組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥課件

組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥1（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥2新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。在外源性物質(zhì)（如：食物、動物毛發(fā)、花粉、灰塵或多糖、蛋白質(zhì)類抗原）或內(nèi)源性物質(zhì)（如細(xì)胞因子）等刺激下，釋放出游離的組胺，與組胺受體相互作用，引發(fā)多種生理反應(yīng)。二組胺受體及生理作用目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不3組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-受體作用，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反應(yīng)，常見的癥狀包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)。可以用過敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。二組胺受體及生理作用組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-4H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細(xì)胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍癥狀。胃壁細(xì)胞還存在ACh、胃泌素受體，激動后，都與胃酸分泌有關(guān)。二組胺受體及生理作用H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸5第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑一經(jīng)典的組胺H1-受體拮抗劑（具有鎮(zhèn)靜嗜睡副作用）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，組胺H1-受體拮抗劑可分為：乙二胺類、氨烷基醚類丙胺類三環(huán)類第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑一經(jīng)典的組胺H1-受體拮抗61乙二胺類1943年，Mosnier首先報道具有臨床應(yīng)用價值的乙二胺類抗組胺藥物芬苯扎胺（安托根）。在此基礎(chǔ)上，依據(jù)等排體置換，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強，副作用降低；用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。1乙二胺類1943年，Mosnier首先報道具有臨床7乙二胺的結(jié)構(gòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，仍然具有良好的抗組胺活性，且作用時間延長，如美克力嗪；引入另外的苯環(huán)得到的布克力嗪（安其敏），除抗組胺作用外，還具有抗暈動作用。1乙二胺類乙二胺的結(jié)構(gòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，仍然具有良好的抗組胺活性82氨烷基醚類用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。2氨烷基醚類用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷9合成路線：合成路線：10二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。可以用過敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。當(dāng)組胺與H1-受體作用，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反應(yīng)，常見的癥狀包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。(1)白三烯（LTs）的拮抗劑以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯帯?1)白三烯（LTs）的拮抗劑該部分的堿性與活性有關(guān)。用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性?；瘜W(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；在此基礎(chǔ)上，依據(jù)等排體置換，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強，副作用降低；過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反應(yīng)癥狀。用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯帯?丙胺類去除乙二胺類的N、氨烷基醚類中的O，得到的芳基取代的丙胺類結(jié)構(gòu)類似物，仍然具有抗組胺活性。1949年首先發(fā)現(xiàn)非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受體的作用較弱，但毒性較低。隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物氯苯那敏和溴苯那敏。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系3丙胺類去除11代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色結(jié)晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔點：131-135℃，具有升華性，溶液呈酸性。優(yōu)對映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。臨床用于治療枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也可用于復(fù)方制劑或化妝品中。代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二12合成路線：合成路線：134三環(huán)類三環(huán)類異丙嗪具有一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。4三環(huán)類三環(huán)類異丙嗪具有一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)14二非鎮(zhèn)靜H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。80年代以后開發(fā)非鎮(zhèn)靜作用的第二代H1-受體拮抗劑，主要研發(fā)思路是通過提高H1-受體作用的選擇性或增大分子的極性抑制藥物分子進(jìn)入中樞。二非鎮(zhèn)靜H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)15提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀16扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。2平面的極性基團(tuán)通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受體，促進(jìn)胃酸分泌，引起潰瘍，因此，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑，用于治療消化性潰瘍。用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)。具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。哌嗪環(huán)上引入親水性基團(tuán)羥乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可減少中樞的副作用，提高對H1受體作用的選擇性。作用強而持久，高效、快速。西替利嗪為兩性化合物，不能透過血腦屏障，為非鎮(zhèn)靜作用的抗過敏藥。扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合17藥用活性代謝物部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝物，不但可保留母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥。這些藥物包括：特非那定代謝產(chǎn)物非索那定、氯雷他定的代謝物地氯雷他定等。藥用活性代謝物部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活18白三烯（LTs）、緩激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是過敏介質(zhì)，與各自的受體相互作用后，引發(fā)過敏反應(yīng)，因此拮抗白三烯、緩激肽或血小板激活因子的物質(zhì)可用作抗過敏藥。(1)白三烯（LTs）的拮抗劑LTs是一類含有4個雙鍵（其中3個共軛）直鏈20碳羥基酸的總稱，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是與過敏反應(yīng)有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)。第二節(jié)抗白三烯藥白三烯（LTs）、緩激肽(bradykinin)、血小板激活19扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。扎魯司特是LTD4受體拮抗劑，普侖司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受體的拮抗劑。二者對中度哮喘有效。齊留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻斷LTs的生化合成，從而緩解過敏反應(yīng)?？勺鳛橹委熛拈L期用藥。第二節(jié)抗白三烯藥第二節(jié)抗白三烯藥20第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反應(yīng)癥狀。該類藥物主要包括色甘酸鈉及曲尼司特。二者通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，組織過敏介質(zhì)的釋放，用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和枯草熱。第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜21第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)組胺受體抗過敏藥H1受體拮抗劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)的拮抗劑抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(Hi22第一節(jié)組胺H2-受體拮抗劑組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受體，促進(jìn)胃酸分泌，引起潰瘍，因此，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑，用于治療消化性潰瘍。由組胺的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過合理藥物設(shè)計(Rationaldrugdesign)，成功開發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗?jié)兯幬?。第一?jié)組胺H2-受體拮抗劑組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受23一H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程簡介組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到的胍類似物N-脒基組胺，具有激動和拮抗的雙重作用，大劑量使用能拮抗胃酸分泌。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯?。一H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程簡介組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到24該部分的堿性與活性有關(guān)。（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥優(yōu)對映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細(xì)胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍癥狀。目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝物，不但可保留母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥?；瘜W(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.該化合物能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和各種刺激（組胺、胃泌素、胰島素、肉類等）引起的胃酸分泌。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。該部分的堿性與活性有關(guān)。25代表性藥物西咪替丁化學(xué)名：N-腈基-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine.該化合物能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和各種刺激（組胺、胃泌素、胰島素、肉類等）引起的胃酸分泌。防止應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分減少，作用選擇性強，臨床用于治療胃及十二指腸球部潰瘍。吸收迅速，生物利用度約為70%，約50%代謝成無活性的砜，其余以原形經(jīng)腎臟排泄。代表性藥物西咪替丁化學(xué)名：N-腈基-N’-甲基-26合成路線：合成路線：27鹽酸雷尼替丁化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔點：127-143℃（分解），存在2種晶形。呋喃類H2-受體的代表性藥物，1981年上市，銷量排在世界暢銷藥的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治療消化性潰瘍優(yōu)于西咪替丁，無抗雄性激素作用，對內(nèi)分泌影響較小，停藥后復(fù)發(fā)率較低。經(jīng)肝臟代謝，代謝物為氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50%以上以原形形式排出。鹽酸雷尼替丁化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）28合成路線：合成路線：29二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系（1）芳30（二）構(gòu)效關(guān)系具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。1堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)通常是咪唑、甲基咪唑、帶有堿性基團(tuán)的呋喃、噻吩環(huán)。該部分的堿性與活性有關(guān)。2平面的極性基團(tuán)通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。3連接部分一般為4個原子的柔性建，S原子的引入有利于提高藥效。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。（二）構(gòu)效關(guān)系具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基31第二節(jié)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhibitor)H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。發(fā)現(xiàn)吡考拉唑的抑酸作用機(jī)制是抑制質(zhì)子泵，而不是拮抗H2-受體之后，開辟了抗?jié)儾〉男骂I(lǐng)域，已經(jīng)有多個藥物上市。第二節(jié)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhib32代表性藥物：馬來酸氯苯那敏新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通去除乙二胺類的N、氨烷基醚類中的O，得到的芳基取代的丙胺類結(jié)構(gòu)類似物，仍然具有抗組胺活性?；瘜W(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。第一節(jié)組胺H2-受體拮抗劑1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。齊留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻斷LTs的生化合成，從而緩解過敏反應(yīng)。1949年首先發(fā)現(xiàn)非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受體的作用較弱，但毒性較低。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。1堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)通常是咪唑、甲基咪唑、帶有堿性基團(tuán)的呋喃、噻吩環(huán)。目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。該部分的堿性與活性有關(guān)。經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥代表性藥物：馬來酸氯苯那敏第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑(1)白三烯（LTs）的拮抗劑因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反應(yīng)?？勺鳛橹委熛拈L期用藥。因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反應(yīng)。熔點：127-143℃（分解），存在2種晶形。二者通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，組織過敏介質(zhì)的釋放，用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和枯草熱。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。熔點：127-143℃（分解），存在2種晶形。該部分的堿性與活性有關(guān)。第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑代表性藥物：馬來酸氯苯那敏這些藥物包括：特非那定代謝產(chǎn)物非索那定、氯雷他定的代謝物地氯雷他定等。(1)白三烯（LTs）的拮抗劑目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯??？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。哌嗪環(huán)上引入親水性基團(tuán)羥乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可減少中樞的副作用，提高對H1受體作用的選擇性。商品名：甲氰咪胍、泰胃美。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展代表性藥物：馬來酸氯苯那敏一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展19733組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥34（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥35新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。在外源性物質(zhì)（如：食物、動物毛發(fā)、花粉、灰塵或多糖、蛋白質(zhì)類抗原）或內(nèi)源性物質(zhì)（如細(xì)胞因子）等刺激下，釋放出游離的組胺，與組胺受體相互作用，引發(fā)多種生理反應(yīng)。二組胺受體及生理作用目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不36組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-受體作用，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反應(yīng)，常見的癥狀包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)。可以用過敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。二組胺受體及生理作用組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-37H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細(xì)胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍癥狀。胃壁細(xì)胞還存在ACh、胃泌素受體，激動后，都與胃酸分泌有關(guān)。二組胺受體及生理作用H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸38第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑一經(jīng)典的組胺H1-受體拮抗劑（具有鎮(zhèn)靜嗜睡副作用）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，組胺H1-受體拮抗劑可分為：乙二胺類、氨烷基醚類丙胺類三環(huán)類第一節(jié)組胺H1-受體拮抗劑一經(jīng)典的組胺H1-受體拮抗391乙二胺類1943年，Mosnier首先報道具有臨床應(yīng)用價值的乙二胺類抗組胺藥物芬苯扎胺（安托根）。在此基礎(chǔ)上，依據(jù)等排體置換，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強，副作用降低；用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。1乙二胺類1943年，Mosnier首先報道具有臨床40乙二胺的結(jié)構(gòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，仍然具有良好的抗組胺活性，且作用時間延長，如美克力嗪；引入另外的苯環(huán)得到的布克力嗪（安其敏），除抗組胺作用外，還具有抗暈動作用。1乙二胺類乙二胺的結(jié)構(gòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，仍然具有良好的抗組胺活性412氨烷基醚類用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。2氨烷基醚類用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷42合成路線：合成路線：43二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。當(dāng)組胺與H1-受體作用，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反應(yīng)，常見的癥狀包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。(1)白三烯（LTs）的拮抗劑以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯帯?1)白三烯（LTs）的拮抗劑該部分的堿性與活性有關(guān)。用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；在此基礎(chǔ)上，依據(jù)等排體置換，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強，副作用降低；過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反應(yīng)癥狀。用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯帯?丙胺類去除乙二胺類的N、氨烷基醚類中的O，得到的芳基取代的丙胺類結(jié)構(gòu)類似物，仍然具有抗組胺活性。1949年首先發(fā)現(xiàn)非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受體的作用較弱，但毒性較低。隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物氯苯那敏和溴苯那敏。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系3丙胺類去除44代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色結(jié)晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔點：131-135℃，具有升華性，溶液呈酸性。優(yōu)對映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。臨床用于治療枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也可用于復(fù)方制劑或化妝品中。代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二45合成路線：合成路線：464三環(huán)類三環(huán)類異丙嗪具有一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。4三環(huán)類三環(huán)類異丙嗪具有一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)47二非鎮(zhèn)靜H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。80年代以后開發(fā)非鎮(zhèn)靜作用的第二代H1-受體拮抗劑，主要研發(fā)思路是通過提高H1-受體作用的選擇性或增大分子的極性抑制藥物分子進(jìn)入中樞。二非鎮(zhèn)靜H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)48提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀49扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。2平面的極性基團(tuán)通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。代表性藥物：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受體，促進(jìn)胃酸分泌，引起潰瘍，因此，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑，用于治療消化性潰瘍。用O代替乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；過敏反應(yīng)與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反應(yīng)時，表明該種過敏反應(yīng)可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)。具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。哌嗪環(huán)上引入親水性基團(tuán)羥乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可減少中樞的副作用，提高對H1受體作用的選擇性。作用強而持久，高效、快速。西替利嗪為兩性化合物，不能透過血腦屏障，為非鎮(zhèn)靜作用的抗過敏藥。扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合50藥用活性代謝物部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝物，不但可保留母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥。這些藥物包括：特非那定代謝產(chǎn)物非索那定、氯雷他定的代謝物地氯雷他定等。藥用活性代謝物部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活51白三烯（LTs）、緩激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是過敏介質(zhì)，與各自的受體相互作用后，引發(fā)過敏反應(yīng)，因此拮抗白三烯、緩激肽或血小板激活因子的物質(zhì)可用作抗過敏藥。(1)白三烯（LTs）的拮抗劑LTs是一類含有4個雙鍵（其中3個共軛）直鏈20碳羥基酸的總稱，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是與過敏反應(yīng)有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)。第二節(jié)抗白三烯藥白三烯（LTs）、緩激肽(bradykinin)、血小板激活52扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。扎魯司特是LTD4受體拮抗劑，普侖司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受體的拮抗劑。二者對中度哮喘有效。齊留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻斷LTs的生化合成，從而緩解過敏反應(yīng)?？勺鳛橹委熛拈L期用藥。第二節(jié)抗白三烯藥第二節(jié)抗白三烯藥53第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反應(yīng)癥狀。該類藥物主要包括色甘酸鈉及曲尼司特。二者通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，組織過敏介質(zhì)的釋放，用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和枯草熱。第三節(jié)過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜54第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)組胺受體抗過敏藥H1受體拮抗劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)的拮抗劑抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(Hi55第一節(jié)組胺H2-受體拮抗劑組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受體，促進(jìn)胃酸分泌，引起潰瘍，因此，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑，用于治療消化性潰瘍。由組胺的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過合理藥物設(shè)計(Rationaldrugdesign)，成功開發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗?jié)兯幬?。第一?jié)組胺H2-受體拮抗劑組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受56一H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程簡介組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到的胍類似物N-脒基組胺，具有激動和拮抗的雙重作用，大劑量使用能拮抗胃酸分泌。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長側(cè)鏈，將激動和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯?。一H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程簡介組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到57該部分的堿性與活性有關(guān)。（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥優(yōu)對映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。對H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。第十八、二十章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品名：撲爾敏、氯屈米通H2-受體激動后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細(xì)胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍癥狀。目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型H1、H2、H3和H4，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用。提高H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。部分第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝物，不但可保留母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥?；瘜W(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.該化合物能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和各種刺激（組胺、胃泌素、胰島素、肉類等）引起的胃酸分泌。1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。該部分的堿性與活性有關(guān)。58代表性藥物西咪替丁化學(xué)名：N-腈基-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine.該化合物能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和各種刺激（組胺、胃泌素、胰島素、肉類等）引起的胃酸分泌。防止應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分減少，作用選擇性強，臨床用于治療胃及十二指腸球部潰瘍。吸收迅速，生物利用度約為70%，約50%代謝成無活性的砜，其余以原形經(jīng)腎臟排泄。代表性藥物西咪替丁化學(xué)名：N-腈基-N’-甲基-59合成路線：合成路線：60鹽酸雷尼替丁化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔點：127-143℃（分解），存在2種晶形。呋喃類H2-受體的代表性藥物，1981年上市，銷量排在世界暢銷藥的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治療消化性潰瘍優(yōu)于西咪替丁，無抗雄性激素作用，對內(nèi)分泌影響較小，停藥后復(fù)發(fā)率較低。經(jīng)肝臟代謝，代謝物為氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50%以上以原形形式排出。鹽酸雷尼替丁化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）61合成路線：合成路線：62二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系（1）芳環(huán)和極性基團(tuán)通過4個原子柔性鍵連接。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型及構(gòu)效關(guān)系（1）芳63（二）構(gòu)效關(guān)系具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。1堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)通常是咪唑、甲基咪唑、帶有堿性基團(tuán)的呋喃、噻吩環(huán)。該部分的堿性與活性有關(guān)。2平面的極性基團(tuán)通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。3連接部分一般為4個原子的柔性建，S原子的引入有利于提高藥效。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。（二）構(gòu)效關(guān)系具有2個結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基64第二節(jié)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhibitor)H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時，發(fā)現(xiàn)同時具有抑制胃酸分泌的作用。發(fā)現(xiàn)吡考拉唑的抑酸作用機(jī)制是抑制質(zhì)子泵，而不是拮抗H2-受體之后，開辟了抗?jié)儾〉男骂I(lǐng)域，已經(jīng)有多個藥物上市。第二節(jié)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhib65代表性藥物：馬來酸氯苯那敏新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中，不產(chǎn)生生理活性。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品