床床醫(yī)藥雜志志,1997,6(6):353-354）安全性研究究76例慢性性呼吸道感感染病人口口服阿奇霉霉素0.25g，，每日1次,療療程6wk，提示長(zhǎng)長(zhǎng)期口服小小劑量阿奇奇霉素,不不良反應(yīng)應(yīng)總的發(fā)生生率為10.5%,且主主要發(fā)生于于第1~2wk內(nèi),繼續(xù)用用藥,未未見副作用用增加(金