肝炎治療指南課件

肝炎治療指南云南國防醫(yī)院肝炎治療指南云南國防醫(yī)院1（優(yōu)選）肝炎治療指南云南國防醫(yī)院（優(yōu)選）肝炎治療指南云南國防醫(yī)院2慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南）抗病毒治療方法干擾素普通干擾素α長效干擾素（聚乙二醇化干擾素α2a/2b）核苷（酸）類拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩替卡韋替諾福韋慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南）抗病毒治療方法3慢性肝炎治療原則（指南）抗炎、抗氧化、保肝治療甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)抗纖維化治療有研究表明，經(jīng)IFN或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)有多個抗肝纖維化中藥方劑有一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以明確其療效慢性肝炎治療原則（指南）抗炎、抗氧化、保肝治療4干擾素抗病毒療效可取得較好療效的因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml；（<4107IU/mL）(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出。治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預(yù)測療效的重要因素。干擾素抗病毒療效可取得較好療效的因素552周治療結(jié)束78周隨訪結(jié)束01020304050佩樂能佩樂能+LAM%7%5%7%7%Janssenetal.Lancet2005佩樂能治療的HBsAg消失率52周治療結(jié)束78周隨訪結(jié)束01020304050佩6干擾素治療結(jié)束后HBsAg消失率(0.5年,3年)7%30%PEGIFN-2bHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009S105干擾素治療結(jié)束后HBsAg消失率(0.5年,3年)7%307基因B型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率更高1.

FlinkHJ,etal.AmJGastro.2006;101:297-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.佩樂能(PEG-IFNa-2b[1])PEG-IFNa-2a[2]03691215An=23

2%0%0%Bn=76Cn=162Dn=91822%病人(%)212403691215An=903%9%2%Bn=23Cn=39Dn=1031814%病人(%)2124基因B型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率更高1.FlinkHJ,8佩樂能治療HBeAg(+)乙肝長期隨訪結(jié)果隨訪佩樂能1年0.5年13年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍維持HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008佩樂能治療HBeAg(+)乙肝長期隨訪結(jié)果隨訪佩樂能1年0.9達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率較高治療1年隨訪半年隨訪3年HBsAg消失(總?cè)巳?7%11%達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率較高治療1年隨訪3年H10規(guī)范乙肝的抗病毒治療.以β體為主的復(fù)方甘草酸苷但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥ETV長期治療可使患者獲得顯著組織學(xué)改善Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29HadziyannisSJetal.Janssenetal.HBsAg消失:4%LogHBVDNA肝炎治療指南云南國防醫(yī)院LeungN,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80Busteretal.NR=Non-responder不應(yīng)答者2009年7月6日中國肝炎基金會主辦“百家醫(yī)院與你同行百萬患者共抗乙肝”調(diào)研數(shù)據(jù)分析報(bào)告長效干擾素（聚乙二醇化干擾素α2a/2b）0246810121401632486478周024681012ALTHBVDNAALT(xULN)佩樂能051015202501632486478周024681012LogHBVDNA佩樂能+LAM宿主免疫誘導(dǎo)的ALT升高病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高Flinketal.Gut2005

根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測應(yīng)答（1）規(guī)范乙肝的抗病毒治療.02468101214016324861177%13%15%0102030405060708090100應(yīng)答率%宿主自發(fā)不確定病毒誘導(dǎo)Flinketal.Gut2005P<0.001N=17N=24N=26根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測應(yīng)答（2）77%13%15%01020304050607080901012基線HBVDNA<109copies/mlJanssen,congresspresentation.基線HBVDNA<109copies/mlJanssen13IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-responder不應(yīng)答者AmJGastroenterol2006;101:2523IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-res14佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4ULN，應(yīng)答率＞50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT≥4ULNALT4ULNAmJGastroenterol2006;101:2523佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4UL15Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA10987654320-4周早期下降(n=23)HBeAg消失*:51%HBsAg消失:4%周4-32周延遲下降(n=32)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:63%HBsAg消失:22%

周LogHBVDNA807264564840322416801110987652周治療結(jié)束后下降(n=11)HBeAg消失:27%HBsAg消失:0%周32-52晚期下降(n=13)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:31%HBsAg消失:0%周80726456484032241680LogHBVDNA1098760-78周無下降(n=44)HBeAg消失:11%HBsAg消失:0%*HBeAg消失指78周隨訪結(jié)束時的應(yīng)答率HBVDNA延遲下降(4~32周)的應(yīng)答率最高M(jìn)artijn,Jetal,Hepatology216臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16FlinkHJ,etal.*和基線對比，Knodell炎性壞死評分下降≥2分，Knodell纖維化評分沒有惡化.對癥狀重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時神經(jīng)精神科診治12個月病毒學(xué)、生化學(xué)Lancet2005LogHBVDNA佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4ULN，應(yīng)答率＞50%以β體為主的復(fù)方甘草酸苷ALT≥4ULNHepatology2007;46(Suppl.病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多安慰劑(n=215)*轉(zhuǎn)陰：PCR檢測HBVDNA<300copies/mLHadziyannisS,etal.Gastroenterology.5．其他少見的不良反應(yīng)腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。LogHBVDNA干擾素的不良反應(yīng)及其處理

1．流感樣癥候群表現(xiàn)在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥2．一過性外周血細(xì)胞減少如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥3．精神異常表現(xiàn)對癥狀重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時神經(jīng)精神科診治4．自身免疫性疾病5．其他少見的不良反應(yīng)腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16干擾素的17從指南更新到臨床藥物選擇18從指南更新到臨床藥物選擇181819LeungN,etal.

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR測得的HBVDNA平均改變（log10

拷貝/毫升）治療持續(xù)時間（天）ETV0.5mgN=33lll-6.9724周時病毒載量的下降4.12對于基線HBVDNA較高的HBeAg+初治患者2周降低>4Log（平均值）ETV強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制

HBVDNA下降速度快19LeungN,etal.Hepatology21920炎性壞死評分改善**

和基線對比，Knodell炎性壞死評分下降≥2分，Knodell纖維化評分沒有惡化.?

長期活檢的中位時間:280周(范圍144–316周).73%96%患者比例(%)02040608010048周長期?41/56?55/57Ishak纖維化評分改善(下降≥1分)32%88%02040608010048周長期?18/56?50/57患者比例(%)?48周時，1例患者活檢不充分ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893ETV長期治療可使患者獲得顯著組織學(xué)改善

20炎性壞死評分改善**和基線對比，Knodell炎性壞20抗HBV治療停藥指征指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者APASL20081連續(xù)2次（間隔6個月以上）檢測，均為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且HBVDNA低于檢測水平尚不明確。但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥EASL20092達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，延長治療6-12個月長期治療AASLD20093達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBVDNA檢測不到后，鞏固治療6個月以上達(dá)到HBsAg清除中國20104發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月）仍保持不變者可以停藥當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常者可以停藥1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263–283.EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):227-242.，50:1-36.中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）.中華肝臟雜志2011年1月第19卷第1期.p13－21.抗HBV治療停藥指征指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者21慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多

多數(shù)患者不能堅(jiān)持抗病毒治療,63.2%自行中斷過治療，65％只能堅(jiān)持1～3年的治療1相當(dāng)比例患者對于長期抗病毒治療的理念認(rèn)識不足－關(guān)于中國慢乙肝患者抗病毒治療療程的問卷調(diào)查21。莊輝.規(guī)范乙肝的抗病毒治療.中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2.2009年7月6日中國肝炎基金會主辦

“百家醫(yī)院與你同行百萬患者共抗乙肝”調(diào)研數(shù)據(jù)分析報(bào)告慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多多數(shù)患者不能堅(jiān)持抗病毒治療,2223核苷（酸）類藥物的耐藥率231。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-24.HadziyannisSJ,etal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2673-81.5.HadziyannisSJetal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.6.YokosukaOetal.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADVHBeAg(+)1

01.6%3.1%HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7%*LdT15%25%TDF**2，300023核苷（酸）類藥物的耐藥率231。慢性乙型肝炎防治指南(2232424YangH,etal.Hepatology2003;38:705A.LaiCL,etal.Hepatology2003;38:262A.拉米夫定恩替卡韋替比夫定恩曲他濱V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V阿德福韋酯YMDD核苷(酸)類似物交叉耐藥譜2424YangH,etal.Hepatology24Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.Hepatology,2009.HBeAg消失:27%當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常者可以停藥Busteretal.慢性肝炎治療原則（指南）JHepatol2006;44:422–431.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.,2009S105Busteretal.January2008(2)HBVDNA<2108拷貝／ml；AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.4．自身免疫性疾病Hepatology2007;46(Suppl.HEPATOLOGY2010;52:886-893但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶升高者分別為7.Ishak纖維化評分改善5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥25核苷（酸）類藥物治療的安全性LAM1不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑ADV1治療5年時，輕度肌酐升高者為3%ETV2在臨床試驗(yàn)中與拉米夫定有相似安全性LdT1總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%TDF2曾有報(bào)道引起Fanconi綜合征、腎功能不全以及骨軟化癥和骨密度下降1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-162。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-225Liawetal,NEnglJMed2004,25病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢株

抗病毒治療耐藥株敏感株自然變異株時間HBV復(fù)制F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢株抗病毒治療耐藥株敏感株26

HBV復(fù)制治療時間治療開始最大程度的病毒抑制=最低的耐藥發(fā)生風(fēng)險藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變復(fù)制的閾水平強(qiáng)效抗病毒藥物降低耐藥的危險F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29HBV復(fù)制治療時間治療開始最大程度的病毒抑制=最低的耐27高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥204±

180236+/or181LVDADV野生型病毒ADVr病毒LdTr病毒LVDr病毒M204ILdTUSprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?,Baraclude?andTyzeka?;FungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422–431.AhnSH,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507;Baraclude?(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG.January2008ETVr

病毒rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥204±180236+28中國研究拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯

HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD變異患者抗病毒治療144周的臨床研究.第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱血學(xué)術(shù)會議匯編:72-4.120例拉米夫定耐藥患者分4組：A組30例換用ADV;B組30例ADV聯(lián)合LAM治療12周后，單用ADV；C組30例ADV聯(lián)合LAM；D組30例換用恩替卡韋1mg/天，治療144周中國研究拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯

HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高邱源旺29ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)LAM+ADV10mg(n=36)預(yù)先－治療病毒學(xué)、生化學(xué)隨機(jī)

1:1:1研究終點(diǎn)2年6個月病毒學(xué)、生化學(xué)12個月病毒學(xué)、生化學(xué)6月12月HJKimetal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80主要臨床終點(diǎn)：6個月到研究結(jié)束期間HBVDNA下降次要臨床終點(diǎn)：HBVDNA陰性，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換，病毒學(xué)突破和基因型耐藥，

副作用目的：比較拉米夫定（LAM）耐藥患者換用恩替卡韋（ETV）單藥、阿德福韋酯

（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效方法：韓國研究：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對比換用ETV研究LAM+ADVvsETV1.0mg(n=104)ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)L30LAM耐藥患者聯(lián)合ADV治療HBVDNA轉(zhuǎn)陰率最高治療6個月時，LAM+ADV治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰*率顯著高于換用恩替卡韋組和換用阿德福韋酯組。Kim,H.J.,etal.,JGastroenterolHepatol,2010.25(8):p.1374-80.結(jié)果：*轉(zhuǎn)陰：PCR檢測HBVDNA<300copies/mLLAM耐藥患者聯(lián)合ADV治療HBVDNA轉(zhuǎn)陰率最高治療6個31丙型肝炎的治療干擾素+利巴維林丙型肝炎的治療干擾素+利巴維林32HCV感染的預(yù)后100位HCV急性感染AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.

2000;20:17-35.20%痊愈80%持續(xù)感染30%穩(wěn)定，慢性，無進(jìn)展30%嚴(yán)重進(jìn)展40%不同程度進(jìn)展接受抗病毒治療50%持續(xù)應(yīng)答50%治療失敗終末期肝病，HCC，肝移植，死亡HCV感染的預(yù)后100位HCV急性感染Adapted33病毒學(xué)應(yīng)答模式持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（治愈）無應(yīng)答基線治療時間復(fù)發(fā)部分應(yīng)答HCVRNA陰性HCVRNA治療中反彈檢測限6月病毒學(xué)應(yīng)答模式持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答無應(yīng)答基線治療時間復(fù)發(fā)部分應(yīng)答342022/12/1935慢丙肝定義

慢性丙肝的定義抗HCV(+)HCV-RNA(+)維持6個月以上伴ALT↑或ALT正常HCV感染后慢性化率50%~80%2022/12/1435慢丙肝定義慢性丙肝的定義HCV感染后352022/12/1936丙肝治療目標(biāo)清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質(zhì)量2022/12/1436丙肝治療目標(biāo)清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HC36特點(diǎn)用藥時機(jī)和時間不良反應(yīng)療效與基因型檢測及評價如何堅(jiān)持長期用藥特點(diǎn)用藥時機(jī)和時間37疾病進(jìn)展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)P=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.核苷類藥物治療延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展安慰劑疾病進(jìn)展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群38安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.核苷類藥物治療降低了HCC的發(fā)生5%10%安慰劑(n=215)診斷HCC的比例診斷時間（月）拉39第二代以β體為主的復(fù)方甘草酸苷30%第三代以α體為主的甘利欣<60%第四代純α制劑天晴甘美>99.9%保肝降酶藥

天晴甘美，最新一代甘草酸40第一代甘草酸粗混合物成分不能確定β體含量α體含量第二代30%第三代<60%第四代>99.9%保肝降酶藥

40天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2異甘草酸鎂鎂離子甘草酸41天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2異甘草酸鎂鎂離子甘草酸4141rtM204V/I

+rtL180M（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效(2)HBVDNA<2108拷貝／ml；（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效伴ALT↑或ALT正常HEPATOLOGY2010;52:886-893發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月）仍保持不變者可以停藥HBsAg消失:4%?48周時，1例患者活檢不充分LaiCL,etal.Lancet2005JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80治療6個月時，LAM+ADV治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰*率顯著高于換用恩替卡韋組和換用阿德福韋酯組。ALT≥4ULNrtM204V/I

+rtL180M清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVRLAM+ADVvsETV1.Lancet200575×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；不包括第一年的5個病例:HR=0.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率LokAS&McMahonBJ.rtM204V/I

+rtL180MJanuary2008在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常者可以停藥Hepatology2007;46(Suppl.LeungN,etal.LogHBVDNA?長期活檢的中位時間:280周(范圍144–316周).AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.,2009S105自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVRZoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶升高者分別為7.2006Dec;131(6):1743-51.IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率LAM+ADVvsETV1.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16宿主免疫誘導(dǎo)的ALT升高相當(dāng)比例患者對于長期抗病毒治療的理念認(rèn)識不足但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥2006Dec;131(6):1743-51.高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥ADVHBeAg(+)1但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高rtM204V/I

+rtL180M中華肝臟雜志2011年1月第19卷第1期.病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高HBeAg消失:11%清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVR32-52晚期下降(n=13)JHepatol,2009.天晴甘美分布優(yōu)勢42rtM204V/I

+rtL180M不包括第一年的5個病例42肝炎治療指南云南國防醫(yī)院肝炎治療指南云南國防醫(yī)院43（優(yōu)選）肝炎治療指南云南國防醫(yī)院（優(yōu)選）肝炎治療指南云南國防醫(yī)院44慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南）抗病毒治療方法干擾素普通干擾素α長效干擾素（聚乙二醇化干擾素α2a/2b）核苷（酸）類拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩替卡韋替諾福韋慢性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)（指南）抗病毒治療方法45慢性肝炎治療原則（指南）抗炎、抗氧化、保肝治療甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)抗纖維化治療有研究表明，經(jīng)IFN或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)有多個抗肝纖維化中藥方劑有一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以明確其療效慢性肝炎治療原則（指南）抗炎、抗氧化、保肝治療46干擾素抗病毒療效可取得較好療效的因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml；（<4107IU/mL）(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出。治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預(yù)測療效的重要因素。干擾素抗病毒療效可取得較好療效的因素4752周治療結(jié)束78周隨訪結(jié)束01020304050佩樂能佩樂能+LAM%7%5%7%7%Janssenetal.Lancet2005佩樂能治療的HBsAg消失率52周治療結(jié)束78周隨訪結(jié)束01020304050佩48干擾素治療結(jié)束后HBsAg消失率(0.5年,3年)7%30%PEGIFN-2bHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009S105干擾素治療結(jié)束后HBsAg消失率(0.5年,3年)7%3049基因B型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率更高1.

FlinkHJ,etal.AmJGastro.2006;101:297-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.佩樂能(PEG-IFNa-2b[1])PEG-IFNa-2a[2]03691215An=23

2%0%0%Bn=76Cn=162Dn=91822%病人(%)212403691215An=903%9%2%Bn=23Cn=39Dn=1031814%病人(%)2124基因B型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率更高1.FlinkHJ,50佩樂能治療HBeAg(+)乙肝長期隨訪結(jié)果隨訪佩樂能1年0.5年13年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍維持HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008佩樂能治療HBeAg(+)乙肝長期隨訪結(jié)果隨訪佩樂能1年0.51達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率較高治療1年隨訪半年隨訪3年HBsAg消失(總?cè)巳?7%11%達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008達(dá)到HBeAg消失者的HBsAg消失率較高治療1年隨訪3年H52規(guī)范乙肝的抗病毒治療.以β體為主的復(fù)方甘草酸苷但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥ETV長期治療可使患者獲得顯著組織學(xué)改善Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29HadziyannisSJetal.Janssenetal.HBsAg消失:4%LogHBVDNA肝炎治療指南云南國防醫(yī)院LeungN,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80Busteretal.NR=Non-responder不應(yīng)答者2009年7月6日中國肝炎基金會主辦“百家醫(yī)院與你同行百萬患者共抗乙肝”調(diào)研數(shù)據(jù)分析報(bào)告長效干擾素（聚乙二醇化干擾素α2a/2b）0246810121401632486478周024681012ALTHBVDNAALT(xULN)佩樂能051015202501632486478周024681012LogHBVDNA佩樂能+LAM宿主免疫誘導(dǎo)的ALT升高病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高Flinketal.Gut2005

根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測應(yīng)答（1）規(guī)范乙肝的抗病毒治療.02468101214016324865377%13%15%0102030405060708090100應(yīng)答率%宿主自發(fā)不確定病毒誘導(dǎo)Flinketal.Gut2005P<0.001N=17N=24N=26根據(jù)肝炎發(fā)作的ALT預(yù)測應(yīng)答（2）77%13%15%01020304050607080901054基線HBVDNA<109copies/mlJanssen,congresspresentation.基線HBVDNA<109copies/mlJanssen55IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-responder不應(yīng)答者AmJGastroenterol2006;101:2523IFN/LAM失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-res56佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4ULN，應(yīng)答率＞50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT≥4ULNALT4ULNAmJGastroenterol2006;101:2523佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4UL57Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA10987654320-4周早期下降(n=23)HBeAg消失*:51%HBsAg消失:4%周4-32周延遲下降(n=32)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:63%HBsAg消失:22%

周LogHBVDNA807264564840322416801110987652周治療結(jié)束后下降(n=11)HBeAg消失:27%HBsAg消失:0%周32-52晚期下降(n=13)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:31%HBsAg消失:0%周80726456484032241680LogHBVDNA1098760-78周無下降(n=44)HBeAg消失:11%HBsAg消失:0%*HBeAg消失指78周隨訪結(jié)束時的應(yīng)答率HBVDNA延遲下降(4~32周)的應(yīng)答率最高M(jìn)artijn,Jetal,Hepatology258臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16FlinkHJ,etal.*和基線對比，Knodell炎性壞死評分下降≥2分，Knodell纖維化評分沒有惡化.對癥狀重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時神經(jīng)精神科診治12個月病毒學(xué)、生化學(xué)Lancet2005LogHBVDNA佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者

治療前ALT≥4ULN，應(yīng)答率＞50%以β體為主的復(fù)方甘草酸苷ALT≥4ULNHepatology2007;46(Suppl.病毒復(fù)制誘導(dǎo)的ALT升高慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多安慰劑(n=215)*轉(zhuǎn)陰：PCR檢測HBVDNA<300copies/mLHadziyannisS,etal.Gastroenterology.5．其他少見的不良反應(yīng)腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。LogHBVDNA干擾素的不良反應(yīng)及其處理

1．流感樣癥候群表現(xiàn)在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥2．一過性外周血細(xì)胞減少如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥3．精神異常表現(xiàn)對癥狀重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時神經(jīng)精神科診治4．自身免疫性疾病5．其他少見的不良反應(yīng)腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16干擾素的59從指南更新到臨床藥物選擇60從指南更新到臨床藥物選擇186061LeungN,etal.

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR測得的HBVDNA平均改變（log10

拷貝/毫升）治療持續(xù)時間（天）ETV0.5mgN=33lll-6.9724周時病毒載量的下降4.12對于基線HBVDNA較高的HBeAg+初治患者2周降低>4Log（平均值）ETV強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制

HBVDNA下降速度快19LeungN,etal.Hepatology26162炎性壞死評分改善**

和基線對比，Knodell炎性壞死評分下降≥2分，Knodell纖維化評分沒有惡化.?

長期活檢的中位時間:280周(范圍144–316周).73%96%患者比例(%)02040608010048周長期?41/56?55/57Ishak纖維化評分改善(下降≥1分)32%88%02040608010048周長期?18/56?50/57患者比例(%)?48周時，1例患者活檢不充分ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893ETV長期治療可使患者獲得顯著組織學(xué)改善

20炎性壞死評分改善**和基線對比，Knodell炎性壞62抗HBV治療停藥指征指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者APASL20081連續(xù)2次（間隔6個月以上）檢測，均為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且HBVDNA低于檢測水平尚不明確。但連續(xù)3次（間隔6個月以上）HBVDNA均低于檢測水平者，可以考慮停藥EASL20092達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，延長治療6-12個月長期治療AASLD20093達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBVDNA檢測不到后，鞏固治療6個月以上達(dá)到HBsAg清除中國20104發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月）仍保持不變者可以停藥當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常者可以停藥1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263–283.EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):227-242.，50:1-36.中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）.中華肝臟雜志2011年1月第19卷第1期.p13－21.抗HBV治療停藥指征指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者63慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多

多數(shù)患者不能堅(jiān)持抗病毒治療,63.2%自行中斷過治療，65％只能堅(jiān)持1～3年的治療1相當(dāng)比例患者對于長期抗病毒治療的理念認(rèn)識不足－關(guān)于中國慢乙肝患者抗病毒治療療程的問卷調(diào)查21。莊輝.規(guī)范乙肝的抗病毒治療.中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2.2009年7月6日中國肝炎基金會主辦

“百家醫(yī)院與你同行百萬患者共抗乙肝”調(diào)研數(shù)據(jù)分析報(bào)告慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多多數(shù)患者不能堅(jiān)持抗病毒治療,6465核苷（酸）類藥物的耐藥率651。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-24.HadziyannisSJ,etal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2673-81.5.HadziyannisSJetal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.6.YokosukaOetal.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADVHBeAg(+)1

01.6%3.1%HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7%*LdT15%25%TDF**2，300023核苷（酸）類藥物的耐藥率231。慢性乙型肝炎防治指南(2656666YangH,etal.Hepatology2003;38:705A.LaiCL,etal.Hepatology2003;38:262A.拉米夫定恩替卡韋替比夫定恩曲他濱V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V阿德福韋酯YMDD核苷(酸)類似物交叉耐藥譜2424YangH,etal.Hepatology66Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.Hepatology,2009.HBeAg消失:27%當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常者可以停藥Busteretal.慢性肝炎治療原則（指南）JHepatol2006;44:422–431.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效,Long-termuseofentecavirinnucleoside-na?veJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.,2009S105Busteretal.January2008(2)HBVDNA<2108拷貝／ml；AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.4．自身免疫性疾病Hepatology2007;46(Suppl.HEPATOLOGY2010;52:886-893但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶升高者分別為7.Ishak纖維化評分改善5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥67核苷（酸）類藥物治療的安全性LAM1不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑ADV1治療5年時，輕度肌酐升高者為3%ETV2在臨床試驗(yàn)中與拉米夫定有相似安全性LdT1總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%TDF2曾有報(bào)道引起Fanconi綜合征、腎功能不全以及骨軟化癥和骨密度下降1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-162。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-267Liawetal,NEnglJMed2004,67病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢株

抗病毒治療耐藥株敏感株自然變異株時間HBV復(fù)制F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29病毒不完全抑制導(dǎo)致耐藥病毒成為優(yōu)勢株抗病毒治療耐藥株敏感株68

HBV復(fù)制治療時間治療開始最大程度的病毒抑制=最低的耐藥發(fā)生風(fēng)險藥物敏感病毒自然狀態(tài)下發(fā)生的病毒突變復(fù)制的閾水平強(qiáng)效抗病毒藥物降低耐藥的危險F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29HBV復(fù)制治療時間治療開始最大程度的病毒抑制=最低的耐69高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥204±

180236+/or181LVDADV野生型病毒ADVr病毒LdTr病毒LVDr病毒M204ILdTUSprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?,Baraclude?andTyzeka?;FungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422–431.AhnSH,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507;Baraclude?(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG.January2008ETVr

病毒rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250高耐藥基因屏障的藥物不容易產(chǎn)生耐藥204±180236+70中國研究拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯

HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD變異患者抗病毒治療144周的臨床研究.第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱血學(xué)術(shù)會議匯編:72-4.120例拉米夫定耐藥患者分4組：A組30例換用ADV;B組30例ADV聯(lián)合LAM治療12周后，單用ADV；C組30例ADV聯(lián)合LAM；D組30例換用恩替卡韋1mg/天，治療144周中國研究拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯

HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高邱源旺71ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)LAM+ADV10mg(n=36)預(yù)先－治療病毒學(xué)、生化學(xué)隨機(jī)

1:1:1研究終點(diǎn)2年6個月病毒學(xué)、生化學(xué)12個月病毒學(xué)、生化學(xué)6月12月HJKimetal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80主要臨床終點(diǎn)：6個月到研究結(jié)束期間HBVDNA下降次要臨床終點(diǎn)：HBVDNA陰性，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換，病毒學(xué)突破和基因型耐藥，

副作用目的：比較拉米夫定（LAM）耐藥患者換用恩替卡韋（ETV）單藥、阿德福韋酯

（ADV）單藥或加用ADV聯(lián)合治療的療效方法：韓國研究：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對比換用ETV研究LAM+ADVvsETV1.0mg(n=104)ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)L72LAM耐藥患者聯(lián)合ADV治療HBVDNA轉(zhuǎn)陰率最高治療6個月時，LAM+ADV治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰*率顯著高于換用恩替卡韋組和換用阿德福韋酯組。Kim,H.J.,etal.,JGastroenterolHepatol,2010.25(8):p.1374-80.結(jié)果：*轉(zhuǎn)陰：PCR檢測HBVDNA<300copies/mLLAM耐藥患者聯(lián)合ADV治療HBVDNA轉(zhuǎn)陰率最高治療6個73丙型肝炎的治療干擾素+利巴維林丙型肝炎的治療干擾素+利巴維林74HCV感染的預(yù)后100位HCV急性感染AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.

2000;20:17-35.20%痊愈80%持續(xù)感染30%穩(wěn)定，慢性，無進(jìn)