慢性肝病患者營養(yǎng)代謝的研究進展(精)

慢性肝病患者營養(yǎng)代謝的研究進展首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 孟慶華隨著臨床營養(yǎng)學的發(fā)展， 對病人的營養(yǎng)支持并非是單純地提供營養(yǎng)， 更為重要的是使細胞獲得所需的營養(yǎng)底物以進行正?；蚪普５拇x，維持機體細胞、組織及器官的結(jié)構(gòu)和功能 [1]。肝炎病毒、酒精、藥物、化學物質(zhì)以及遺傳代謝等諸多原因， 對肝臟的長期作用皆可以引起慢性肝臟損傷疾病， 最終發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌，嚴重危害人們的身體健康 [2]。面對我國以肝炎病毒為主要病因的慢性肝病病人， 帶給我們的思考是： 患者的營養(yǎng)狀況如何？營養(yǎng)不良評價的標準如何適應(yīng)用于慢性肝病患者？營養(yǎng)干預的措施是否可規(guī)范化等等。因此，營養(yǎng)代謝評價和治療應(yīng)引起我們足夠的重視。一，慢性肝病患者營養(yǎng)代謝的評估方法目前尚無單一方法來判斷慢性肝病患者的營養(yǎng)狀況， 其評估仍采用綜合常用的各項營養(yǎng)狀況評價參數(shù)， 如主觀全面評定法 (subjectiveglobalassessment，;SGA)、人體測量數(shù)據(jù)、內(nèi)臟蛋白質(zhì)狀況、免疫功能測定、氮平衡測定、體質(zhì)測定分析等方法。FerreiraLG等[3]通過對159例等待肝移植的慢性肝病患者進行上述多種營養(yǎng)不良評價方式比較，營養(yǎng)不良的發(fā)生率波動在 6.3%~80.8%，只有 SGA與患者Child-Pugh評分改善程度、水腫及腹水消退、肝性腦病等臨床癥狀的改善有顯著關(guān)聯(lián)。在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者營養(yǎng)不良隨著疾病嚴重程度有所不同，與急、慢性肝炎相比，肝硬化患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率顯著升高。采用 SGA及人體測量數(shù)據(jù)如三角肌皮褶厚度， 上臂周徑等評價肝硬化營養(yǎng)狀況敏感性較高[4]。既往評價營養(yǎng)不足的指標并不完全適合于重癥肝病患者，如血清白蛋白、體質(zhì)指數(shù)、淋巴細胞計數(shù)等等。 評價肝病患者的營養(yǎng)不足程度， 不僅僅是應(yīng)用 SGA，還要結(jié)合客觀人體學測量數(shù)據(jù)、生化指標等綜合評價。對于營養(yǎng)不良的有效干預和糾正可改善患者臨床療效， 其療效不僅依賴于對蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良的早期診斷， 近年來越來越多的研究側(cè)重于早期發(fā)現(xiàn)處于營養(yǎng)風險狀態(tài)的患者并采取相應(yīng)的營養(yǎng)支持治療，營養(yǎng)風險評價( nutritionalriskscreening，NRS)成為目前營養(yǎng)評價領(lǐng)域新的方向。 KondrupJ[5]提出的基于 128個RCT(n=8944)研究報告的營養(yǎng)風險篩查工具( NRS—2002)，認為首先對住院患者進行營養(yǎng)風險篩查， 判定是否存在營養(yǎng)風險， 再評定營養(yǎng)不足程度， 繼而制定營養(yǎng)干預方案。 營養(yǎng)風險指現(xiàn)有或潛在的營養(yǎng)有關(guān)因素影響患者不利結(jié)局的風險，不是發(fā)生營養(yǎng)不良的風險， 營養(yǎng)風險發(fā)生率高于營養(yǎng)不足發(fā)生率。 國內(nèi)學者蔣朱明等 [6]應(yīng)用 NRS—2002營養(yǎng)風險篩查對我國東、 中、西部13個大城市 15098名三級甲等醫(yī)院住院患者的調(diào)查顯示，營養(yǎng)支持組感染性并發(fā)癥率降低，無營養(yǎng)風險的患者接受營養(yǎng)支持對并發(fā)癥率減少無明顯影響， 近1/3的患者存在營養(yǎng)風險需要制訂營養(yǎng)支持計劃， 內(nèi)科患者存在明顯的營養(yǎng)支持應(yīng)用不足， 而外科則存在營養(yǎng)支持過度。營養(yǎng)支持的目的應(yīng)是維持與改善機體器官、細胞的功能與代謝 ,促進病人的康復。營養(yǎng)不足和過度供給都不利于患者的康復， 營養(yǎng)不足不能使細胞獲得所需的各種營養(yǎng)底物， 過度營養(yǎng)會加重肝臟負擔， 導致高糖血癥、 高滲性病變和脂肪肝等一系列嚴重后果。實際測量患者的能量代謝 ,分析決定營養(yǎng)物質(zhì)需要量與比例，以提供合理有效的營養(yǎng)代謝治療成為目前營養(yǎng)干預研究的一個熱點問題。機體總能量消耗量 (totalenergyexpenditure，TEE)主要包括基礎(chǔ)能量消耗量(basicenergyexpenditure，BEE)、體力活動能量消耗量、食物特殊動力作用(specificdynamicaction，SDA)三部分及兒童青少年所特有的生長發(fā)育所需能量。 BEE是指人體在清醒而又極端安靜的狀態(tài)， 不受肌肉活動、 環(huán)境溫度、食物及精神緊張等影響時的能量消耗。 由于 BEE測定的條件苛刻， 實際操作中不易達到，故臨床上多用靜息能量消耗( restingenergyexpenditure，REE)替代BEE。REE是指禁食 2h以上，在合適溫度下，安靜平臥或安坐 30min以上所測得的人體能量消耗。 REE與BEE相比，多了部分食物的特殊動力作用和完全清醒狀態(tài)時的能量代謝，故 REE一般較 BEE高出 10%左右，是 TEE的最大部分，約占65％～ 70％。由于 REE測量人體安靜而不是完全基礎(chǔ)狀態(tài)的能量代謝，只要條件滿足， 可在全天 24h內(nèi)測量。因此較為實用， 目前越來越多的臨床研究選用REE作為研究人體能量代謝的檢測指標 [7]。1919年，Harris和Benedict使用間接測熱法測量了 239例健康人的基礎(chǔ)能量消耗，同時收集測試者的一般指標如性別、體重、身高和年齡等指標，應(yīng)用多元回歸的方法得出了根據(jù)性別、 體重、身高和年齡推算基礎(chǔ)能量消耗的公式， 并稱之為Harris-Benedict公式(簡稱 H-B公式)，用以預測 BEE，此公式后來成為預測 BEE的經(jīng)典公式 [8]。使用公式預測病人的能量消耗，雖然可通過應(yīng)激系數(shù)(中度以上手術(shù)后 1.1，骨折1.2，敗血癥 1.3，腹膜炎 1.4，燒傷1.7～2.0等)校正，但仍有很大主觀性， 不能精確預測慢重肝患者的能量消耗情況。 國內(nèi)大多研究顯示中國健康人的 BEE比H-B公式預測值低 10%～15%[9]。REE/REEH-B(%)是實測 REE與H-B公式預計值的比值，此比值消除了患者年齡，性別，體重，身高等個體差異， 使研究對象之間更具有可比性。 當實測 REE小于 H-B公式預計值的90%稱之為低代謝( Hypometabolism)，介于H-B公式預計值的 90～110%之間稱之為正常代謝( Normalmetabolism)，大于H-B公式預計值的 110%稱之為高代謝(Hypermetabolism)[10]。但是，危重病人的有效的代謝治療與營養(yǎng)支持依賴于成功的代謝監(jiān)側(cè)。代謝監(jiān)測概念的提出和代謝監(jiān)測系統(tǒng)的不斷更新?lián)Q代是重癥監(jiān)護和營養(yǎng)支持進一步發(fā)展的必然結(jié)果 ,并使之日益成熟。根據(jù)間接測熱法設(shè)計的間接能量測定儀(簡稱代謝車)是目前測定機體能量消耗的“金標準” ，間接能量測定儀不僅能測量出機體實際 REE及呼吸商( respiratoryquotient，RQ)，還能根據(jù)尿總氮計算出三大營養(yǎng)物質(zhì)的氧化比例。 RQ是指一定時間內(nèi)各種供能物質(zhì)氧化時 CO2產(chǎn)生量與 O2消耗量的比值，一般認為 RQ能比較準確地反映機體中三大營養(yǎng)底物的氧化率。 營養(yǎng)底物分別氧化時所對應(yīng)的 RQ是不同的， 葡萄糖完全氧化時的RQ為 1.0，脂肪完全氧化時的 RQ為0.7，蛋白質(zhì)氧化時的 RQ則處于兩者之間，為0.8。健康人的能量主要來自混合食物， RQ一般在 0.85左右。在長期饑餓或營養(yǎng)不良的情況下，人體的能量主要來自自身脂肪或蛋白質(zhì)的分解， RQ偏低，波動于0.7～0.8。二，慢性肝病患者營養(yǎng)代謝特點肝硬化患者蛋白質(zhì) -能量營養(yǎng)不良( protein-energymalnutrition，PEM)發(fā)病率高達 65%-90%[11]，其內(nèi)臟蛋白如白蛋白水平，上臂中點肌肉周徑和肱三頭肌皮褶厚度等人體學測量數(shù)據(jù)均低于正常。 一般來說， 肝病越嚴重， 患者消化道癥狀越明顯。我們前期通過 [12]稱重記錄并比較分析了 60例慢型重型肝炎(以下簡稱慢重肝)與 60例肝炎后肝硬化患者入院時的膳食營養(yǎng)素攝入量，同時測量和檢測兩組患者營養(yǎng)評價相關(guān)指標， 發(fā)現(xiàn)慢重肝患者存在嚴重營養(yǎng)攝入不足， 與標準供給量比較， 75%以上的慢重肝患者各種膳食營養(yǎng)素的攝入量低于標準供給量的 60%，慢重肝組各種膳食營養(yǎng)素攝入量均低于肝硬化組約 50%，慢重肝組三頭肌皮褶厚度、 前白蛋白、 運鐵蛋白檢測值顯著低于肝硬化組， 慢重肝患者營養(yǎng)不良的因素比肝硬化患者更嚴重， 如此嚴重的營養(yǎng)攝入不足和消化吸收不良必將引起慢重肝患者機體各種營養(yǎng)素嚴重不足的不良后果。近年來，國內(nèi)外對各類病人的代謝改變有了較多的了解， 明確了機體的分解代謝與合成代謝的同時存在， 僅是不平衡程度上的差異而已。 當機體處于應(yīng)激狀態(tài)時，分解代謝大于合成代謝， 應(yīng)激原因、 程度與個體的反應(yīng)不同可導致輕重不一的代謝改變 [13]。國外對慢性肝病患者的代謝研究主要集中慢性肝炎和肝硬化患者， 多數(shù)學者研究表明肝硬化患者的 REE值偏高， 處于高代謝狀態(tài)， 氧化底物以脂肪為主， RQ值亦偏低，能量代謝的這種變化類似于饑餓狀態(tài)，可能會導致營養(yǎng)不良 [14,15]。國外對肝衰竭能量代謝的研究以藥物引起的急性肝衰竭多見， SchneeweissB等通過對12例急性肝衰竭進行代謝測定發(fā)現(xiàn)，其能量代謝較健康人顯著增高約30%[16]。WalshTS等對16例對乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的能量消耗進行研究發(fā)現(xiàn)，盡管出現(xiàn)大量肝細胞壞死，急性肝衰竭的能量消耗仍顯著增加約 18%[17]。我們等通過對 100例慢重肝進行能量代謝測定后發(fā)現(xiàn) [18]，慢重肝患者 REE偏低，存在明顯的物質(zhì)能量代謝異常， 但這種低代謝狀態(tài)對機體來說可能是一種保護機制。范春蕾等 [19]通過對 56例慢性重型乙型肝炎患者及 16例急性乙型肝炎患者進行代謝車測定，檢測患者的 REE及糖、脂肪、蛋白質(zhì)營養(yǎng)物質(zhì)的氧化率，結(jié)果顯示慢重肝患者處于低能量代謝狀態(tài)， RQ值上升可作為病情恢復的標志。我們前期[20]研究亦發(fā)現(xiàn)慢重肝患者夜間禁食晨起空腹時 RQ為全天中最低 (0.76±0.07),脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物氧化率依次為 (63.88±31.60)%、(22.38±13.19)%、(13.75±23.64)%。可見慢重肝患者晨起空腹時以脂肪、 蛋白質(zhì)為主要供能物質(zhì)。三，慢性肝病患者營養(yǎng)代謝治療進展為了保證機體平穩(wěn)的熱量供應(yīng)， 改善營養(yǎng)狀況及降低并發(fā)癥， 美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會 ASPEN[21]及歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會 ESPEN[22]均推薦肝硬化患者改變飲食攝入模式， 少量多餐， 每日4-6餐，包括睡前加餐 (lateeveningsnack，LES)，LES應(yīng)以腸內(nèi)營養(yǎng)為主 [23]。國外CampilloB[24]對55例酒精性肝硬化進行口服營養(yǎng)干預，干預前后測定靜息能量消耗及營養(yǎng)底物氧化率，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ChildC級患者能量代謝改善明顯， CHO%升高， FAT%下降，并且總膽固醇及載脂蛋白 A1與肝功恢復及能量代謝的改善呈正相關(guān)。 Chang[25]等人對 16例肝硬化患者食用200kcalLES(50g碳水化合物)后，能量代謝測定發(fā)現(xiàn) RQ及CHO%明顯升高，F(xiàn)AT%及 PRO%降低，改善了機體的代謝狀態(tài)。 YamanakaOkumura[26]等通過比較21例Child-PughA級肝硬化患者 LES(200kcal米飯團)前后的 RQ值，發(fā)現(xiàn)LES有利于RQ值的改善。近幾年，越來越多的學者關(guān)注其他 LES成分，如支鏈氨基酸 (branched-chainaminoacids，BCAA)作為營養(yǎng)支持物質(zhì)應(yīng)用于肝硬化患者 [27,28,29]。支鏈氨基酸為人體的必需氨基酸，包括亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，其代謝主要在肌肉中進行。研究發(fā)現(xiàn)， 肝硬化患者血漿中 BCAA偏低，與白蛋白水平成正相關(guān) [28]。YutakaNakaya等人對30例肝硬化患者和 13例健康對照研究發(fā)現(xiàn) [29]，肝硬化組晨起 RQ值降低更明顯， Child-PughA級和B級患者RQ值無明顯差異，但與 A、B級相比，C級患者RQ值更低，RQ值與血漿白蛋白及膽堿酯酶呈正相關(guān)，與總膽紅素呈負相關(guān)， 所有患者睡前及晨起食用加餐各 210kcal富含BCAA的復方制劑后可以顯著改善 RQ值，且基線 RQ值越低，代謝狀態(tài)的改善越明顯。有學者通過3個月的隨訪， 比較兩種不同 LES類型對丙肝肝硬化患者生化指標及能量代謝的影響，210kcal富含BCAA的復方制劑及普通加餐，結(jié)果顯示前者更有利于白蛋白升高及 RQ值改善[30]。但BCAA制劑價格較昂貴，且口感較差，較難推廣。肝硬化LES應(yīng)以碳水化合物為主，可適當加用 BCAA，有利于內(nèi)臟蛋白的合成，改善負氮平衡。國內(nèi)對慢性肝病代謝的干預研究較少， 我們通過對 8例慢重肝患者夜間禁食與LES(以碳水化合物為主，占 60%以上，約 200kcal)后晨起能量代謝測定，并監(jiān)測靜脈應(yīng)用葡萄糖時的 RQ值的干預研究 [20]發(fā)現(xiàn)， LES可以提高 RQ,碳水化合物氧化率增加到( 37.25±24.05)%，脂肪氧化率降低到( 48.13±28.24)%,蛋白質(zhì)氧化率降低到( 14.75±10.73)%。靜脈應(yīng)用葡萄糖時可見 RQ迅速提高。LES及葡萄糖的靜脈應(yīng)用可提高碳水化合物的供能比例，節(jié)約脂肪、蛋白質(zhì)。四，慢性肝病患者營養(yǎng)需要量及供給方式中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會推薦 [31]:肝硬化患者代償期能量供給量按 25～35kcal/kg/d計算，合并營養(yǎng)不良時可酌情增加，合并肝性腦病時應(yīng)減低能量供給?？蛇m當加用外源性胰島素 ,糖：胰島素為 4～6g：1U,能量不足部分由脂肪乳劑補充。 不同疾病狀態(tài)、 時期以及不同個體 ,其能量需求亦是不同的。 應(yīng)激早期,合并有全身炎癥反應(yīng)的急性重癥患者，能量供給在 8317～10416kJ/kg/d被認為是大多數(shù)重癥患者能夠接受并可實現(xiàn)的能量供給目標， 即所謂“允許性低熱量喂養(yǎng)” ，其目的在于避免營養(yǎng)支持相關(guān)并發(fā)癥，如高血糖、高碳酸血癥、淤膽與脂肪沉積等。 對于病程較長、 合并感染和創(chuàng)傷的重癥患者 ,病情穩(wěn)定后的能量補充則需要適當?shù)脑黾?,目標喂養(yǎng)可達 125.5～146.4kJ/kg/d，否則將難以糾正患者的低蛋白血癥。 在肝、腎功能受損情況下， 營養(yǎng)底物的代謝與排泄均受到限制，供給量超過機體代謝負荷， 將加重代謝紊亂與臟器功能損害。 肥胖的重癥患者應(yīng)根據(jù)其理想體重計算所需能量。 2006年的中國肝衰竭指南 [32]推薦：肝衰竭患者營養(yǎng)支持應(yīng)以高碳水化合物、 低脂、適量蛋白質(zhì)飲食為主， 進食不足者，每日靜脈補給足夠的液體和維生素，保證每日 6272kJ(1500kcal)以上總熱量。2006年 ESPEN腸內(nèi)營養(yǎng)指南 [22]推薦酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝移植患者：采用 SGA或人體測量學方法評價患者的營養(yǎng)不良風險，推薦總能量攝入量35~40kcal/kg/d，蛋白攝入量 1.2~1.5g/kg/d，可必要時采用鼻胃管及鼻空腸管來保證腸內(nèi)營養(yǎng)的供給，對于合并肝性腦病的患者，可使用富含 BCAA的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。2009年 ESPEN腸外營養(yǎng)指南 [33]推薦酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、急性肝衰TOC\o"1-5"\h\z竭患者：當禁食時間大于 72h或腸內(nèi)營養(yǎng)不能實施時， 應(yīng)給予腸外營養(yǎng)支持， 采用SGA或人體測量學方法評價患者的營養(yǎng)不良風險， 推薦總能量攝入量為 1.3×REE，葡萄糖 2~3g/kg/d，葡萄糖提供熱量占非蛋白質(zhì)熱量的 50~60%，葡萄糖輸注應(yīng)配合胰島素使用， 同時給予水溶性維生素、 微量元素等。 酒精性脂肪性肝炎、肝硬化患者氨基酸攝入量 1.2~1.5gl/kg/d。急性肝衰竭患者氨基酸攝入量0.8~1.5gl/kg/d，可加用 0.8~1.2gl/kg/d 脂肪制劑降低胰島素抵抗。在 III度或IV度肝性腦病時，應(yīng)補充富含 BCAA的腸外營養(yǎng)制劑。監(jiān)測血糖、血脂、電解質(zhì)、血氨變化，隨時調(diào)整治療方案。五，展望營養(yǎng)失衡在慢性肝病患者中非常常見， 不僅可以嚴重削弱肝臟的儲備功能及關(guān)于營養(yǎng)代謝再生能力， 而且作為一個明確、 獨立的危險因素影響患者的預后。關(guān)于營養(yǎng)代謝治療仍有許多問題有待探討，如營養(yǎng)風險評價( NRS-2002)廣泛的推廣應(yīng)用，肝病并發(fā)其他疾病如糖尿病、 高血壓的營養(yǎng)代謝問題。 此外目前國內(nèi)尚缺少關(guān)于慢性肝病患者營養(yǎng)支持的指南，營養(yǎng)干預的攝入量及方式等尚需進一步深入研究。但是重視慢性肝病患者的營養(yǎng)治療， 其重要的責任之一是讓患者將營養(yǎng)支持的理念和方法引入家庭生活，提高生活質(zhì)量。參考文獻：吳廣利，侯敏，王偉，馬峰振，吳立強 .38例急性、亞急性肝衰竭患者臨床分析 .肝臟，2008，13(3)：270-271阮克琛.慢性肝病營養(yǎng)支持治療的概況 .右江醫(yī)學 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