砒霜與白血病課件

砒霜VS

砒霜

三氧化二砷，俗稱砒霜，分子式As2O3，是最具商業(yè)價值的砷化合物及主要的砷化學(xué)開始物料。它也是最古老的毒物之一，無臭無味，外觀為白色霜狀粉末，故稱砒霜。這是經(jīng)某幾種指定的礦物處理過程所產(chǎn)生的高毒性副產(chǎn)品，例如采金礦、高溫蒸餾砷黃鐵礦（毒砂）并冷凝其白煙等。

中文名：三氧化二砷

外文名：arsenictrioxidearsenousacidanhydride

別名：砒霜、無水砷酸、砒、白砒

分子式：As2O3

物理性質(zhì)：無臭無味，白色霜狀粉末

相對分子質(zhì)量：197.84

溶解性：微溶于水中毒的臨床表現(xiàn)1．胃腸道反應(yīng)：急性中毒多在口服后半小時到1小時后出現(xiàn)口咽干燥、灼熱、流涎、劇烈嘔吐、吞咽困難、腹痛、腹瀉；吐出物初似米泔樣，后呈粘液或膽汁狀，腹瀉大便如米泔樣挾有血絲。大量吐瀉可出現(xiàn)極度衰弱，引起脫水，休克。2．肝腎損害癥狀：肝損害明顯，可出現(xiàn)黃疸、肝昏迷，腎功能受損出現(xiàn)蛋白尿、血尿。3．神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：急性期可見頭暈、頭痛、煩躁不安、驚厥、昏迷。部分患者緩解后發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，或有吞咽困難，發(fā)音障礙，個別產(chǎn)生精神癥狀如幻聽等。4．呼吸系統(tǒng)癥狀：可見呼吸困難，發(fā)紺，重癥患者可因呼吸中樞麻痹于中毒后24小時至數(shù)曰而死亡。5．循環(huán)系統(tǒng)癥狀：可見血壓下降，心律失常，可并發(fā)中毒性心肌病，阿斯綜合征。急性砒霜中毒者多于24小時內(nèi)死亡，病者眼結(jié)膜充血，鼻及口腔粘膜充血、水腫，或靡爛出血，即所謂“七竅出血”。大多病人死于肝、腎功能衰竭和呼吸麻痹。1908年11月14日傍晚，光緒皇帝駕崩；第二天下午，慈禧太后也斷了氣。37歲的光緒死在74歲的慈禧前面，而且僅隔一天，引起許多猜測。清西陵文物管理處、中國原子能研究院反應(yīng)堆工程研究設(shè)計所、北京市公安局法醫(yī)鑒定中心用核分析方法逐段檢測光緒頭發(fā)中的元素含量.結(jié)果顯示，光緒頭發(fā)中含有高濃度的元素砷.設(shè)在法國格勒諾布爾的歐洲同步加速器輻射研究所的檢查結(jié)果顯示，拿破侖頭發(fā)中含有砒霜。檢查的頭發(fā)是這位皇帝的瑞士仆人精心收藏的。拿破侖的忠實仆人詳細記錄了他患病的癥狀，與砒霜中毒基本一致。砒霜中毒機理砒霜(三氧化二砷)的毒性極強，其毒性作用是多方面的：1.經(jīng)口服中毒可引起口腔、胃腸粘膜廣泛的毛細血管擴張，血管壁通透性增加，平滑肌麻痹等，導(dǎo)致組織水腫、出血壞死，出現(xiàn)局部損傷與嚴重的胃腸道反應(yīng)。2.砷吸收后作用于機體的酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的巰基，特別是與丙酮酸氧化酶的巰基結(jié)合，從而抑制了酶的功能，阻斷了細胞正常的的氧化和呼吸，造成肝、腎及心臟等實質(zhì)器官的脂肪變性和壞死等。3.砷還能損害細胞染色體，阻止細胞的正常分裂，損害神經(jīng)細胞造成廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缰卸拘陨窠?jīng)衰弱、多發(fā)性神經(jīng)炎等。海鮮+維C=砒霜？

白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。克隆的白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，停滯在細胞發(fā)育的不同階段，在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚，并浸潤其他器官和組織，而正常造血功能受抑制。本病以進行性貧血、持續(xù)發(fā)熱或反復(fù)感染、出血和組織器官浸潤及外周血出現(xiàn)幼稚細胞為特征。

概念

血癌[發(fā)病情況]我國白血病總的發(fā)病率3~5/10萬，各省市發(fā)病率相近，無明顯高發(fā)區(qū)，農(nóng)村與城市相近。在各種惡性腫瘤死亡率中，白血病居男性的第六位，女性的第八位；在兒童及35歲以下年齡組居第一位。從1847年德國病理學(xué)家魯?shù)婪颉の籂枃[(RudolfVirchow)首次識別了白血病，關(guān)于白血病的診斷、白血病發(fā)現(xiàn)迄今已有150余年歷史。

在黑龍江醫(yī)學(xué)界幾乎無人不知，張亭棟是全國使用民間偏方——砒霜治白血病的第一人，他和科研人員發(fā)明的用三氧化二砷注射液治療白血病取得的成效讓世界刮目相看。他研究血液病，是用砒霜治療白血病的奠基人，研制出的三氧化二砷注射液對急性早幼粒白血?。ˋPL）的臨床治愈率達91%，上世紀90年代發(fā)表的相關(guān)論文轟動世界，他的醫(yī)學(xué)成就給全球白血病患者帶來了福音。

砒霜治療白血病第一人砒霜(三氧化二砷)治療白血病取得顯著療效,得到國際醫(yī)學(xué)界的承認。1996年世界權(quán)威性雜志《科學(xué)》“以古老的中醫(yī)學(xué)又放出了光彩”為題介紹了中國科學(xué)家應(yīng)用砷劑治療白血病的研究成果。中醫(yī)藥是一個巨大的寶庫，陳竺在血液病研究中認識到，中醫(yī)‘以毒攻毒’的思想是基于人體臨床實踐總結(jié)出來的。他認為，中藥研究首要問題是標準化。砒霜是化學(xué)成分，其臨床應(yīng)用與任何化療藥物方法一樣。他們對砒霜作了非常詳細的藥代動力學(xué)、藥理學(xué)研究，他們證明了它對器官、細胞發(fā)生的作用，一直做到分子水平，最后抓住了作用在細胞里的那個點，并證明改變那個點，就可以取消藥的作用。作到這個份兒上，國際學(xué)術(shù)界就承認，這個結(jié)果毫無疑問可以完全被接受。國際上所有的癌癥研究中心治療這種類型的白血病時，都把此藥作為首選藥。美國現(xiàn)在有十幾個大的臨床中心在做砒霜治療實體瘤的實驗，在國內(nèi)，中國醫(yī)科院已經(jīng)作出對晚期肝癌有一定的療效。砒霜治療白血病的由來砒霜毒性之兇險世人皆知，被我國列入嚴格管理的36種毒性中藥之一。正因如此，“砒霜能治白血病”才引發(fā)了大眾太多的質(zhì)疑。其實，早在我國古代就有應(yīng)用砒霜等砷類藥物以毒攻毒，治療包括腫瘤在內(nèi)的惡疾的記載。1972年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)率先從中醫(yī)驗方中發(fā)現(xiàn)了砒霜的主要成分亞砷酸（即三氧化二砷）對急性早幼粒細胞白血病的療效。20世紀90年代中期，上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院的王振義、陳竺、陳賽娟、陳國強等科學(xué)家，就其機理進行深入研究，發(fā)現(xiàn)亞砷酸注射液能誘導(dǎo)、分化急性早幼粒細胞，促進腫瘤細胞凋亡，使其走向程序化死亡“自殺”之路的作用機理，并在國際權(quán)威的《血液》雜志上發(fā)表一系列論文，此項發(fā)現(xiàn)被認為“在國際血液學(xué)上掀起了一場革命”。

現(xiàn)代藥理研究——急性早幼粒白血病（APL）作用機理1、誘導(dǎo)細胞凋亡砒霜為傳統(tǒng)毒藥，現(xiàn)代藥理研究表明砒霜具有原漿毒作用，有選擇性細胞毒作用，作用于線粒體，抑制含琉基酶的活性，誘導(dǎo)跨膜電位下降，促使凋亡因子自線粒體內(nèi)膜腔釋放進入胞漿激活一些凋亡效應(yīng)分子，引起級鏈式凋亡反應(yīng)，其機理還可能與半胱氨酸蛋白酶的激活有關(guān)。2、誘導(dǎo)細胞分化砒霜對白血病細胞株NB4細胞有劑量依賴性雙向效應(yīng)，高濃度可誘導(dǎo)細胞凋亡，而低濃度長時間作用可誘導(dǎo)細胞部分分化，在As2O3小劑量(0.1-0.5umol/L)時，促進細胞分化，As2O3通過降解融合蛋白PML/RARa，使得前骨髓細胞克服它們的成熟障礙繼續(xù)向下分化。APL患者經(jīng)As203治療后，早幼粒細胞下降，中晚幼粒細胞及桿狀分葉核細胞逐漸增多，病情完全緩解，表明As203能誘導(dǎo)早幼粒細胞成熟分化。3、抑制腫瘤細胞生長As203可使細胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達量減少，干擾內(nèi)皮細胞和白血病細胞之間的互相促進的環(huán)式作用，從而以劑量和時間依賴的方式，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，抑制腫瘤的新生血管生成，最終使腫瘤細胞生長受抑。臨床應(yīng)用（1）APL初治者；（2）經(jīng)ATRA和（或）聯(lián)合化療難治的APL；（3）不能耐受或不宜應(yīng)用ATRA或聯(lián)合化療的APL（4）完全緩解的APL的鞏固治療。適應(yīng)證禁忌證對于長期用As2O3鞏固治療中復(fù)發(fā)的APL及有砷中毒表現(xiàn)的APL不宜選用。兒童慎用，不宜首選或長期應(yīng)用。對于由非白血病所致嚴重肝、腎功能障礙，凡體質(zhì)虛弱、孕婦、哺乳期婦女均須禁用。不良反應(yīng)

砒霜治療白血病時可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：高白綜合征(75.6%)，消化道反應(yīng)（24%），皮膚癥狀（22.7%），肝功能改變（22.7%）和骨髓及紅細胞改變（6.15%）。一般不需停藥，可對癥處理。砒霜經(jīng)胃腸道口服毒性較大，而采用非胃腸道給藥，如靜脈滴注、肌注、瘤體注射、動脈介入及腔內(nèi)給藥，則毒副作用明顯減輕。該藥雖可發(fā)生一些毒副反應(yīng)但在常用劑量下毒副反應(yīng)較輕，并且是可逆的或可預(yù)防的。中西醫(yī)結(jié)合治療白血病，可充分發(fā)揮中醫(yī)、西醫(yī)的優(yōu)勢，取長補短，急則治標，緩則治本，以取得更好的臨床效果。我國著名中西醫(yī)結(jié)合學(xué)家陳可冀院士在<<經(jīng)濟實效談百病一書中談到：至少在目前中西醫(yī)