第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件

腫瘤免疫和免疫治療

TumorImmunologyandcancerimmunotherapy

腫瘤免疫和免疫治療

TumorImmunologyanPPT下載：王青青個人主頁/qingqingwang在鏈接中下載：課件-2014春《臨床免疫學(xué)》驗證碼1234PPT下載：王青青個人主頁http://mypage.zjuReferences(1)

Abul

K.

Abbas,

Andrew

H.

Lichtman,

Shiv

Pillai.

Cellularand

molecular

immunology.

Elsevier

Saunders

publishing.2011(7th

edition）(2)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（第6版），曹雪濤，人民衛(wèi)生出版社，2013(3)Kenneth

M.

Murphy.Janeway‘s

Immunobiology.Garland

Science.2012

(8th

edition)References(1)

Abul

K.

Abbas,

Retinoblastoma(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)Cancerin2007:12.3millionnewcases(2.48millioninChinaannually)7.6milliondeath(21.6%oftotaldeath)Cancertherapy:Surgery,radiotherapy,chemotherapyBiotherapy(Immunotherapy)?RetinoblastomaCancerin2007:

導(dǎo)言

一、腫瘤流行病學(xué)全世界約650萬/年，500萬死亡；我國160萬/年，100萬死亡。在男性為第二大死因，女性為第三大死因。

二、腫瘤免疫的研究歷史

20世紀(jì)40~50年代，近交系小鼠的建立，為研究腫瘤抗原提供了實驗動物，Gross、Prehn、Main等人證實甲基膽蒽(MCA)誘發(fā)的肉瘤存在腫瘤移植抗原。

70年代McAb和CKs的發(fā)現(xiàn)，研究集中在抗腫瘤體液免疫和細(xì)胞免疫。

80~90年代發(fā)現(xiàn)MHC分子遞呈的T細(xì)胞表位和腫瘤特異性抗原。導(dǎo)言三、腫瘤免疫學(xué)的研究對象1.腫瘤的免疫原性2.機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系3.腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫治療三、腫瘤免疫學(xué)的研究對象

腫瘤抗原

一、腫瘤抗原的概念

細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原(neoantigen)物質(zhì)的總稱。1.TSA(tumorspecificantigen)

僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞所沒有的抗原。

腫瘤抗原第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件

TSTA(Tumorspecifictransplantationantigen)TRA(tumorrejectionantigen)

表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的能引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤被排斥的腫瘤抗原。

2.TAA(tumorassociatedantigen)

非腫瘤細(xì)胞所特有，在正常細(xì)胞上也表達(dá)的,細(xì)胞癌變時其含量明顯增加或異位表達(dá)的抗原。TSTA(Tumorspecifi二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原病毒基因編碼的腫瘤抗原未知基因起源的產(chǎn)物二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原(一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原

1.“沉默”基因表達(dá)的腫瘤抗原原指正常時不表達(dá)而細(xì)胞惡變時表達(dá)的基因。如MAGE(melanomaantigen-encodinggene)2.胚胎抗原(fetalantigen):AFP;CEA3.分化抗原(differentiationantigen)

B細(xì)胞白血病表達(dá)的SmIg,T細(xì)胞白血病表達(dá)的CD4或CD8可明顯高于正常細(xì)胞許多倍。

(一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原

(二)突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原表達(dá)TSA，但極大多數(shù)存在于細(xì)胞內(nèi)，而不能誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。如：p21ras;p53。

1.突變ras基因編碼的蛋白包括K-ras、H-ras和N-ras基因↓編碼

P21ras蛋白正常：參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長、分化突變：N端保守區(qū)12和61位密碼子見于多種腫瘤2.突變p53基因編碼的蛋白

p53基因(抑癌基因)一→p53蛋白正常：抑制腫瘤

編碼突變：多發(fā)生于5~8外顯子區(qū)，促進(jìn)惡變1.突變ras基因編碼的蛋白(三)病毒基因編碼的腫瘤抗原

1.DNA病毒：

①皰疹病毒(herpesvirus):皮膚癌EBV:NPC,Burkitt’slymphomaCMV:HIV相關(guān)的Kaposi肉瘤②乳頭狀瘤病毒(papillomavirus):HPV:宮頸癌，皮膚癌，乳頭狀瘤。③乙肝病毒(HBV):與原發(fā)性肝癌有關(guān)。(三)病毒基因編碼的腫瘤抗原ThePhiladelphiachromosome(Ph+,22q-)andchronicmyeloidleukaemia(CML).

BCR/ABLfusionproteinenhancestyrosinekinaseactivity.ThePhiladelphiachromosome(P2.RNA腫瘤病毒僅逆轉(zhuǎn)錄病毒有致瘤性，與人類腫瘤有關(guān)的RNA病毒有：①HTLV-I：引起人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤②HTLV-II：與毛細(xì)胞白血病有關(guān)2.RNA腫瘤病毒(四)未知基因起源的產(chǎn)物理化因素如紫外線或MCA誘發(fā)的腫瘤所表達(dá)的抗原。具有明顯的個體特異性，甚至在同一個體的不同部位所誘發(fā)的腫瘤，其抗原性也不同。但機(jī)制不清。(四)未知基因起源的產(chǎn)物

機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)

一、免疫監(jiān)視學(xué)說及其評價

1909年Ehrlich預(yù)言，機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抗腫瘤作用。20世紀(jì)50年代，Thomas提出細(xì)胞免疫可能代表了機(jī)體抗腫瘤的機(jī)制。1967年Burnet提出免疫監(jiān)視(immunesurveillance)學(xué)說。機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù)①免疫抑制、免疫缺陷者、幼兒和老年人易發(fā)腫瘤；②腫瘤的自發(fā)消退現(xiàn)象；③抗淋巴細(xì)胞血清處理的或新生期摘除胸腺的小鼠，

易誘發(fā)腫瘤。

免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù)RelativeriskoftumorsinimmunosuppressedkidneytransplantrecipientsRelativeriskoftumorsinimm

二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制

(一)B細(xì)胞和抗體

B細(xì)胞在抗腫瘤效應(yīng)中具有雙重作用:1.B細(xì)胞遞呈腫瘤抗原，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對

腫瘤的應(yīng)答。二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制2.抗體的抗腫瘤作用①CDC：不同的腫瘤細(xì)胞對CDC的敏感性不同，白血病細(xì)胞較敏感，而肉瘤不敏感。對防止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用②ADCC：NK細(xì)胞介導(dǎo)③免疫調(diào)理作用：FcR④其他抗瘤作用：封閉受體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)；改變瘤細(xì)胞的黏附特性。2.抗體的抗腫瘤作用第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件(二)T細(xì)胞的抗腫瘤作用

T細(xì)胞具有有效的抗腫瘤作用，在機(jī)體抗腫瘤中居主導(dǎo)地位

1.CTL的抗瘤作用

CD8+CTL：細(xì)胞毒途徑(穿孔素/顆粒酶)

凋亡途徑(Fas)(二)T細(xì)胞的抗腫瘤作用第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件2.Th的抗腫瘤作用

①釋放細(xì)胞因子

如GM-CSF→MΦ活化

IL-2,IFN-,etc.→T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化

②CD40L與DC表面CD40結(jié)合上調(diào)DC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、ICAM-1)→激活CTL2.Th的抗腫瘤作用(三)NK細(xì)胞的抗瘤作用

能抗同系、同種或異種腫瘤細(xì)胞。對淋巴瘤及白血病細(xì)胞尤為有效，但對實體瘤的作用較差。

①直接殺傷：穿孔素/顆粒酶

KIR：識別MHC-Ⅰ類分子傳遞抑制信號

KAR：識別腫瘤細(xì)胞表面糖類配體活化信號②ADCC③CKs：IL-2,IFN-等(三)NK細(xì)胞的抗瘤作用(四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用

瘤灶中浸潤的M(TAM)與腫瘤的轉(zhuǎn)移率呈負(fù)相關(guān)。①遞呈腫瘤抗原②分泌活性產(chǎn)物抑制腫瘤生長溶酶體酶，NO，TNF，氧自由基③ADCC④與T細(xì)胞、抗體及補體協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用

⑤通過膜受體直接與瘤細(xì)胞結(jié)合并殺傷之(四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用(五)其他細(xì)胞的抗腫瘤作用：LAK細(xì)胞，TIL,CD3AK等(五)其他細(xì)胞的抗腫瘤作用：

腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制一、腫瘤細(xì)胞膜分子表達(dá)異常

1.MHC分子表達(dá)異常：

①多數(shù)腫瘤MHC-Ⅰ類分子表達(dá)↓或表型改變逃避CTL的攻擊②某些腫瘤能表達(dá)非經(jīng)典的Ⅰ類分子逃避NK的攻擊③LMP和TAP的丟失卵巢癌TAP和LMP表達(dá)缺陷者達(dá)

62.5%④大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)Ⅱ類分子不能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制

2.共刺激分子表達(dá)異常如B7、ICAM-1等3.丟失Fas,表達(dá)FasL腦膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等腫瘤細(xì)胞，膜表面Fas表達(dá)顯著減少或丟失，而FasL的表達(dá)增強(qiáng)。從而一方面能抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡，另一方面能使腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡。4.表達(dá)mCRP(膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白)分子

降解補體分子，免受CDC2.共刺激分子表達(dá)異常如B7、

二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘附分子TGF-,IL-10,VEGF(vascularendotheliumgrowthfactor)，sICAM-1等。TGF-能抑制多種免疫細(xì)胞活化、增殖、分化。能封閉信號傳導(dǎo)途徑IL-10

抑制Th1細(xì)胞、促進(jìn)Th2細(xì)胞、下調(diào)Ⅱ類分子VEGF促進(jìn)腫瘤血管形成三、腫瘤生長因子的分泌如骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌分泌IL-6

淋巴瘤分泌TNF、IL-10促進(jìn)腫瘤生長二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘

四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變抗原性弱：TAA或TSA與正常細(xì)胞的膜分子差異很小?？乖{(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，得以逃逸機(jī)體的免疫攻擊。五、腫瘤微環(huán)境中免疫增強(qiáng)CKs含量↓

APC釋放IL-1的能力顯著降低，影響Th細(xì)胞的活化，進(jìn)而影響CTL的活化。

IL-2、IFN等↓四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變六、抑制性細(xì)胞亞群InhibitorycellsubsetsTreg,MDSC…六、抑制性細(xì)胞亞群腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞tumorregulatoryTcells,Treg腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201–217）Treg在腫瘤免疫中的作用1980年的實驗研究首次報道了抑制性T細(xì)胞對抗腫瘤免疫功能的抑制作用（JExpMed.1980;151:69-80）1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)胞對抗腫瘤免疫的抑制作用（JImmunol,1990,145,2359-64）1999年動物實驗發(fā)現(xiàn)去除Treg能增強(qiáng)抗腫瘤免疫（JImmunol.1999;163:5211-8）1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（CancerRes.2001;61:4766-72）2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（CancerR2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)（NatMed.2004;10:942-9）2004年明確提出Treg在腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（JExpMed，2004，200：771-82）2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞肺： 肺泡巨噬細(xì)胞肝： 枯否（Kupffer）細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔： 胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨： 破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)： 滑膜A型細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞肺： 肺泡巨噬細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)控介導(dǎo)免疫調(diào)控，參與基質(zhì)沉積和組織修復(fù)巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)PaolaAllavena，AntonioSica，CeciliaGarlanda，AlbertoMantovani.TheYin-Yangoftumor-associatedmacrophagesinneoplasticprogressionandimmunesurveillance.ImmunologicalReviews2008.222:155–161PaolaAllavena，AntonioSica，CeTAM的來源表達(dá)低水平MHC-II抗原呈遞功能低下分泌高水平的免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-β，炎癥性細(xì)胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的產(chǎn)生顯著低下產(chǎn)生較低水平的NO、ROIs等TAM的來源表達(dá)低水平MHC-IITAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制

TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+髓系來源的抑制性細(xì)胞小鼠GR1+CD11b+DMSCs

HeterogeneousEarlystageofdifferentiationmice:CD11b+Gr-1+human:CD34+CD33+CD13+CD15-

(MHCIICD40CD86)Low-NullCD14-CD11b+

AccumulationofMDSCs

AnimaltumormodelsandCancerpatientsAbilitytosuppressCD8+andCD4+TCellsMyeloid-derivedsuppressorcells(MDSCs)HeterogeneousMyeloid-deriCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF擴(kuò)增、募集活化IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-βMDSC的擴(kuò)增、募集和活化COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征MDSCs促腫瘤效應(yīng)

穿孔素MDSCs促腫瘤效應(yīng)穿孔素MDSC的亞群

單核樣MDSCsLy-6G-Ly6ChighCD11b+粒細(xì)胞樣MDSCsLy-6G+Ly6ClowCD11b+MDSC的亞群

單核樣MDSCs小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-1+)與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-14T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+Tcell(Treg)與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系CD4CD254T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+Tcell(Tre

上述因素，在腫瘤局部實際上形成了一個高度免疫抑制的“黑洞”區(qū)。

TumorImmunotherapyTumorImmunotherapy腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT)

用腫瘤疫苗給患者進(jìn)行免疫接種，以激發(fā)患者對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。

(一)腫瘤細(xì)胞疫苗用理化或生物學(xué)方法處理腫瘤細(xì)胞而制成。多數(shù)情況下療效不肯定。

(二)DNA疫苗將編碼抗原肽的基因與痘苗病毒載體重組而成。

腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT)

TumorImmunotherapySuccesshasbeentoorareforonetobeconvinced,buttoofrequentforonetogiveup.50%assumption:50%vaccinecarriesrelatedantigen50%generatingT-cellresponse50%therapeuticallyusefultotal12.5%showingclinicaleffectTumorImmunotherapySuccessha第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件(三)腫瘤多肽疫苗

1.分離提純膜組分及TAA、Anti-Id代替TAA、人工合成多肽TAA以及構(gòu)建表達(dá)TAA的重組病毒等方法，制備TAA多肽瘤苗，并增強(qiáng)TAA的抗原性。在動物實驗及臨床上均已取得一定療效。

2.人類TSA研究取得的成就為主動免疫治療奠定了基礎(chǔ)。MAGE-1的9肽與HLA-A1+APC結(jié)合可誘導(dǎo)出較強(qiáng)的CTL應(yīng)答。(三)腫瘤多肽疫苗(四)腫瘤細(xì)胞在基因水平上的修飾

1.通過基因轉(zhuǎn)染增強(qiáng)MHCI類分子的表達(dá)①MHCI類分子的基因②促進(jìn)MHCI類分子表達(dá)的細(xì)胞因子基因

2.通過基因轉(zhuǎn)染增強(qiáng)共刺激分子(B7)的表達(dá)。

(四)腫瘤細(xì)胞在基因水平上的修飾UseofB7genetransfectedtumorcellsforcancerimmunotherapy.第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件(五)DC瘤苗近年的研究熱點之一腫瘤抗原（肽）或基因修飾DC回輸體內(nèi)，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。（六）Exosomesfromtumorcells，DC

(五)DC瘤苗近年的Dendriticcell(DC)Dendriticcell(DC)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2011拉爾夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）【已故】1943年出生于加拿大蒙特利爾，在麥吉爾大學(xué)學(xué)習(xí)生物學(xué)和化學(xué)。之后在美國哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，1968年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（MD）。于1970年被紐約洛克菲勒大學(xué)接納，從1988年起成為免疫學(xué)教授。擔(dān)任該校免疫學(xué)與免疫性疾病中心主任。

發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞Dendriticcells,DC是啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞R.M.SteinmanandZ.A.Cohn.J.Exp.Med.137,1142–1162;1973

TheNobelPrizeinPhysiology第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件抗原提呈

+融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vectorcDNA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞DC-basedvaccine抗原提呈

腫瘤細(xì)胞DC抗原提呈+融合裂解酸提合成提取mRNA抗原肽抗原肽裂解物vProvenge(madebythebiotechnologycompanyDendreonofSeattle,Washington),theonlycellularimmunetherapyagainstcancertobeapprovedbytheUSFoodandDrugAdministration,exploitsdendriticcellsthatrecognizeamoleculeproducedbyprostatetumours.Culturingandreinjectingthecellsbackintothepatientfortifiestheimmuneresponseagainstthetumour.TheclinicaluseofDCvaccineTheclinicaluseofDCvaccine國內(nèi)樹突狀細(xì)胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDAI期臨床批文2003年第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所開展I期臨床2004年10月獲得SFDAII期臨床批文，進(jìn)行APDC治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的II期臨床研究國內(nèi)第一個SFDA批準(zhǔn)的樹突狀細(xì)胞疫苗——“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞”（APDC)曹雪濤，等國內(nèi)樹突狀細(xì)胞疫苗臨床研究現(xiàn)狀2002年獲得SDAI期

二、被動免疫治療給患者輸注特異性抗體，以治療腫瘤。附：美國FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)和用于臨床腫瘤治療的單克隆抗體二、被動免疫治療附：美國FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)和靶向負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物Targetimmunecheckpoint(CTLA-4，PD-1，PD-L1……)靶向負(fù)性免疫調(diào)節(jié)分子的抗體藥物CytotoxicT

lymphocyte

associatedantigen4(CTLA)靜止?fàn)顟B(tài)：CTLA-4存在于T細(xì)胞的胞漿中活化狀態(tài)：表達(dá)于細(xì)胞表面，阻止CD28與APC表面B7的結(jié)合，抑制T細(xì)胞的增殖負(fù)向共刺激分子CytotoxicTlymphocyteassociaTCellActivationbyTCRand

Co-stimulationThroughCD28DendriticcellTcellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4TCellActivationbyTCRand

CTLA4ReceptorsAreUp-RegulatedFollowingT-CellActivationDendriticcellTcellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4ReceptorsAreUp-RegulatDendriticcellTcellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4CTLA4NegativelyModulatesT-CellActivationDendriticcellTcellMHCB7TCRCDDendriticcellTcellMHCB7TCRCD28AntigenCTLA4BlockingAntibodiestoCTLA4AllowPositiveSignalingfromCostimulatoryMoleculestoTCellsLeachDR,KrummelMF,AllisonJP.EnhancementofantitumorimmunitybyCTLA-4blockade.Science

1996;271:1734-1736.DendriticcellTcellMHCB7TCRCDIpilimumab(Yervoy)CTLA-4:Down-regulatesT-cellactivationIpilimumab(Yervoy):FullyhumanmonoclonalantibodyBlocksCTLA-4receptorPotentiatesTcellactivationKorman,PeggsandAllison:Adv.InImmunol.2006;90:297-339Ipilimumab(Yervoy)CTLA-4:Kor抗CTLA-4抗體Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2011年通過FDA批準(zhǔn)TheresultsofPhaseIIIclinicalstudy抗CTLA-4抗體Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2IpilimumabImproves

OverallSurvivalComparedto

ControlIpilimumabImproves

OverallSWhatmediatesanti-CTLA4-induceddurabletumorregressions?Brown:CD8+TcellsBlue:melanoma2005Durableresponse>5yearsTreatmentwithanti-CTLA4antibodiesThegreatmajorityofresponseslastyearswithoutrelapses:Longestresponder:OngoingsinceMay2001Responserate:~10%Whatmediatesanti-CTLA4-inducAnti-PD-1antibody

Nivolumab(BMS-936558)Safety&activityTopalianSLetal.NEJM2012;366:2443Docetaxelvsnivolumab:phase3Lambrolizumab(MK-3475)Anti-PD-L1antibodyBMS-936559Safety&activityBrahmerJRetal.NEJM2012;366:2455Medi-4736MPDL-3280A抗PD-1,抗PD-L1抗體Anti-PD-1antibody抗PD-1,抗PD-L抗PD-1抗體（BMS-936558）Cumulativeresponserates(alldoses)were18%amongpatientswithnon–small-celllungcancer(14of76patients),28%amongpatientswithmelanoma(26of94patients),and27%amongpatientswithrenal-cellcancer(9of33patients).抗PD-1抗體（BMS-936558）CumulativeNEJM2013;2013Jul11;369(2):122-33Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤(抗PD-1)(抗CTLA-4)NEJM2013;2013Jul11;369(2):Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stageIIIorIVmelanoma53例患者同時使用Nivolumab和ipilimumabTheobjective-responserate:40%(accordingtomodifiedWHOcriteria)Evidenceofclinicalactivitywasobservedin65%ofpatients.(conventional,unconfirmed,orimmune-relatedresponseorstablediseasefor≥24weeks)在最大劑量，53%的患者有效，腫瘤減小均在80%以上53%Grade3-4adverseevents優(yōu)于單藥NEJM2013;Jun2(Epubaheadofprint)Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤stNivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤NEJM2013;Jun2(Epubaheadofprint)聯(lián)合治療組1例病人的CTNivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤NE

三、免疫導(dǎo)向治療生物導(dǎo)彈應(yīng)用毒素、放射性核素、化療藥物與腫瘤相關(guān)抗體連接輸入體內(nèi)，使藥物集中于瘤內(nèi)，即增強(qiáng)療效，又減少對機(jī)體的毒副作用。三、免疫導(dǎo)向治療生物導(dǎo)彈第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件Antibody–drugconjugates

抗體-藥物結(jié)合物（ADC）

RachelS.Zolot,etal.NatureReviewsDrugDiscovery12,259-260(April2013)Antibody–drugconjugates

抗體-藥物

四、過繼免疫治療(adoptiveimmunotherapy,AIT)

將經(jīng)處理的自體或異體的免疫細(xì)胞或免疫分子輸給患者，以增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能的方法。

(一)IL-2/LAK療法

(二)其他腫瘤殺傷細(xì)胞的過繼免疫治療

1.TIL2.CD3AK3.T細(xì)胞

(三)導(dǎo)入細(xì)胞因子基因的免疫細(xì)胞過繼免疫治療四、過繼免疫治療(adoptiveimmunother

五、細(xì)胞因子療法

(一)外源性細(xì)胞因子治療

IL-2,IL-12,CSF,IFN,TNF等。

(二)細(xì)胞因子導(dǎo)向治療將CKs與毒素、同位素、化療藥物偶聯(lián)制成“生物導(dǎo)彈”，可定向作用于表達(dá)相應(yīng)的CKR的腫瘤細(xì)胞。五、細(xì)胞因子療法(三)細(xì)胞因子基因治療

1.免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子基因治療

2.腫瘤細(xì)胞靶向的細(xì)胞因子基因治療

3.成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子基因治療

4.直接體內(nèi)途徑的細(xì)胞因子基因治療

5.腫瘤細(xì)胞靶向的細(xì)胞因子受體基因治療(三)細(xì)胞因子基因治療六、腫瘤的其他基因治療

(一)引入腫瘤抑制基因(抑制基因療法)

如將野生型p53基因?qū)雙53基因突變的乳腺癌中，可明顯地抑制其致瘤性。

(二)反義基因治療用反義核酸序列特異性地與癌基因DNA或mRNA結(jié)合，阻斷癌基因的表達(dá)。六、腫瘤的其他基因治療(三)自殺基因療法將前藥轉(zhuǎn)換酶基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，再引入無毒的前藥，經(jīng)前藥轉(zhuǎn)換酶作用，使其在腫瘤局部轉(zhuǎn)換成高濃度的有毒藥物，以達(dá)到治療效果。

1.TK-GCV（胸腺嘧啶核苷激酶）2.CD-5FC（胞嘧啶脫氨酶）(三)自殺基因療法(四)導(dǎo)入多耐藥基因優(yōu)化化療將MDR導(dǎo)入造血干細(xì)胞，使造血功能受到保護(hù)，可提高患者對大劑量化療的耐受能力，減少并發(fā)癥。(四)導(dǎo)入多耐藥基因優(yōu)化化療第六節(jié)腫瘤的免疫學(xué)檢測一、腫瘤的免疫學(xué)診斷

(一)TAA的檢測

CEA:結(jié)腸癌;AFP:肝癌

HCG:睪丸癌或絨毛膜癌;CA125:卵巢癌

CA15-3:乳腺癌；CA19-9:胰腺癌第六節(jié)腫瘤的免疫學(xué)檢測(二)免疫組織化學(xué)檢查

(三)體內(nèi)免疫成像診斷二、對腫瘤患者免疫功能的評估(二)免疫組織化學(xué)檢查TheEndTheEnd思考題：腫瘤抗原的概念、抗原調(diào)變的概念。2.腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的可能機(jī)制有哪些？3.腫瘤免疫治療的新方法有哪些？思考題：腫瘤抗原的概念、抗原調(diào)變的概念。謝謝！謝謝！腫瘤免疫和免疫治療

TumorImmunologyandcancerimmunotherapy

腫瘤免疫和免疫治療

TumorImmunologyanPPT下載：王青青個人主頁/qingqingwang在鏈接中下載：課件-2014春《臨床免疫學(xué)》驗證碼1234PPT下載：王青青個人主頁http://mypage.zjuReferences(1)

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Abbas,

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publishing.2011(7th

edition）(2)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（第6版），曹雪濤，人民衛(wèi)生出版社，2013(3)Kenneth

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Abul

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Abbas,

Retinoblastoma(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)Cancerin2007:12.3millionnewcases(2.48millioninChinaannually)7.6milliondeath(21.6%oftotaldeath)Cancertherapy:Surgery,radiotherapy,chemotherapyBiotherapy(Immunotherapy)?RetinoblastomaCancerin2007:

導(dǎo)言

一、腫瘤流行病學(xué)全世界約650萬/年，500萬死亡；我國160萬/年，100萬死亡。在男性為第二大死因，女性為第三大死因。

二、腫瘤免疫的研究歷史

20世紀(jì)40~50年代，近交系小鼠的建立，為研究腫瘤抗原提供了實驗動物，Gross、Prehn、Main等人證實甲基膽蒽(MCA)誘發(fā)的肉瘤存在腫瘤移植抗原。

70年代McAb和CKs的發(fā)現(xiàn)，研究集中在抗腫瘤體液免疫和細(xì)胞免疫。

80~90年代發(fā)現(xiàn)MHC分子遞呈的T細(xì)胞表位和腫瘤特異性抗原。導(dǎo)言三、腫瘤免疫學(xué)的研究對象1.腫瘤的免疫原性2.機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系3.腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫治療三、腫瘤免疫學(xué)的研究對象

腫瘤抗原

一、腫瘤抗原的概念

細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原(neoantigen)物質(zhì)的總稱。1.TSA(tumorspecificantigen)

僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞所沒有的抗原。

腫瘤抗原第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件

TSTA(Tumorspecifictransplantationantigen)TRA(tumorrejectionantigen)

表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的能引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤被排斥的腫瘤抗原。

2.TAA(tumorassociatedantigen)

非腫瘤細(xì)胞所特有，在正常細(xì)胞上也表達(dá)的,細(xì)胞癌變時其含量明顯增加或異位表達(dá)的抗原。TSTA(Tumorspecifi二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原病毒基因編碼的腫瘤抗原未知基因起源的產(chǎn)物二、按來源分正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原(一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原

1.“沉默”基因表達(dá)的腫瘤抗原原指正常時不表達(dá)而細(xì)胞惡變時表達(dá)的基因。如MAGE(melanomaantigen-encodinggene)2.胚胎抗原(fetalantigen):AFP;CEA3.分化抗原(differentiationantigen)

B細(xì)胞白血病表達(dá)的SmIg,T細(xì)胞白血病表達(dá)的CD4或CD8可明顯高于正常細(xì)胞許多倍。

(一)正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原

(二)突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原表達(dá)TSA，但極大多數(shù)存在于細(xì)胞內(nèi)，而不能誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。如：p21ras;p53。

1.突變ras基因編碼的蛋白包括K-ras、H-ras和N-ras基因↓編碼

P21ras蛋白正常：參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長、分化突變：N端保守區(qū)12和61位密碼子見于多種腫瘤2.突變p53基因編碼的蛋白

p53基因(抑癌基因)一→p53蛋白正常：抑制腫瘤

編碼突變：多發(fā)生于5~8外顯子區(qū)，促進(jìn)惡變1.突變ras基因編碼的蛋白(三)病毒基因編碼的腫瘤抗原

1.DNA病毒：

①皰疹病毒(herpesvirus):皮膚癌EBV:NPC,Burkitt’slymphomaCMV:HIV相關(guān)的Kaposi肉瘤②乳頭狀瘤病毒(papillomavirus):HPV:宮頸癌，皮膚癌，乳頭狀瘤。③乙肝病毒(HBV):與原發(fā)性肝癌有關(guān)。(三)病毒基因編碼的腫瘤抗原ThePhiladelphiachromosome(Ph+,22q-)andchronicmyeloidleukaemia(CML).

BCR/ABLfusionproteinenhancestyrosinekinaseactivity.ThePhiladelphiachromosome(P2.RNA腫瘤病毒僅逆轉(zhuǎn)錄病毒有致瘤性，與人類腫瘤有關(guān)的RNA病毒有：①HTLV-I：引起人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤②HTLV-II：與毛細(xì)胞白血病有關(guān)2.RNA腫瘤病毒(四)未知基因起源的產(chǎn)物理化因素如紫外線或MCA誘發(fā)的腫瘤所表達(dá)的抗原。具有明顯的個體特異性，甚至在同一個體的不同部位所誘發(fā)的腫瘤，其抗原性也不同。但機(jī)制不清。(四)未知基因起源的產(chǎn)物

機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)

一、免疫監(jiān)視學(xué)說及其評價

1909年Ehrlich預(yù)言，機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抗腫瘤作用。20世紀(jì)50年代，Thomas提出細(xì)胞免疫可能代表了機(jī)體抗腫瘤的機(jī)制。1967年Burnet提出免疫監(jiān)視(immunesurveillance)學(xué)說。機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù)①免疫抑制、免疫缺陷者、幼兒和老年人易發(fā)腫瘤；②腫瘤的自發(fā)消退現(xiàn)象；③抗淋巴細(xì)胞血清處理的或新生期摘除胸腺的小鼠，

易誘發(fā)腫瘤。

免疫監(jiān)視學(xué)說的理論依據(jù)RelativeriskoftumorsinimmunosuppressedkidneytransplantrecipientsRelativeriskoftumorsinimm

二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制

(一)B細(xì)胞和抗體

B細(xì)胞在抗腫瘤效應(yīng)中具有雙重作用:1.B細(xì)胞遞呈腫瘤抗原，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對

腫瘤的應(yīng)答。二、抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制2.抗體的抗腫瘤作用①CDC：不同的腫瘤細(xì)胞對CDC的敏感性不同，白血病細(xì)胞較敏感，而肉瘤不敏感。對防止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用②ADCC：NK細(xì)胞介導(dǎo)③免疫調(diào)理作用：FcR④其他抗瘤作用：封閉受體(如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)；改變瘤細(xì)胞的黏附特性。2.抗體的抗腫瘤作用第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件(二)T細(xì)胞的抗腫瘤作用

T細(xì)胞具有有效的抗腫瘤作用，在機(jī)體抗腫瘤中居主導(dǎo)地位

1.CTL的抗瘤作用

CD8+CTL：細(xì)胞毒途徑(穿孔素/顆粒酶)

凋亡途徑(Fas)(二)T細(xì)胞的抗腫瘤作用第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件2.Th的抗腫瘤作用

①釋放細(xì)胞因子

如GM-CSF→MΦ活化

IL-2,IFN-,etc.→T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化

②CD40L與DC表面CD40結(jié)合上調(diào)DC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、ICAM-1)→激活CTL2.Th的抗腫瘤作用(三)NK細(xì)胞的抗瘤作用

能抗同系、同種或異種腫瘤細(xì)胞。對淋巴瘤及白血病細(xì)胞尤為有效，但對實體瘤的作用較差。

①直接殺傷：穿孔素/顆粒酶

KIR：識別MHC-Ⅰ類分子傳遞抑制信號

KAR：識別腫瘤細(xì)胞表面糖類配體活化信號②ADCC③CKs：IL-2,IFN-等(三)NK細(xì)胞的抗瘤作用(四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用

瘤灶中浸潤的M(TAM)與腫瘤的轉(zhuǎn)移率呈負(fù)相關(guān)。①遞呈腫瘤抗原②分泌活性產(chǎn)物抑制腫瘤生長溶酶體酶，NO，TNF，氧自由基③ADCC④與T細(xì)胞、抗體及補體協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用

⑤通過膜受體直接與瘤細(xì)胞結(jié)合并殺傷之(四)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用(五)其他細(xì)胞的抗腫瘤作用：LAK細(xì)胞，TIL,CD3AK等(五)其他細(xì)胞的抗腫瘤作用：

腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制一、腫瘤細(xì)胞膜分子表達(dá)異常

1.MHC分子表達(dá)異常：

①多數(shù)腫瘤MHC-Ⅰ類分子表達(dá)↓或表型改變逃避CTL的攻擊②某些腫瘤能表達(dá)非經(jīng)典的Ⅰ類分子逃避NK的攻擊③LMP和TAP的丟失卵巢癌TAP和LMP表達(dá)缺陷者達(dá)

62.5%④大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)Ⅱ類分子不能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制

2.共刺激分子表達(dá)異常如B7、ICAM-1等3.丟失Fas,表達(dá)FasL腦膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等腫瘤細(xì)胞，膜表面Fas表達(dá)顯著減少或丟失，而FasL的表達(dá)增強(qiáng)。從而一方面能抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡，另一方面能使腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡。4.表達(dá)mCRP(膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白)分子

降解補體分子，免受CDC2.共刺激分子表達(dá)異常如B7、

二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘附分子TGF-,IL-10,VEGF(vascularendotheliumgrowthfactor)，sICAM-1等。TGF-能抑制多種免疫細(xì)胞活化、增殖、分化。能封閉信號傳導(dǎo)途徑IL-10

抑制Th1細(xì)胞、促進(jìn)Th2細(xì)胞、下調(diào)Ⅱ類分子VEGF促進(jìn)腫瘤血管形成三、腫瘤生長因子的分泌如骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌分泌IL-6

淋巴瘤分泌TNF、IL-10促進(jìn)腫瘤生長二、腫瘤細(xì)胞分泌抑制性CKs及可溶性粘

四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變抗原性弱：TAA或TSA與正常細(xì)胞的膜分子差異很小。抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，得以逃逸機(jī)體的免疫攻擊。五、腫瘤微環(huán)境中免疫增強(qiáng)CKs含量↓

APC釋放IL-1的能力顯著降低，影響Th細(xì)胞的活化，進(jìn)而影響CTL的活化。

IL-2、IFN等↓四、腫瘤細(xì)胞的抗原性弱及抗原調(diào)變六、抑制性細(xì)胞亞群InhibitorycellsubsetsTreg,MDSC…六、抑制性細(xì)胞亞群腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞tumorregulatoryTcells,Treg腫瘤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201–217）Treg在腫瘤免疫中的作用1980年的實驗研究首次報道了抑制性T細(xì)胞對抗腫瘤免疫功能的抑制作用（JExpMed.1980;151:69-80）1975年提出抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)胞對抗腫瘤免疫的抑制作用（JImmunol,1990,145,2359-64）1999年動物實驗發(fā)現(xiàn)去除Treg能增強(qiáng)抗腫瘤免疫（JImmunol.1999;163:5211-8）1990首次獲得抑制性T細(xì)胞克隆并明確提出體內(nèi)存在抑制性T細(xì)2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（CancerRes.2001;61:4766-72）2001年發(fā)現(xiàn)患者腫瘤局部Treg數(shù)量增多（CancerR2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)（NatMed.2004;10:942-9）2004年明確提出Treg在腫瘤免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（JExpMed，2004，200：771-82）2004年證明人類腫瘤局部Treg數(shù)量與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制腫瘤Treg的產(chǎn)生機(jī)制腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞肺： 肺泡巨噬細(xì)胞肝： 枯否（Kupffer）細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔： 胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨： 破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)： 滑膜A型細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞肺： 肺泡巨噬細(xì)胞不同部位的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)控介導(dǎo)免疫調(diào)控，參與基質(zhì)沉積和組織修復(fù)巨噬細(xì)胞的分型過敏性反應(yīng)和寄生蟲感染介導(dǎo)Th2型活化和免疫調(diào)PaolaAllavena，AntonioSica，CeciliaGarlanda，AlbertoMantovani.TheYin-Yangoftumor-associatedmacrophagesinneoplasticprogressionandimmunesurveillance.ImmunologicalReviews2008.222:155–161PaolaAllavena，AntonioSica，CeTAM的來源表達(dá)低水平MHC-II抗原呈遞功能低下分泌高水平的免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-β，炎癥性細(xì)胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的產(chǎn)生顯著低下產(chǎn)生較低水平的NO、ROIs等TAM的來源表達(dá)低水平MHC-IITAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制

TAM的促瘤效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+髓系來源的抑制性細(xì)胞小鼠GR1+CD11b+DMSCs

HeterogeneousEarlystageofdifferentiationmice:CD11b+Gr-1+human:CD34+CD33+CD13+CD15-

(MHCIICD40CD86)Low-NullCD14-CD11b+

AccumulationofMDSCs

AnimaltumormodelsandCancerpatientsAbilitytosuppressCD8+andCD4+TCellsMyeloid-derivedsuppressorcells(MDSCs)HeterogeneousMyeloid-deriCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF擴(kuò)增、募集活化IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-βMDSC的擴(kuò)增、募集和活化COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征腫瘤誘導(dǎo)的MDSC的特征MDSCs促腫瘤效應(yīng)

穿孔素MDSCs促腫瘤效應(yīng)穿孔素MDSC的亞群

單核樣MDSCsLy-6G-Ly6ChighCD11b+粒細(xì)胞樣MDSCsLy-6G+Ly6ClowCD11b+MDSC的亞群

單核樣MDSCs小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)小鼠的脾腫大的程度和腫瘤大小(4T1)成正相關(guān)4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-1+)與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性4T1荷瘤小鼠脾臟中MDSC(CD11b+Gr-14T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+Tcell(Treg)與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系CD4CD254T1荷瘤小鼠脾臟中CD4+CD25+Tcell(Tre

上述因素，在腫瘤局部實際上形成了一個高度免疫抑制的“黑洞”區(qū)。

TumorImmunotherapyTumorImmunotherapy腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT)

用腫瘤疫苗給患者進(jìn)行免疫接種，以激發(fā)患者對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。

(一)腫瘤細(xì)胞疫苗用理化或生物學(xué)方法處理腫瘤細(xì)胞而制成。多數(shù)情況下療效不肯定。

(二)DNA疫苗將編碼抗原肽的基因與痘苗病毒載體重組而成。

腫瘤的生物治療一、特異性主動免疫治療(SAIT)

TumorImmunotherapySuccesshasbeentoorareforonetobeconvinced,buttoofrequentforonetogiveup.50%assumption:50%vaccinecarriesrelatedantigen50%generatingT-cellresponse50%therapeuticallyusefultotal12.5%showingclinicaleffectTumorImmunotherapySuccessha第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療-Tumor-Immunology課件第3講腫瘤免疫和免疫治療