機(jī)體對藥物的作用藥動學(xué)3

第三章機(jī)體對藥物的作用（藥動學(xué)）主要研究機(jī)體對藥物的處置過程藥物顆粒藥物制劑崩解或釋放胃腸道肝溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應(yīng)代謝產(chǎn)物排泄中央室（血液）游離型蛋白結(jié)合型重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布外周室（組織）組織儲存體外第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜：細(xì)胞外表質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器膜的總稱。(一)被動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：（1）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）速度與膜兩側(cè)濃差成正比（3）不消耗ATP（4）無載體1,簡單擴(kuò)散指脂溶性藥物可溶于膜脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。⑴藥物的油水分配系數(shù)越大越容易通過。⑵大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于簡單擴(kuò)散。

R=D，A（C1-C2）/XD，：擴(kuò)散常數(shù)，R：擴(kuò)散速率，A：膜面積，（C1-C2）：濃度梯度，X：膜厚度弱酸性藥物HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]

pKa=pH+[HA]/[A-]當(dāng)[HA]=[A-]時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。弱堿性藥物BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]當(dāng)[BH+]=[B]時，pKa=pHpKa：是藥物解離50%時，體液的pH值。2，濾過（過濾）又稱水溶擴(kuò)散,是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運(yùn)到低壓側(cè)的過程。（1）分子量<100（2）直徑<膜孔（3）極性分子、O2、CO2等氣體可通過（4）甘油難通過，葡萄糖不能通過3，易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：（1）需要載體，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例:葡萄糖紅細(xì)胞,膽堿神經(jīng)末梢(二)主動轉(zhuǎn)運(yùn)又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶（三）膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）指大分子轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨膜運(yùn)動。1,胞飲（pinocytosis）:又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2，胞吐（exocytosis）:又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。例：胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收:指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1，消化道吸收（1）主要為被動吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解離型，比解離型易吸收小腸是消消化道吸吸收的主主要部位位理由：（1）有有絨毛，，吸收面面積大（2）蠕蠕動快（3）血血流量大大（4）pH范圍廣（（4.8-8.2）（5）除除簡單擴(kuò)擴(kuò)散外，，還有主主動轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)和易化化擴(kuò)散2，注射射部位的的吸收（1）主主要沿CT組織擴(kuò)散散，再經(jīng)經(jīng)毛細(xì)血血管和淋淋巴吸收收（2）常常以簡單單擴(kuò)散或或?yàn)V過方方式吸收收（3）肌肌注比皮皮下注射射吸收快快（4）水水溶液吸吸收快，，油劑和和混懸劑劑吸收慢慢（5）休休克時，，宜靜脈脈給藥3，呼吸吸道吸收收（1）脂脂溶性小小分子、、揮發(fā)性性藥物或或氣體可可從肺胞吸收收（2）3-10μm顆粒可達(dá)達(dá)細(xì)支氣氣管，<2μm可進(jìn)入肺肺胞,粒粒徑過大大可停留留在支氣氣管,粒粒徑過小小可隨氣氣體排出出4,皮膚膚和粘膜膜吸收皮膚吸收收能力差差,粘膜膜比皮膚膚吸收能能力強(qiáng)。。（二）影影響吸收收的因素素1，藥物物的理化化性質(zhì)（1）水水和脂肪肪都不溶溶的藥難難吸收（2）硫硫酸鋇不不吸收，，氯化鋇鋇易吸收收2，首關(guān)效應(yīng)應(yīng)有的藥物物口服后后,經(jīng)腸腸粘膜和和肝代謝謝，使進(jìn)進(jìn)入血液液循環(huán)的的藥量減減少，這這種現(xiàn)象象叫首關(guān)關(guān)效應(yīng)3，吸收收環(huán)境（1）胃胃的排空空、腸蠕蠕動的快快慢①推進(jìn)性性蠕動過過快影響響吸收。。②適宜的的蠕動有有利于藥藥物與腸腸壁接觸觸，利于于吸收。。（2）胃胃腸內(nèi)容容物的多多少和性性質(zhì)①內(nèi)容物物過多，，影響藥藥物與腸腸壁接觸觸不利吸吸收。②油及脂脂肪可促促進(jìn)脂溶溶性藥物物吸收。。三，藥物物的分布布和影響響因素分布：指指藥物隨隨血液循循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)到各個個組織器器官的過過程。影響因素素：1，與血血漿蛋白白結(jié)合結(jié)合形式式的藥物物①不不能跨膜膜轉(zhuǎn)運(yùn)；；②不能能被代謝謝或排泄泄；③暫暫時儲存存在血液液中，無無生物活活性所以，結(jié)合率高高，消除除慢，維維持時間間長2，局部部器官血血流量藥物可迅迅速分布布到血流流量大的的組織器器官,達(dá)達(dá)到平衡衡。肝、腎、、腦、心心血流量量順次減減小。重分布：：藥物首先先分布到到血流豐豐富的組組織器官官,然后后再向分分布容積積大的組組織轉(zhuǎn)移移,稱為為重分布布。例：硫噴噴妥鈉腦腦脂脂肪分布分分布效應(yīng)3，組織織的親和和力藥物在與與其親和和力高的的組織分分布較多多。例：①碘碘甲甲狀狀腺②②鈣骨骨骼③汞、砷肝、腎4，體液液的PH和藥物的的理化性性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)pH7.0，細(xì)胞外外pH7.4∴弱酸性藥藥易自細(xì)細(xì)胞內(nèi)向向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)口服NaHCO3可使血液及尿尿液堿化化，促進(jìn)弱弱酸性藥藥物（如如巴比妥妥類藥物物）由組組織向血血液和尿尿液轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)，促進(jìn)進(jìn)排出，，解救中中毒。5，體內(nèi)內(nèi)屏障血腦屏障障：是位位于血-腦，血血-腦脊脊液，腦腦脊液-腦三者者之間的的屏障，，它可限限制某些些物質(zhì)進(jìn)進(jìn)入腦組組織。①毛細(xì)血血管內(nèi)皮皮間的緊緊密聯(lián)結(jié)結(jié)②基底膜膜外有星星形膠質(zhì)質(zhì)細(xì)胞覆覆蓋血腦屏障障示意圖圖蛛網(wǎng)膜下下腔硬腦膜竇竇脈絡(luò)叢血管系統(tǒng)統(tǒng)軟腦膜硬腦膜腦室胎盤屏障障胎盤將母母親與胎胎兒血液液隔開，，起屏障障的作用用。通透性與與普通的的生物膜膜無明顯顯差別一般藥物物均可進(jìn)進(jìn)入，脂脂溶性高高易通過過因有時時間延延擱，，使藥藥物進(jìn)進(jìn)入的的較少少易通過過胎盤盤且對對胎兒兒有毒毒的藥藥物，，孕婦婦禁用用四，藥藥物的的代謝謝指藥物物在體體內(nèi)發(fā)發(fā)生的的結(jié)構(gòu)構(gòu)變化化，大大多數(shù)數(shù)藥物物主要在在肝臟臟代謝謝。（1））第一一相：：氧化化、還還原、、水解解。（2））第二二相（（結(jié)合合反應(yīng)應(yīng)）：：與內(nèi)內(nèi)源性性結(jié)合合劑（（葡萄萄糖醛醛酸、、甘氨氨酸））結(jié)合合，或或乙酰?；?、甲基基化結(jié)結(jié)合。。藥物代代謝的的目的的1，使使藥理理活性性改變變：滅活：由活性性藥物物轉(zhuǎn)化化為無無活性性的代代謝物物?；罨河蔁o活活性或或活性性較低低的藥藥物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為為有活活性或或活性性較高高的代代謝物物。2，使脂脂溶性性藥物物轉(zhuǎn)化化成極極性大大或解解離型型，水溶性性增加加，利利于經(jīng)經(jīng)腎排排出。。藥物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的的最終終目的的是促促使藥藥物排排出體體外。。（二））肝微微粒體體酶系系是混合合功能能氧化化酶系系存在于于肝細(xì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)上，，可催催化藥藥物等等外來來性物物質(zhì)的的代謝謝，主主要的的氧化化酶系系是細(xì)細(xì)胞色色素P-450。肝微粒粒體酶酶系氧氧化藥藥物的的過程程圖如下：：P-450-Fe2+藥物O2P-450-Fe2+藥物O2P-450-Fe3+藥物O2P-450-Fe3+藥物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－－b5ob5rFpbrFpboNADHNAD藥物藥物O22-H2O藥物哦哦哦藥物藥物e2－－e2－－FparFpaoNADPHNADP+①②③④⑤O22,藥藥物物對肝肝微粒粒體酶酶系的的影響響（1））酶的的誘導(dǎo)導(dǎo)指某些些藥物物可使使肝藥藥酶合合成加加速或或降解解減慢慢。如：苯苯巴比比妥、、水合合氯醛醛、甲甲丙氨氨脂、、苯妥妥英鈉鈉、利利福平平等。。意義：：可加加速自自身代代謝和和其他他藥物物代謝謝。如：①苯巴比比妥可可加速速雙香香豆素素代謝謝②苯巴比比妥預(yù)預(yù)防新新生兒兒腦核核性黃黃膽（2））酶的的抑制制指某些些藥物物可抑抑制肝肝藥酶酶的活活性。。如：氯氯霉素素、對對氨水水楊酸酸、異異煙肼肼、保保泰松松。意義：：可減減慢自自身代代謝和和其他他藥物物代謝謝。如：氯氯霉素素可減減慢苯苯妥英英鈉的的代謝謝。苯巴比比妥加加速雙雙香豆豆素代代謝苯巴比比妥氯霉素素抑制制肝藥藥酶氯霉素素苯妥英英鈉五，藥藥物的的排泄泄藥物及及其代代謝產(chǎn)產(chǎn)物經(jīng)經(jīng)不同同途徑徑排出出體外外的過過程。。（一））腎排排泄腎是最最重要要的排排泄器器官。。1，腎腎小球球?yàn)V過過腎小球球毛細(xì)細(xì)血管管膜孔孔較大大,濾濾過壓壓高,除結(jié)結(jié)合型型藥物物一般般都能能濾過過。2，腎腎小管管的重重吸收收和分分泌（1）弱酸酸或弱弱堿性性藥物物，在在腎小小管能能以簡簡單擴(kuò)擴(kuò)散的的方式式重吸吸收。。堿化化尿液液促進(jìn)進(jìn)弱酸酸性藥藥排出出。（2）有些些弱酸酸或弱弱堿性性藥物物，以以不同同的非非特異異性載載體從從近曲曲小管管分泌泌排泄泄。該該載體體特異異性不不高，，兩個個弱酸酸（或或弱堿堿性））藥物物，經(jīng)經(jīng)同一一載體體分泌泌時，，可發(fā)發(fā)生競競爭性性抑制制。如丙磺舒舒和青霉霉素。（二）膽膽汁排泄泄1，許多多藥物經(jīng)經(jīng)肝排入入膽汁，，由膽汁汁流入腸腸腔，隨隨糞便排排出。有些藥物物可在腸腸腔重吸吸收，重重新回到到肝，形形成肝腸循環(huán)環(huán)。2，有肝腸循循環(huán)的藥藥物（洋洋地黃））作用時時間延長長，中毒毒時可采采用洗胃胃，導(dǎo)瀉瀉等方法法，促進(jìn)進(jìn)排泄。。（三）乳乳汁排泄泄乳汁偏酸酸，有利利于弱堿堿的排出出。有乳汁排排泄的藥藥物，應(yīng)應(yīng)考慮對對乳兒的的影響（四）其其他1，腸液液，唾液液，淚液液和汗液液2，呼吸吸道可排排出揮發(fā)發(fā)性藥物物和氣體體第二節(jié)藥藥動動學(xué)基本本概念一、血藥藥濃度-時間曲曲線三,生生物利用用度生物利用用度：是是藥物制制劑被機(jī)機(jī)體吸收收的速率率和程度度的一種種量度。。AUCpo/DpoAUCiv/DivAUCt/DtAUCr/Dr×100％絕對生物利用用度=×100％相對生物利用用度=四，表觀觀分布容容積表觀分布布容積（（Vd）：是藥物在在體內(nèi)分分布達(dá)到到動態(tài)平平衡時，，體內(nèi)藥藥量與血血藥濃度度的比值值。描述藥物物分布的的情況，，表示藥藥物在組組織中的的分布范范圍廣不不廣。Vd越大，血血藥濃度度越低；；Vd越小，血血藥濃度度越高。。五,速速率過程程和有關(guān)關(guān)參數(shù)一級動力力學(xué)：單單位時間間內(nèi)消除除恒定比比例的藥藥物。dC/dt=-kC，積分后得得Ct=C0e-kt，取自然對對數(shù)得㏑Ct-㏑C0=-kt，轉(zhuǎn)為常用用對數(shù)后后logC0-logCt=kt/2.303當(dāng)Ct=?C0時,則t?=0.693/KK：消除速速率常數(shù)數(shù)，C：血藥濃濃度，t?：消除半衰衰期（血血藥濃度度下降一一半所需需要的時時間）消除曲線線和血漿漿半衰期期血漿消除除半衰期期(t?)：血藥濃濃度下降降一半所所需要的的時間.2,零零級動力力學(xué)單位時間間內(nèi)消除除等量的的藥物，，也稱恒恒量消除除。消除除量與血血藥濃度度無關(guān)，，是體內(nèi)內(nèi)藥量過過大，超超過機(jī)體體最大消消除能力力所致。。dC/dt=-k0t?=C0/2k03,非非線性性動力學(xué)學(xué)以主動轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)（胺泵泵）或以易化擴(kuò)散散（葡萄糖糖，甲氨氨蝶呤通通透酶））方式轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥藥物或降解受酶酶活力限限制的藥物呈飽和現(xiàn)現(xiàn)象，過過程復(fù)雜雜低濃度時時，呈一一級動力力學(xué)消除除，高濃濃度時呈呈零級動動力學(xué)消消除。非線性動動力學(xué)4，清除除率單位時間間內(nèi)，從從體內(nèi)清清除表觀觀分布容容積的部部分，即即每分鐘鐘有多少少毫升血血中的藥藥量被清清除。腎清除率率（CLr）和肝清除除率（CLh）CL