2021合并圍生期缺氧的新生兒腦病遺傳因素分析(全文)

2021合并圍生期缺氧的新生兒腦病遺傳因素分析（全文）2021合并圍生期缺氧的新生兒腦病遺傳因素分析（全文）新生兒腦?。╪eonatalencephalopathy，NE）新生兒腦?。╪eonatalencephalopathy，NE）周的新生兒出現(xiàn)以早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為特征的一種臨床綜合征。主要表現(xiàn)為意識障礙、肌張力反射異常、驚厥、呼吸暫停、喂養(yǎng)困難等。據(jù)統(tǒng)計，NE的發(fā)病率為（2.5~3.5）/1000活產(chǎn)兒。NE的病因譜復雜，基于臨床信息、腦電圖和頭顱磁共振成像的綜合判斷，30~80NE是由缺氧缺血性因素所致。研究顯示，臨床表現(xiàn)為圍生期缺氧事件、低是由缺氧缺血性因素所致。研究顯示，臨床表現(xiàn)為圍生期缺氧事件、低Apgar評分、酸中毒、意識障礙、肌張力反射異常、驚厥、多器官損傷以及缺氧性損傷頭顱影像學改變的NE患兒，少數(shù)可觀察到感染、遺傳等相關疊加病因。因此，臨床可以觀察到，部分生后72h內(nèi)表現(xiàn)為NE的患Apgar評分、酸中毒、意識障礙、肌張力反射異常、驚厥、多器官損傷以及缺氧性損傷頭顱影像學改變的NE患兒，少數(shù)可觀察到感染、遺傳等相關疊加病因。因此，臨床可以觀察到，部分生后72h內(nèi)表現(xiàn)為NE的患（hypoxiaischemiaencephalopathy，HIE）現(xiàn)象。隨著基因測序技術、影像診斷技術的提高，對于導致NE病HIE）現(xiàn)象。隨著基因測序技術、影像診斷技術的提高，對于導致NE病因譜的認知也逐漸深入，遺傳性因素已經(jīng)成為NE不可忽視的原因?，F(xiàn)回顧性分析2016—2019年復旦大學附屬兒科醫(yī)院合并圍生期急性缺氧或Apgar評分≤7分的NE患兒的遺傳學病因，為臨床判斷此類患兒的病因因譜的認知也逐漸深入，遺傳性因素已經(jīng)成為NE不可忽視的原因。現(xiàn)回顧性分析2016—2019年復旦大學附屬兒科醫(yī)院合并圍生期急性缺氧或Apgar評分≤7分的NE患兒的遺傳學病因，為臨床判斷此類患兒的病因HIENE臨床最佳治療策略的制定。對象和方法一、對象2016120191大學附屬兒科醫(yī)院“新生兒基因組計劃”且診斷NE的患兒。納入標準：（1）（2）合并圍生期急性缺氧事件10minApgar評分≤（3）72hNE的臨床表現(xiàn)，如意識障礙、肌張力或反射異常、驚厥、喂養(yǎng)困難、中樞性呼吸衰竭等。排除標準：圍生期信息不完整。NE2014年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會的專家共識，新生兒HIE5期急性缺氧事件包括子宮破裂、胎盤早剝、臍帶脫垂、臍帶繞頸較緊、母體休克或死亡、肩難產(chǎn)、胎心率監(jiān)測異常、母親產(chǎn)前或產(chǎn)時大出血等異常情況。本研究經(jīng)復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理審查委員會批準［復兒倫審（2016）018號］，并獲得患兒家屬知情同意。二、方法臨床信息提?。簭碾娮硬v系統(tǒng)中，提取患兒性別、圍生期病史基因和拷貝數(shù)變異（copynumbervariantsCNV）分析及結(jié)和臨床診斷流程。CNV分析則經(jīng)過外顯子覆蓋深度的計算、質(zhì)控篩選、CANOES計算CNV評分并提供候選CNVCNV注釋主要從基因水平和變異區(qū)域水平對CNV進行注釋和篩選。結(jié)合變異頻率、類型，使用明碼開發(fā)驗證過的臨床序列分析軟件評估變異，依據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）Sanger測序驗證陽性變異，CNVCNV區(qū)域的大小選擇多重連接探針擴增技術或?qū)崟r熒光定量PCR（onlineMendelianinheritanceinmaOMIM）（mendelianinheritanceinman，MIM）注冊號表示。三、統(tǒng)計學分析描述性分析，計數(shù)資料以例（％）表示。結(jié)果一、一般資料1337757.9％女56（42.1％；56例（42.1％）患兒為剖宮產(chǎn)出生，77例（57.9％）患兒為自然出生；4147例，其中pH7.2037堿剩余絕對值＞12mmol/L的患兒3033105（78.9％）；10892813（先天性膈疝，尿道下裂，唇腭裂，鼻部畸形，隱性腭裂合并腎臟積水和后鼻孔膜性閉鎖，小陰莖，膈疝合并12例）；45（33.8％）NE88（66.2％）為輕度NEHIE的患兒68（51.1％25（18.8％，20（未合并顱內(nèi)感染無顱內(nèi)感染患兒；38（28.6％）?低溫治療；24（18.0％）患兒死亡或未愈出院。二、遺傳學病因相關NE的基因型與表型分析、結(jié)局和臨床治療決策分析20例遺傳學病因相關NE患兒中，19例為致病性變異，1例（例10為意義未明變異14例單核苷酸變異患兒表型和基因變異見表1別為MTM1 基因變異所致X連鎖性肌管性肌（MIM310400CHD7基因變異所致CHARGE 綜合征214800）各2例基因異所致線狀體肌?。∕IM255310）、RYR1基因變異所致肌肉中央軸空?。∕IM117000）、PTN11基因變異所致Noonan綜合征（MIM163950NSDHL基因變異所致CK綜合（MIM300831ALDH7A1基因變異所致維生素B6依賴性癲癇（MIM266100）OTC基因變異致鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（MIM311250）、MTHFR 基因變異相關高同型半胱氨酸血癥（MIM236250）、KCNT1基因變異所致癲癇性腦（MIM614959PACS2基因變異所致癲癇性腦?。∕IM618067、PHOX2B 基因變異所致先天性低通氣綜合征（MIM209880）1例CNV患兒表型和基因變異見表210q26微缺失、16q2微重復、7p2212q1微重復、21q2微重復、18q2微缺失、22q11微缺失。20NE患兒臨床表型中，肌張力減低，7（35.0％）驚厥，8（40.0％）異常腦電圖，5（25.0％）合并畸形。20410613Noonan31討論NE的病因主要包括缺氧缺血、顱內(nèi)出血、感染、腦卒中、腦發(fā)育畸形、代謝性疾病、癲癇性腦病等，但病因譜的具體發(fā)生率尚不清楚。一項19NE3腦病相關的基因變異（SCN2A、KCNQ2、GNAO111LIAS1CUL4B基因變異所致的NENE氧的NEHIE本研究中，206（20.0％）、綜合征類（20.0％）、代謝性疾病（15.0％）、癲癇性腦?。?0.0％）、先天性低通氣綜合征CNV（30.0％）。3HIE15minApgar評分＜5HIE為XXXq28上編碼肌微管素蛋白的基因變異，而肌細胞分化需要肌微管素蛋白。臨床主要表現(xiàn)為生后呼吸支持、肌張力低下，根據(jù)呼吸機的支持程度和時長，分為輕型、中間型和重型。研究表明，1床表現(xiàn)與HIEX產(chǎn)前診斷。HIE5HIE，由于該患兒驚厥難以控PACS2基因所致的癲癇性腦病，該基因變異位點也在既往病例有報道。另外，代謝性因素所致腦病臨床表現(xiàn)也可與HIEHIEHIE10示HIE比如檢測同型半胱氨酸濃度，評估患兒是否發(fā)育遲滯、小腦畸形等。NECNV的情況并不少見，但這類患兒往往合并多發(fā)畸形或特殊面容，臨床容易重視基因檢測。例13為NoonanNoonan綜合征多表現(xiàn)為多種雀斑樣痣、肥厚性心肌病、身材矮小、漏斗胸畸形和面部變形特征（包括眼間距大和上瞼下垂）的表現(xiàn)。但在新生兒期，PTNT11基因變異所致的Noonan本研究的不足之處在于樣本量小且為單中心，因此