乙肝抗病毒課件

慢性乙型肝炎抗病毒治療2015-01-25背景持續(xù)、活躍的乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制是慢性乙型肝炎(CHB)疾病進(jìn)展的最重要因素。只有長期抑制HBV復(fù)制，才有可能防止疾病進(jìn)展。HBV在復(fù)制過程中，在肝細(xì)胞核內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)并可持續(xù)存在。核苷(酸)類藥物(NAs)主要抑制HBV復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，對cccDNA無直接抑制或清除作用。IFN是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療目前尚有爭議，對失代償期肝硬化患者IFN是禁忌證應(yīng)尋求其他替代治療。CHB患者存在特異性免疫功能障礙，而NAs無直接的免疫調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)有NAs抗病毒治療很難徹底清除HBV，僅部分HBVe抗原(HBeAg)陽性并伴有明顯丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的患者可實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至HBV表面抗原(HBsAg)消失或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。大部分CHB患者，尤其是HBeAg陰性CHB和肝硬化患者，需要長期抗病毒治療。臨床實(shí)踐表明，即使按照國內(nèi)外現(xiàn)行CHB管理指南或共識建議的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高。慢乙肝疾病進(jìn)展的風(fēng)險因素年齡＞40歲男性纖維化程度ALT升高HCC家族史……HBVDNA高水平持續(xù)HBeAg陽性持續(xù)HBsAg陽性HBV基因型CHBV突變(BCP,pre-S)合并HCV/HDV感染合并HIV感染……酒精攝入量高黃曲霉素暴露吸煙糖尿病肥胖……其他因素病毒因素宿主因素NAs長期治療的必要性目前國內(nèi)外CHB指南或共識治療目標(biāo)為：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。正確認(rèn)識NAs治療的長期性，合理選擇抗病毒藥物、系統(tǒng)監(jiān)測其療效和不良事件并長期隨訪其臨床轉(zhuǎn)歸，尤其具有重要意義。乙型肝炎病毒復(fù)制循環(huán)及NAs作用靶點(diǎn)注：HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型DNA；cccDNA：共價閉合環(huán)狀DNA；pgRNA：前基因組RNA;mRNA：信使RNA?，F(xiàn)有的NAs只作用于HBV復(fù)制的(3)、(4)、(5)環(huán)節(jié)，對病毒復(fù)制的其他環(huán)節(jié)無明顯作用。因此，cccDNA可在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在并作為HBV的復(fù)制模板，持續(xù)產(chǎn)生子代HBV，感染其他肝細(xì)胞。cccDNA一旦在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，即具有高度穩(wěn)定性，可持續(xù)產(chǎn)生子代病毒而不受細(xì)胞分裂的影響。據(jù)數(shù)學(xué)模型推算，應(yīng)用阿德福韋酯(ADV)治療的患者，需要14.5年才能完全清除其肝細(xì)胞核中的cccDNA。因此，盡管NAs治療可有效抑制HBV復(fù)制，少數(shù)患者可達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或甚至HBsAg消失，但肝細(xì)胞核內(nèi)仍存在cccDNA，停藥后仍有可能復(fù)發(fā)。抗病毒治療的適應(yīng)癥從原則上講，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活躍的病毒復(fù)制就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。但是抗病毒治療的療效與患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)密切相關(guān)。處于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒藥物治療情況下，常常難以取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。即使處于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相對靜止相互交替，在免疫功能相對靜止階段抗病毒治療的療效也有限。一般來說，患者血清ALT水平是免疫功能是否激活的標(biāo)志，也是抗病毒治療的指征之一。HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療EASL指南：治療指征對HBeAg陽性和陰性慢性乙肝的治療指征一般相同，主要基于以下3點(diǎn)綜合考慮：1.血清HBVDNA水平>2000IU/ml2.血清ALT水平高于ULN3.肝活檢(一旦確證，或用非創(chuàng)傷性指標(biāo))評價肝病嚴(yán)重度為中度或重度壞死炎癥和/或用標(biāo)準(zhǔn)計分系統(tǒng)顯示為中度纖維化

符合1、3，甚至ALT正常，也可開始治療(A1)

可考慮年齡、健康狀況、HCC家庭史或肝硬化和肝外表現(xiàn)EASL指南：有明顯活動性慢性乙肝患者

HBeAg陽性和陰性患者，ALT>2XULN，血清HBV DNA>20,000IU/ml，甚至無肝活檢，也可開始治療

(B1)

肝活檢可提供更有用信息，但不會改變治療決定

非創(chuàng)傷性方法評價肝纖維化程度，最重要是可排除肝硬化，這對無肝活檢而開始治療的患者十分有用NUCs可分為三類:L2核苷類(拉米夫定LAM、替比夫定LdT和恩曲他濱)、脫氧鳥苷類似物(恩替卡韋ETV

)以及無環(huán)核苷磷酸鹽化合物(阿德福韋酯ADV和替諾福韋酯TDF

)。我國已批準(zhǔn)拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定用于CHB治療。在美國及歐洲除上述4種藥物外,替諾福韋酯也已被批準(zhǔn)用于CHB治療。干擾素α可分為普通IFNα及Peg2IFNα,我國均已批準(zhǔn)用于CHB的治療。核苷（酸）類藥物和IFN治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋Nas與ＩＦＮ-α治療CHB的優(yōu)缺點(diǎn)比較LdT引起肌病包括橫紋肌溶解中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全問題和相對較高的耐藥發(fā)生率是臨床應(yīng)用的顧慮。TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)也有報道引起低磷血癥及骨代謝異常，此外在ＨＩＶ感染患者中已有腎毒性的報道因此應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。核苷酸類似物的線粒體毒性可產(chǎn)生全身系統(tǒng)性病變包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等因此應(yīng)定期嚴(yán)密監(jiān)測ＣＰＫ、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肌病腎毒性骨質(zhì)疏松神經(jīng)病變胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)建議及時更換其他核苷酸類似物治療。耐藥管理耐藥是制約核苷酸類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化疾病加速進(jìn)展為肝衰竭增加肝移植ＨＣＣ發(fā)生的風(fēng)險使死亡風(fēng)險增加。三個概念病毒學(xué)突破：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其ＨＢＶＤＮＡ水平較治療中最低點(diǎn)上升１ｌｇＩＵ／ｍｌ，并在間隔１個月以上的第２次檢測證實(shí)。生化學(xué)突破：在未更改治療方案的情況下，基線ＡＬＴ≥２×ＵＬＮ，且在治療中ＡＬＴ已降至正常的患者，ＡＬＴ升至高于ＵＬＮ。病毒學(xué)反彈：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其ＨＢＶＤＮＡ載量超過治療前水平。目前我國尚缺乏規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，不同的引物、不同的測序公司、不同的試劑盒，結(jié)果可能不同。因此，基因型耐藥檢測必須標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，并用統(tǒng)一方法檢測，根據(jù)患者的用藥情況進(jìn)行針對性的基因型耐藥檢測。只有用實(shí)時定量ＰＣＲ才有可能進(jìn)行基因型耐藥檢測。常用檢測方法：①ＰＣＲ產(chǎn)物直接測序法②ＰＣＲ產(chǎn)物克隆測序法③限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)④線性探針反向雜交法。此外，還有基因芯片技術(shù)、限制性片段質(zhì)譜多態(tài)性分析、焦磷酸測序法和深度測序法等。耐藥預(yù)防和治療策略24仔細(xì)了解患者既往治療史初始選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障藥物如ＥＴＶ、ＴＤＦ的單藥長期治療，加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治。亞太地區(qū)美國及歐洲肝病學(xué)會的指南均推薦高效低耐藥的ＥＴＶ和ＴＤＦ作為治療ＨＢＶ相關(guān)肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物，中國指南也指出對ＨＢＶ相關(guān)肝硬化患者只要條件允許盡可能選擇高效低耐藥藥物治療。考慮到肝硬化患者長期治療的需要因此本共識推薦在條件許可的條件下建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ＥＴＶ、ＴＤＦ的單藥長期治療。初始治療選擇和初始聯(lián)合用藥藥物選擇初治患者可以用IFN(IB)或PegIFN(IA)，也可用ETV(IA)，TDF(IA)，ADV(IB)，Ldt(IB)或LAM(IB)。也可使用胸腺肽-α(IB)。推薦ETV和TDF為首選核苷（酸）類藥物。APASL指南推薦意見3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程何時停止口服抗病毒藥HBeAg陽性的患者，當(dāng)證實(shí)持續(xù)12個月出現(xiàn)HBe