不孕調(diào)周及機(jī)理(09年11月講座稿)課件

女性不孕癥的中醫(yī)調(diào)周治療

及其作用機(jī)理初探

女性不孕癥的發(fā)生是由綜合性的、多方面的因素所造成的。在人類生殖活動(dòng)過程中凡因各種原因破壞了受孕的某個(gè)環(huán)節(jié)都能影響受孕過程的進(jìn)行而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

內(nèi)分泌因素(功能性不孕)輸卵管因素免疫因素子宮和宮頸因素子宮內(nèi)膜異位癥因素(解剖、卵巢功能、免疫、

腹腔內(nèi)環(huán)境）其它因素（生活、精神、環(huán)境和職業(yè))不孕原因

因各種原因影響了下丘腦－垂體－卵巢軸的正常功能，繼而導(dǎo)致卵巢功能的失調(diào)是女性不孕癥的一個(gè)重要因素。

下丘腦－垂體－卵巢軸功能異常：

*卵的發(fā)育及排卵功能障礙，

（卵泡發(fā)育不成熟，無排卵、小卵泡排卵）

*子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，

（子宮內(nèi)膜菲薄或發(fā)育不同步）

*黃體功能不全（LPD）等。

臨床常見病癥：

*促性腺激素分泌不足性性腺功能減退、

卵巢功能早衰，

*高泌乳素血癥，

*多囊卵巢綜合征（PCOS），

*卵巢無反應(yīng)性綜合征，

*卵泡未破裂黃素化綜合征(LUFS)。

中醫(yī)中藥對(duì)治療因卵巢功能失調(diào)所導(dǎo)致的不孕癥具有明顯的優(yōu)勢(shì)和臨床療效，而采用中藥人工周期療法（簡(jiǎn)稱調(diào)周法）又是中醫(yī)治療此類不孕的重要手段。

《婦科要旨·種子》曰：“種子之法，即在于調(diào)經(jīng)之中?！蓖ㄟ^調(diào)周，使患者建立起正常月經(jīng)周期的同時(shí)亦為受孕創(chuàng)造了條件。

下丘腦—

垂體—

卵巢—

子宮

腎—

天癸—

沖任—

胞宮

腎：腎氣盛→天癸成熟→沖任二脈作用于胞宮

→“月事以時(shí)下，故有子”的正常生殖生

理功能。

天癸：來源于“腎”，并在“腎氣盛”的基礎(chǔ)上

發(fā)展、成熟。

沖任：具儲(chǔ)存、輸布、調(diào)節(jié)經(jīng)血以保證月經(jīng)和

孕育的正常。

胞宮：行經(jīng)和孕育胎兒的具有臟與腑雙重功能

的器官。

中藥人工周期療法(調(diào)周法)

是在中醫(yī)學(xué)關(guān)于“腎藏精”、“腎主生殖”和女子血海盈虧有期，且生殖有賴于腎氣－天癸－沖任－胞宮之間的平衡這一理論基礎(chǔ)上，吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)卵巢周期性變化及對(duì)子宮的影響而創(chuàng)立的周期性、序貫式、周而復(fù)始的用藥方法。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，主生殖，主藏精，女子生殖生理的全過程是以“腎”為中心，只有當(dāng)腎氣旺盛，氣血充沛，任通沖盛，月事如期，兩精相搏，方能成孕。月經(jīng)周期的四期的轉(zhuǎn)化即是腎中陰陽氣血轉(zhuǎn)化的結(jié)果。

1、經(jīng)后期（卵泡期、增殖期）：

約為月經(jīng)周期的第4～14天。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：此期是卵泡逐漸發(fā)育及子宮內(nèi)膜修復(fù)、增生的時(shí)期，由于雌激素水平的逐步升高，促使子宮內(nèi)膜增生、變厚，為排卵作好準(zhǔn)備。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：此期為“陰長(zhǎng)期”。

經(jīng)后“血?？仗摗保藭r(shí)胞宮應(yīng)是在腎氣的作用下行使“臟”的功能，“藏精氣而不瀉”，使精血充盛、氣血和調(diào)，為真機(jī)期打下良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。

本期治療：

應(yīng)以養(yǎng)陰、調(diào)氣血為主，補(bǔ)肝腎之陰精，調(diào)脾胃之氣血，促使腎陰增長(zhǎng)、脾胃氣血和調(diào)，使脾（胃）腎更好地發(fā)揮其功能。

常用方藥：

生熟地、山茱萸、女貞子、墨旱蓮、

赤白芍、全當(dāng)歸、川芎、丹參、

山藥、菟絲子、川續(xù)斷、烏藥等。

2、真機(jī)期（排卵前期及排卵期）：

約為月經(jīng)周期的第14天左右。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：此期子宮內(nèi)膜受雌激素的

不斷刺激而日漸增厚，同時(shí)卵泡發(fā)育成熟，并在垂體促性腺激素作用下卵泡破

裂排卵。

本期治療：

應(yīng)因勢(shì)利導(dǎo)，以溫陽通絡(luò)、行氣活血為主，促使由陰轉(zhuǎn)陽，以利卵子順利排出。

常用方藥：

黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、川牛膝、

紅花、皂角刺、桂枝、烏藥、

吳茱萸、路路通、菟絲子等。

3、

經(jīng)前期（黃體期、分泌期）：

從排卵后到行經(jīng)前（約為月經(jīng)周期的第15～28天）。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：此期是排卵后由于卵巢黃體的形成，子宮內(nèi)膜在增生的基礎(chǔ)上受雌、孕激素的影響出現(xiàn)分泌現(xiàn)象，內(nèi)膜繼續(xù)增厚，腺體繼續(xù)變長(zhǎng)、彎曲，為胚胎著床作好準(zhǔn)備。

本期治療：

應(yīng)以陰陽平補(bǔ)、氣血雙調(diào)為主，使腎的陰陽在基本平衡的基礎(chǔ)上又得氣血和調(diào)的支持，從而發(fā)揮作用。

常用方藥：

黃芪、熟地、枸杞子、山藥、當(dāng)歸、

川芎、紅花、赤白芍、烏藥、醋柴胡、

菟絲子、紫河車、仙靈脾等。

4、

行經(jīng)期：行經(jīng)意味著本次月經(jīng)周期

的過去，而新的月經(jīng)周期的開始。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：此期是由于排出的卵子未受精，黃體萎縮，雌、孕激素水平隨之下降而使子宮內(nèi)膜得不到性激素的支持發(fā)生壞死、剝脫，則月經(jīng)來潮。

本期治療：

應(yīng)本著通因通用，因勢(shì)利導(dǎo)的原則，以行氣、活血、調(diào)經(jīng)為主，使經(jīng)血通暢，舊血去而新血生。

常用方藥：

當(dāng)歸、川芎、丹參、桃仁、紅花、

澤蘭、川牛膝、炒五靈脂、烏藥、

木香、肉桂等。

二、補(bǔ)腎中藥的臨床和藥理

研究概況

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“腎主生殖”?，F(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合臨床研究發(fā)現(xiàn)，由卵巢功能失調(diào)引起的不孕癥患者經(jīng)中醫(yī)辨證多屬于腎虛范疇。

◆中藥調(diào)周療法：經(jīng)后期滋腎養(yǎng)陰有

助于卵泡的發(fā)育成熟，為排卵作好

準(zhǔn)備；排卵前及排卵期重用活血化

瘀通絡(luò)以促進(jìn)腎中陰陽轉(zhuǎn)化，有利

于卵子的排出；經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽能

增強(qiáng)黃體功能；行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)，

可加快黃體萎縮及子宮內(nèi)膜的剝

脫。

◆中醫(yī)補(bǔ)腎藥具有類似內(nèi)分泌

激素樣作用，而不是代替激素

的作用。通過補(bǔ)腎，能改善下

丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)功

能。

溫陽補(bǔ)腎中藥(菟絲子、巴戟天、肉蓯蓉、仙茅、淫羊藿)可增強(qiáng)大鼠下丘腦－垂體－卵巢軸促黃體功能，增強(qiáng)垂體及卵巢的反應(yīng)性（可能是通過激素受體功能的調(diào)節(jié)），從而使下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)功能得以改善。中藥補(bǔ)腎的主要意義在于改善機(jī)體內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制，通過機(jī)體內(nèi)在功能而起積極的治療作用。（江西中醫(yī)學(xué)院）

觀察補(bǔ)腎方對(duì)雄激素致無排卵小鼠垂體及卵巢的作用。結(jié)果：補(bǔ)腎藥有明顯類雌激素樣作用，可提高雌激素水平，使子宮、卵巢增重，而且作用水平在下丘腦。（上海醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）

◆中醫(yī)藥獨(dú)具“整體調(diào)整、雙相調(diào)節(jié)”

之功效。補(bǔ)腎治療對(duì)女性性腺軸功

能具有雙相調(diào)節(jié)作用，卵巢激素水

平偏低或偏高者經(jīng)補(bǔ)腎治療后都能

相應(yīng)上升或下降并使之趨向正常水

平。

◆補(bǔ)腎中藥可以促進(jìn)卵泡發(fā)育，在

補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加活血藥能改善患

者的循環(huán)與微循環(huán)，增加卵巢血

流量，從而誘發(fā)成熟卵泡排卵，

提高排卵率；并能促進(jìn)黃體的發(fā)

育，增強(qiáng)黃體功能?；钛a(bǔ)腎法

又優(yōu)于單純補(bǔ)腎法。

用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯（仙靈脾、巴戟肉、菟絲子、女貞子、當(dāng)歸、肉蓯蓉、枸杞子、川斷）與克羅米酚促排卵進(jìn)行了比較。

結(jié)果：補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯的排卵率為66.67%，略高于克羅米酚（61.54%），并有較好的治療月經(jīng)失調(diào)、改善全身癥狀，進(jìn)行整體調(diào)整的作用。（北京中日友好醫(yī)院）

用補(bǔ)經(jīng)合劑（覆盆子、菟絲子、枸杞子、肉蓯蓉、當(dāng)歸、熟地、黨參、黃芪等）給幼年雌性大鼠灌服。結(jié)果：能顯著增加大鼠子宮及卵巢重量，提高血清E2、P含量，增加陰道上皮角化細(xì)胞，增加卵巢卵泡數(shù)、黃體數(shù)及卵泡直徑。說明是通過調(diào)節(jié)性腺軸功能、促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵而達(dá)到調(diào)經(jīng)的目的。

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附院）

◆補(bǔ)腎活血對(duì)受精及早期胚胎發(fā)育

具有促進(jìn)作用。

觀察補(bǔ)腎方（左歸丸）對(duì)小鼠早期胚胎發(fā)育的影響。結(jié)果：該方對(duì)小鼠早期胚胎發(fā)育有促進(jìn)作用。（山西中醫(yī)研究院）

將促排卵湯（活血化瘀補(bǔ)腎）給生育期雌性小鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)可促使小鼠胚泡數(shù)量增加，間接反映該方可能有促進(jìn)卵泡發(fā)育、增加排卵數(shù)量及卵的受精數(shù)目、增強(qiáng)小鼠的生殖機(jī)能的作用

（首都醫(yī)學(xué)院）

三、運(yùn)用中醫(yī)調(diào)周法治療

不孕癥的臨床研究

按照中醫(yī)調(diào)周理論，采用補(bǔ)腎活血湯（自擬經(jīng)驗(yàn)方）為基本方，并按月經(jīng)周期的不同時(shí)期及癥狀特點(diǎn)略事加減，治療因排卵功能障礙及黃體功能不全所致的不孕癥患者120例（排卵障礙者58例、黃體功能不全者92例），并以克羅米酚（CC）治療30例作為對(duì)照。

補(bǔ)腎活血湯組成：

菟絲子10g紫河車10g當(dāng)歸10g

川芎6g

山藥15g白芍15g

生地10g柴胡6g

加減運(yùn)用：

經(jīng)后期加山茱萸、熟地；排卵期加川牛膝、桂枝、紅花；經(jīng)前期加鹿角膠、仙靈脾；經(jīng)期去紫河車、山藥，加川牛膝、炒五靈脂、澤蘭、烏藥。

經(jīng)前乳房脹痛者于經(jīng)前酌加丹皮、丹參、青皮；伴有痛經(jīng)者于經(jīng)前及經(jīng)期再酌加制乳沒、制葛根、玄胡索。

治療結(jié)果：

表1.兩組臨床癥狀、體征治愈情況比較

組

別

排卵障礙

黃體功能不全

月經(jīng)不調(diào)

痛

經(jīng)

乳房脹痛n例（％）

n例（％）

n例（％）

n例（％）

n例（％）

治療組

3828(73.7)

8273(89.0)*

8076(95.0)

2523(95.7)**

5248(92.3)**對(duì)照組

139(69.2)

1711(64.7)

2219(86.4)

94(44.4)

93(33.3)

注：與對(duì)照組比較，*

P<0.05,**P<0.01

表2.兩組治療后不同療程的妊娠情況比較例(％)組

別

n1～3個(gè)月4～6個(gè)月7～12個(gè)月合計(jì)治療組12011(9.2)28(23.3)35(29.2)74(61.7)*對(duì)照組302(6.7)6(20.0)5(16.7)13(43.3)

注：與對(duì)照組比較，*0.1＞P＞0.05四、中醫(yī)補(bǔ)腎活血湯方治療

不孕癥的作用機(jī)理研究

目前對(duì)中醫(yī)藥治療女性不孕癥的作用機(jī)理尚缺乏深入細(xì)致的研究，特別是對(duì)中醫(yī)藥在人類生殖活動(dòng)中受孕的初期階段即受精及早期胚胎發(fā)育階段所起的作用更是知之甚少。

為進(jìn)一步探討中藥治療不孕癥的作用機(jī)理，我們?cè)谂R床療效的基礎(chǔ)上又采用了血清藥理學(xué)及細(xì)胞、胚胎培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)方法，就補(bǔ)腎活血湯方對(duì)小鼠體外受精及早期胚胎發(fā)育過程的影響進(jìn)行了研究。

1、實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭成年母兔，體重2.9kg；昆明種小鼠，雄性8-10周齡、體重30-50g，雌性4-5周齡、體重20-22g。

制備藥物血清將補(bǔ)腎活血湯浸膏按成人給藥量的5倍量每日分2次給成年母兔灌服數(shù)天后，經(jīng)心臟采血，并分離成含有補(bǔ)腎活血湯的藥物血清，-20℃保存?zhèn)溆?。再以該兔灌藥前所采血清作為正常?duì)照血清。

采集小鼠精、卵及早期胚胎

用孕馬血清(PMSG)、絨毛膜促性腺激素(hCG)給雌鼠行促超排卵刺激后，hCG注射14h處死、從輸卵管采取未受精卵；注射hCG當(dāng)晚與雄鼠合籠交配，于hCG注射38h左右處死、從輸卵管收集2細(xì)胞期胚胎。處死雄鼠從副睪管采精，并孵育1-1.5h使獲能。

實(shí)驗(yàn)分組

空白組：含基礎(chǔ)培養(yǎng)液（體外受精用MEM＋0.3%BSA，早期胚胎培養(yǎng)用M16）；

模型組：培養(yǎng)液中含2％濃度子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔液；

正常血清組：培養(yǎng)液中含2％濃度患者腹腔液及10％濃度兔灌藥前血清；

藥物血清組：培養(yǎng)液中含2％濃度患者腹腔液及10％濃度兔灌藥后血清。

細(xì)胞、胚胎的培養(yǎng)與觀察實(shí)驗(yàn)采用微滴培養(yǎng)法(50g/滴)，在37℃、5％CO2、95％空氣的條件下培養(yǎng)120h，在倒置顯微鏡下動(dòng)態(tài)觀察卵子受精及早期胚胎發(fā)育情況。

將采集的小鼠卵細(xì)胞與調(diào)整濃度[（1.0-1.5）102/l]后的獲能精子懸液分別置各實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)液中混合培養(yǎng)，以24h后卵裂為2細(xì)胞以上的數(shù)目計(jì)算其體外受精率；將采集的小鼠2細(xì)胞期胚胎分別置各實(shí)驗(yàn)組中培養(yǎng)，并每隔24h觀察一次，分別計(jì)算其早期胚胎各期發(fā)育率。

表3.不同濃度腹腔液添加組的體外受精率

組別

卵數(shù)

受精數(shù)（％）

4細(xì)胞數(shù)（％）

空白對(duì)照組

5439(72.2)11(28.2)

2％濃度組7436(48.6)*3(8.3)**4％濃度組8226(31.7)*2(7.7)**與對(duì)照組相比*P<0.01,**p<0.05,

與2％濃度組相比P<o.o5.

表4.不同濃度腹腔液添加組的體內(nèi)2細(xì)胞期胚胎的體外發(fā)育率

胚胎發(fā)育率

組別

胚數(shù)

4細(xì)胞

8細(xì)胞

桑椹胚

囊胚

孵化胚

空白對(duì)照組4486.477.345.540.915.92％濃度組4768.1*36.**10.6**6.4**4.34％濃度組4264.3*26.**4.8**2.4**0.0**與對(duì)照組相比*

P<0.05,**P<0.010.05<P<0.1.

各實(shí)驗(yàn)組的體外受精率

表5各實(shí)驗(yàn)組體外受精卵的發(fā)育情況[個(gè)(％)]

組別

卵數(shù)

4細(xì)胞

8細(xì)胞

桑椹胚

囊胚

空白組64

24(43.8)12(18.8)

2(3.1)

0

模型組

387(18,4)**0**00正常血清組

468(17.4)**2(4.3)*1(2.2)0藥物血清組

7428(37.8)14(18.9)9(12.8)3(4.1)與空白組相比*P<0.05,**P<0.01.與正常血清組相比

p<0.05,

<0.05P<0.1.

表6各實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)2細(xì)胞期胚胎的早期發(fā)育情況[個(gè)(％)]

組別

胚數(shù)

4細(xì)胞

8細(xì)胞

桑椹胚

囊胚

孵化胚

模型組

8860(68.2)25(28.4)6(6.8)1(1.1)0正常血清組

9675(78.1)33(34.4)12(12.5)3(3.1)0藥物血清組

9683(86.5)57(59.4)*32(33.3)*18(18.8)*9(9.4)**與正常血清組相比P<0.01.五、總結(jié)與體會(huì)

◆中醫(yī)調(diào)周療法的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，主生殖，主藏精?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸鞍}者，系于腎。”腎與沖任二脈經(jīng)氣相通，胞宮的生理活動(dòng)與腎氣盛衰息息相關(guān)。只有當(dāng)腎氣旺盛，精血充沛，任通沖盛，月事如期，兩精相搏，方能成孕。

中藥人工周期療法正是在中醫(yī)學(xué)關(guān)于“腎藏精”、“腎主生殖”和女子血海盈虧有期，且生殖有賴于腎氣－天癸－沖任－胞宮之間的平衡這一理論基礎(chǔ)上，吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于卵巢周期性變化及對(duì)子宮影響的理論而創(chuàng)立的，是根據(jù)中醫(yī)學(xué)的月經(jīng)周期不同時(shí)期腎氣和氣血的變化，結(jié)合西醫(yī)學(xué)的性腺軸中卵泡發(fā)育的不同階段，以補(bǔ)腎為根本，給予周期性用藥。

◆調(diào)周即是調(diào)經(jīng)，調(diào)經(jīng)即是種子

《婦科要旨·種子》曰：“種子之法，即在于調(diào)經(jīng)之中?！?/p>

“調(diào)經(jīng)”是“種子”的重要手段，因而通過中藥調(diào)周治療，使患者建立起正常的月經(jīng)周期，同時(shí)又是為受孕創(chuàng)造了條件。

臨床研究證明:卵巢功能失調(diào)引起的不孕癥中醫(yī)辯證多屬于腎虛范疇。補(bǔ)腎中藥具有類似內(nèi)分泌激素樣作用，能夠增強(qiáng)垂體及卵巢的反映性，調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸功能；而在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加活血藥又可以改善患者的循環(huán)與微循環(huán)，增加卵巢血流量，誘發(fā)成熟卵泡排卵及促進(jìn)黃體發(fā)育。

補(bǔ)腎活血湯:

以補(bǔ)腎養(yǎng)精、滋培根本為主，養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)為輔，佐以疏肝健脾，全方共奏補(bǔ)腎活血、調(diào)經(jīng)助孕之功效。

本方在臨床加減運(yùn)用:

▲注重經(jīng)后滋補(bǔ)腎陰以促進(jìn)卵泡發(fā)育成

熟，為排卵作好準(zhǔn)備；

▲排卵前及排卵期加活血通絡(luò)之品以促進(jìn)

腎中陰陽轉(zhuǎn)化，有利于卵子排出；

▲經(jīng)前則加強(qiáng)溫補(bǔ)腎陽以促進(jìn)黃體的發(fā)

育，增強(qiáng)黃體功能；

▲月經(jīng)期則著重活血調(diào)經(jīng)，促使黃體萎縮

及子宮內(nèi)膜的剝脫。

◆子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔液微環(huán)境的改變對(duì)生育的影響

研究證明，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液量較正常婦女明顯增多（并且與病變程度無相關(guān)關(guān)系），腹腔液中吞噬細(xì)胞總數(shù)增加、活性增強(qiáng)，生物活性因子（白細(xì)胞介素、前列腺素、腫瘤壞死因子等）含量增高，孕酮含量降低等，這些因素都可能干擾受孕的某個(gè)環(huán)節(jié)而導(dǎo)致不孕。

腹水量(ml)E群(n=171)15.3±16.6*

NonE群(n=176)9.2±18.9

TO群(n=36)7.5±9.2

腹水性狀

血性非血性血性腹水頻度(%)

E群(n=171)957655.6*

NonE群(n=176)541