時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥培訓(xùn)教程

1時(shí)間藥理學(xué)及臨床合理用藥李芹副教授天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室2嗎啡15：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。賽賡定的抗組織胺作用在7：00時(shí)給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時(shí)給藥則只能維持6～8h。給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系。3度冷丁早晨6：00時(shí)肌注，比晚上18：00時(shí)～23：00時(shí)肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時(shí)肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00時(shí)～23:00時(shí)肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動(dòng)力學(xué)也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。4消炎痛19：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間比7：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)40％。糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4：00時(shí)左右，若此時(shí)給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對(duì)強(qiáng)心甙的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

5第1節(jié)時(shí)間藥理學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容時(shí)間藥理學(xué)（chronopharmacology，時(shí)辰藥理學(xué)）生物周期性（bioperiodicity

）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個(gè)概念6口服藥物→藥物臨床效果：7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過(guò)程(藥劑學(xué)相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作用部位的過(guò)程(藥動(dòng)學(xué)相)。到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過(guò)程(藥效學(xué)相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過(guò)程(藥物治療學(xué)相)。8研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時(shí)間藥動(dòng)學(xué)。研究機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的周期變化稱為時(shí)間藥效學(xué)。應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)設(shè)計(jì)最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應(yīng)關(guān)系”，應(yīng)將“劑量反應(yīng)關(guān)系”分解為“劑量濃度關(guān)系”和“濃度反應(yīng)關(guān)系”來(lái)討論。9機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響10機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。

茶堿：9點(diǎn)用藥比21點(diǎn)用藥，血中茶堿濃度的Tmax明顯縮短，Cmax明顯升高。但t1/2和AUC無(wú)變化。11機(jī)體晝夜節(jié)律律性對(duì)藥物分分布、蛋白結(jié)結(jié)合的影響血漿中蛋白具具有晝夜節(jié)律律性，因而對(duì)對(duì)于血漿蛋白白結(jié)合率高的的藥物，藥物物動(dòng)態(tài)、藥效效也有可能產(chǎn)產(chǎn)生晝夜節(jié)律律性。12機(jī)體節(jié)律性對(duì)對(duì)藥物代謝的的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)報(bào)告藥物代謝謝酶有晝夜節(jié)節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引引起的睡眠持持續(xù)時(shí)間在肝肝臟代謝酶活活性最低的時(shí)時(shí)間段(明期期)最長(zhǎng)，酶酶活性最高時(shí)時(shí)間段(暗期期)最短，與與人睡眠持續(xù)續(xù)時(shí)間和藥物物動(dòng)態(tài)結(jié)果相相一致。此外，此類藥藥物代謝活性性的晝夜節(jié)律律性大概與腎腎上腺皮質(zhì)激激素的節(jié)律性性相關(guān)聯(lián)。13某些抗腫瘤藥藥的血藥濃度度，即使以一一定的速度持持續(xù)靜注，也也表現(xiàn)出明顯顯的晝夜節(jié)律律性。由于這類藥物物的代謝主要要在肝臟，故故推測(cè)血藥濃濃度的節(jié)律性性變化與肝臟臟代謝的晝夜夜節(jié)律性有關(guān)關(guān)。14機(jī)體晝夜節(jié)律律性對(duì)藥物排排泄的影響尿的pH有晝夜節(jié)律性性。水楊酸、阿司司匹林等依賴賴尿的pH從尿排泄的藥藥物，其排泄泄也存在晝夜夜節(jié)律。慶大霉素99%以上從尿中排排泄，也存在在晝夜節(jié)律。。15機(jī)體節(jié)律性對(duì)對(duì)反復(fù)給藥時(shí)時(shí)藥物動(dòng)態(tài)的的影響一次給藥時(shí)機(jī)機(jī)體節(jié)律性對(duì)對(duì)藥物動(dòng)態(tài)產(chǎn)產(chǎn)生的影響在在反復(fù)給藥、、血藥濃度已已達(dá)坪時(shí)同樣樣表現(xiàn)出來(lái)。。例：丙戊酸鈉16第2節(jié)機(jī)機(jī)體節(jié)律律性對(duì)藥藥效學(xué)的的影響機(jī)體節(jié)律律性不只只對(duì)藥動(dòng)動(dòng)學(xué)方面面有影響響，對(duì)藥藥物的效效果、毒毒性也有有影響他汀類降降脂藥：：晚飯后用用藥。因因?yàn)槟懝坦檀嫉暮虾铣墒軝C(jī)機(jī)體節(jié)律律性影響響，夜間間合成增增加，所所以晚間間用藥降降低血清清膽固醇醇作用強(qiáng)強(qiáng)。17第3節(jié)時(shí)時(shí)間藥理理學(xué)的實(shí)實(shí)際應(yīng)用用在實(shí)際藥藥物治療療中應(yīng)用用時(shí)間藥藥理學(xué)的的知識(shí)來(lái)來(lái)提高療療效，減減少不良良反應(yīng)的的治療方方法稱為為時(shí)間治治療，這這個(gè)研究究領(lǐng)域叫叫時(shí)間治療療學(xué)。近年的研研究表明明人體的的一些病病理現(xiàn)象象也呈晝晝夜節(jié)律律性變化化，藥物物如果能能影響這這種晝夜夜節(jié)律，，就可以以減輕疾疾病的發(fā)發(fā)病率，，因此具具有重要要的臨床床意義。。18心血管藥藥物硝苯地平平對(duì)心肌肌缺血晝晝夜節(jié)律律的影響響對(duì)于6-12時(shí)發(fā)生的的心絞痛痛作用強(qiáng)強(qiáng)于下午午21-24時(shí)阿司匹林林對(duì)心肌肌梗死晝晝夜節(jié)律律的影響響明顯抑制制6-9時(shí)心梗的的發(fā)作高高峰抗高血壓壓藥對(duì)血血壓晝夜夜節(jié)律的的影響拉貝洛爾爾早晨6時(shí)給藥，，可見(jiàn)血血壓、心心率的晝晝夜節(jié)律律曲線變變得平坦坦。19心力衰竭竭病人對(duì)對(duì)洋地黃黃、地高高辛和西西地蘭等等強(qiáng)心苷苷類藥物物的敏感感性以凌凌晨4時(shí)最高，，比其他他時(shí)間給給藥的療療效約高高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴暴風(fēng)雨和和氣壓低低時(shí)，人人體對(duì)強(qiáng)強(qiáng)心苷的的敏感性性顯著增增強(qiáng)。如在早晨晨或遇有有暴風(fēng)雨雨時(shí)注射射強(qiáng)心苷苷應(yīng)減少少劑量，，否則易易出現(xiàn)毒毒性反應(yīng)應(yīng)。20人的血壓壓在24h內(nèi)起伏不不定，呈呈“二高一低低”的狀態(tài)波波動(dòng)。即即上午9一10時(shí)，下午午16-19時(shí)最高，，從晚上上18時(shí)起呈緩緩慢下降降趨勢(shì)，，至次日日凌晨2一3時(shí)最低。。一般降壓壓藥的作作用是在在服藥后后0.5h出現(xiàn)，2-3h達(dá)峰。高血壓病病人應(yīng)將將服藥時(shí)時(shí)間由傳傳統(tǒng)的每每日3次改為上上午7時(shí)和下午午14時(shí)兩次為為宜，使使藥物作作用達(dá)峰峰時(shí)間正正好與血血壓波動(dòng)動(dòng)的兩個(gè)個(gè)高峰期期同步化化，產(chǎn)生生最好的的降壓效效應(yīng)。21抗哮喘藥藥物β2受體激動(dòng)動(dòng)劑可采采取晨低夜高高的給藥方方法，有有利于藥藥物在清清晨呼吸吸道阻力力增加時(shí)時(shí)達(dá)到較較高血藥藥濃度。。茶堿類藥藥物白天天吸收較較快，而而晚間吸吸收較慢慢。根據(jù)據(jù)這一特特點(diǎn)，也也可采取取日低夜高高的給藥劑劑量。糖皮質(zhì)激激素在血漿中中皮質(zhì)激激素的自自然峰值值時(shí)(早晨7～8時(shí))一次給藥藥對(duì)下丘丘腦-垂體-腎上腺皮皮質(zhì)系統(tǒng)統(tǒng)的影響響比通常常的平均均分為3～4次的給藥藥方法輕輕得多。。如果在遠(yuǎn)遠(yuǎn)離峰值值時(shí)的夜夜間給藥藥，則嚴(yán)嚴(yán)重抑制制促皮質(zhì)質(zhì)激素的的釋放。。而使其其在第二二天仍處處于很低低的水平平。如皮質(zhì)激激素用量量過(guò)大，，對(duì)促皮皮質(zhì)激素素釋放的的抑制可可持續(xù)2d，至第三三個(gè)周期期方能恢恢復(fù)正常常節(jié)律。。23糖尿病人人在空腹腹時(shí)的血血糖和尿尿糖都有有晝夜節(jié)節(jié)律性，，在早晨晨有一峰峰值，而而非糖尿尿病人則則無(wú)此節(jié)節(jié)律性。。胰島素的的降血糖糖作用，，不論對(duì)對(duì)健康人人或糖尿尿病人都都有晝夜夜節(jié)律性性，即在在凌晨4時(shí)對(duì)胰島島素最敏敏感，低低劑量給給藥可獲獲效果。。胰島素24胰島素的的降血糖糖作用，，對(duì)于正正常人或或糖尿病病人來(lái)說(shuō)說(shuō)，上午午10時(shí)降血糖糖作用較較下午強(qiáng)強(qiáng)。盡管如此此，糖尿尿病人在在早晨的的用量還還需增加加，因其其糖尿病病人的致致糖尿因因子的晝晝夜節(jié)律律在早晨晨也有一一峰值(早晨糖耐耐量試驗(yàn)驗(yàn)最差)，而且其其作用增增強(qiáng)的程程度較胰胰島素更更大。25正常組織織的細(xì)胞胞周期存存在著日日周期節(jié)節(jié)律性。。人骨髓細(xì)細(xì)胞的DNA合成在8-20時(shí)最多，，0一4時(shí)最少。。人的直腸腸上皮細(xì)細(xì)胞DNA合成在白白天較多多，夜間間較少。?？鼓[瘤藥藥物26不同類型型的腫瘤瘤對(duì)化學(xué)學(xué)藥物有有特定的的時(shí)間敏敏感性，，即在一一天中的的某一時(shí)時(shí)刻相同同劑量的的藥物可可以殺滅滅的腫瘤瘤細(xì)胞數(shù)數(shù)要比其其他時(shí)刻刻更多。。正常人體體組織對(duì)對(duì)化學(xué)藥藥物毒性性的耐受受程度也也存在著著時(shí)間差差異性。。掌握和利利用腫瘤瘤與機(jī)體體對(duì)藥物物反映的的時(shí)間規(guī)規(guī)律，可可以獲得得最優(yōu)化化的治療療方案。。27抗結(jié)核藥藥結(jié)核桿菌菌需靠高高藥物濃濃度來(lái)殺殺滅或抑抑制其繁繁殖生長(zhǎng)長(zhǎng)，而并并非長(zhǎng)期期維持某某以血液液濃度。。所以異煙煙肼、利利福平和和乙胺丁丁醇等抗抗結(jié)核藥藥物,應(yīng)以上午午一次頓頓服為佳佳,此即“沖擊療法法”。28抗貧血藥藥富馬酸亞亞鐵、硫硫酸亞鐵鐵等含鐵鐵補(bǔ)血?jiǎng)﹦?于晚8時(shí)服用最最佳,因此時(shí)的的吸收率率比早晨晨8時(shí)要高一一倍左右右,且可延長(zhǎng)長(zhǎng)療效達(dá)達(dá)3～4倍。29第4節(jié)藥藥物毒性性的晝夜夜節(jié)律茶堿對(duì)小小鼠的毒毒性，在在夜間最最小而在在白晝(12～16時(shí))最大。毒毛旋花花子苷K對(duì)豚鼠、、小鼠的的毒性以以深夜和和凌晨時(shí)時(shí)最大。。書中一般般記載的的普萘洛洛爾半數(shù)數(shù)致死量量的數(shù)值值(小鼠腹腔腔注射為為125mg／b)，只有在在11時(shí)進(jìn)行才才是正確確的，而而偏離此此時(shí)間用用藥，毒毒性都較較大。30晝夜節(jié)律律的毒性性改變還還受近年年節(jié)律的的影響E600（對(duì)氧磷磷）的毒毒性在六六月份最最大而在在九月份份最小。。在作半數(shù)數(shù)致死量量測(cè)定時(shí)時(shí)，應(yīng)注注明何年年何月何何日何時(shí)時(shí)所作，，不同的的數(shù)值可可能毒性性相同，，相同的的數(shù)值可可能毒性性并不相相同。31時(shí)間藥理理學(xué)與新新藥研發(fā)發(fā)脈沖給藥藥及脈沖沖控釋制制劑用自動(dòng)微微量脈沖沖輸液泵泵(如GrasebyMS16泵)進(jìn)行定時(shí)時(shí)定量給給藥脈沖控釋釋制劑定時(shí)塞脈脈沖膠囊囊智能給藥藥系統(tǒng)血糖敏感感給藥系系統(tǒng)pH敏感給藥系統(tǒng)統(tǒng)電敏給藥系統(tǒng)統(tǒng)32總結(jié)生物周期性如如同神經(jīng)、循循環(huán)、內(nèi)分泌泌系統(tǒng)一樣，，對(duì)機(jī)體有著著客觀的、廣廣泛的影響。。生物周期