2022癲癇發(fā)作后狀態(tài)及其臨床意義

2022癲癇發(fā)作后狀態(tài)及其臨床意義（全文）摘要癲癇發(fā)作后狀態(tài)（PIS）是指癲癇發(fā)作停止到恢復(fù)至發(fā)病前水平的異常狀態(tài)，包括認知、運動、感覺、自主神經(jīng)和精神行為等異常，癥狀多樣，嚴重程度不一，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)天不等，對患者的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生很大影響。然而，目前國內(nèi)外相關(guān)的研究較少，臨床醫(yī)生對此缺乏正確認識，容易誤診誤治。本文將從PIS的定義、病理生理機制、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷、臨床意義以及干預(yù)策略等進行綜述，以提高臨床醫(yī)生的認識，并為今后臨床研究提供參考。癲癇是神經(jīng)科常見的發(fā)作性疾病，分為發(fā)作前期、發(fā)作期、發(fā)作后期和發(fā)作間期4個階段?；颊咴诎d癇發(fā)作后往往不能立刻恢復(fù)到發(fā)作前狀態(tài)，可能有短暫的神經(jīng)功能和（或）精神障礙，癲癇發(fā)作停止到恢復(fù)至發(fā)病前水平的異常狀態(tài)被稱為"發(fā)作后狀態(tài)"（postictalstate,PIS）,出現(xiàn)于發(fā)作后期［11癲癇PIS的臨床癥狀多種多樣，缺乏特異性，容易與可導(dǎo)致神經(jīng)功能和（或）精神障礙的其他疾病相混淆［2,31另外，PIS的臨床表現(xiàn)嚴重程度不等，可持續(xù)數(shù)秒至數(shù)天，有時對患者生活質(zhì)量的影響比癲癇發(fā)作本身還要大。發(fā)作期和發(fā)作間期一直是臨床研究的熱點，而有關(guān)PIS的國內(nèi)外研究甚少。臨床醫(yī)生接診時所觀察到的大多是患者癲癇發(fā)作后期，但對此時期的臨床表現(xiàn)缺乏認識。本文將從PIS的定義、病理生理機制、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷、臨床意義以及干預(yù)策略等進行綜述，以供臨床醫(yī)生和進一步研究參考。本綜述檢索條件如下：以‘癲癇""發(fā)作后"為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫。以"epilepsy""epileptic""postictal""post-ictal”"afterseizures"等為檢索詞才僉索PubMed.EMBASEsCochraneLibrary等英文數(shù)據(jù)庫。文獻發(fā)表起止時間：1897年12月至2020年4月。一、定義PIS是指癲癇活動停止到恢復(fù)至發(fā)作前水平的異常狀態(tài)，由多種嚴重程度不一的癥狀所組成，如頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損、精神行為異常、認知功能減退、特殊形式意識障礙等。然而，要在臨床實踐中使用該定義是極具挑戰(zhàn)性的。由于PIS的癥狀多樣、多無特異性，持續(xù)時間長短不一，一些發(fā)作期癥狀如意識障礙、感覺運動異常、自動癥等可能會延續(xù)到發(fā)作后期，要明確界定PIS的開始和結(jié)束是較為困難的，因此無法僅僅從臨床表現(xiàn)和持續(xù)時間方面給出明確的界定［4］為此，2020年P(guān)ottkamper等［5］提議將PIS定義為"癲癇發(fā)作后短暫的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損和（或）精神障礙，腦電圖多表現(xiàn)為慢活動或抑制現(xiàn)象，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)天"。該定義將臨床表現(xiàn)與腦電圖相結(jié)合，對確定PIS具有更高的準確性和客觀性，值得被今后的相關(guān)研究所采納。二、病理生理機制Pis的發(fā)生機制目前尚未完全明確，有學(xué)者認為癲癇發(fā)作后腦代謝和血流量的改變是產(chǎn)生Pis的重要因素。Pardoe和Kuzniecky[6]采用腦血管造影、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)和功能性磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging)等檢查，發(fā)現(xiàn)局灶性癲癇患者發(fā)作期均呈高灌注/高代謝狀態(tài)，發(fā)作停止后盧頁內(nèi)血流及代謝水平逐漸降低。Farrell等[7,8]在小鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作停止后，小鼠大腦局部區(qū)域的氧分壓很低(<10mmHg,1mmHg=0.133kPa),抑制環(huán)氧合酶-2或L型鈣通道可改善，從而推斷低氧、低灌注可能是癲癇發(fā)作后認知和行為障礙的原因。此外，有學(xué)者認為PIS可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及其受體親和性發(fā)生改變有關(guān)。Burtscher和Schwarzer[9]對春葉癲癇(temporallobeepilepsy)的PIS研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)阿片肽類遞質(zhì)釋放增加，且阿片類受體(具有內(nèi)源性抗癲癇作用)的親和性升高，提高癲癇再發(fā)閾值，使患者在發(fā)作后表現(xiàn)為"大腦功能抑制狀態(tài)還有學(xué)者認為神經(jīng)元主動抑制、神經(jīng)血管解耦聯(lián)、免疫炎性反應(yīng)也可能與PIS有關(guān)[10,11,12I三、臨床表現(xiàn)(-)發(fā)作后頭痛相關(guān)研究表明發(fā)作后頭痛的發(fā)生率為26%?40%,多見于全面強直-陣攣性發(fā)作，局灶性癲癇患者中以枕葉癲癇的發(fā)作后頭痛發(fā)生率最高，可達59%[13L服用丙戊酸鈉和托叱酯的患者較少出現(xiàn)發(fā)作后頭痛，可能與這兩種藥物有預(yù)防偏頭痛作用有關(guān)。由于有些發(fā)作后頭痛的臨床特征與偏頭痛相似，國外部分文獻將之稱為發(fā)作后偏頭痛，其發(fā)生率為10%~22%o癲癇發(fā)作持續(xù)時間越長、短時間內(nèi)頻繁發(fā)作,頭痛越劇烈、持續(xù)時間越久［5,14L頭痛是神經(jīng)科的常見病，而發(fā)作后頭痛對癲癇患者的影響卻被忽略，今后應(yīng)予以重視。（二）發(fā)作后認知障礙發(fā)作后認知障礙在癲癇發(fā)作后普遍存在，可表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，注意力不集中，短時間內(nèi)的記憶力、邏輯思維能力等下降。研究表明對于癲癇發(fā)作頻繁、發(fā)作間期認知水平低、影像學(xué)顯示大腦廣泛結(jié)構(gòu)性損害的癲癇患者,其發(fā)作后認知障礙的持續(xù)時間較長［151Josephson等［16］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作后認知功能障礙多見于全面強直陣攣發(fā)作，與抑郁獨立相關(guān)。有研究結(jié)果提示，右側(cè)顆葉癲癇會出現(xiàn)發(fā)作后視覺注意力和空間定向力下降，左側(cè)顛葉癲癇發(fā)作后可出現(xiàn)文字記憶力下降［151（三）Todd麻痹Todd麻痹是指癲癇發(fā)作后遺留的短暫局部肢體無力或輕癱現(xiàn)象，多見于全面強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作［171一項針對513例癲癇患者研究發(fā)現(xiàn),Todd麻痹發(fā)生率為13.4%，多為單側(cè)，中位持續(xù)時間為173.5s（11s至22min）,最長持續(xù)時間為36h［18I患者年齡大、有腦卒中史、驚厥性發(fā)作持續(xù)時間長、驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、顱內(nèi)有結(jié)構(gòu)性病灶與Todd麻痹有關(guān)［19］（四）發(fā)作后精神障礙癲癇發(fā)作后精神障礙發(fā)生率為2%~4%［20］,往往在一次成簇的強直陣攣發(fā)作或復(fù)雜部分性發(fā)作之后，患者經(jīng)歷1?3d意識相對正常階段，然后出現(xiàn)精神行為異常，可表現(xiàn)為精神分裂樣的精神病、抑郁、焦慮、木僵、躁狂、易激惹、傷人等癥狀。目前發(fā)作后精神障礙診斷標準為：（1）癲癇發(fā)作停止后1周內(nèi)出現(xiàn)（2方寺續(xù)時間至少為15h，但不超過2個月（3）在意識清楚情況下出現(xiàn)幻覺、錯覺、行為古怪、思維混亂、情感障礙等異常；（4）排除抗癲癇藥物（anti-epilepticdrugs,AEDs）中毒、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsivestatusepilepticus,NCSE1近期有頭部創(chuàng)傷、煙酒戒斷反應(yīng)、既往有慢性精神病史等［21LAdachi等［22］的研究結(jié)果表明發(fā)作后精神障礙平均持續(xù)9.2d,95%的患者在1個月內(nèi)緩解，發(fā)作間期有精神病、有精神病家族史和智力障礙與發(fā)作后精神障礙持續(xù)時間長有關(guān)。有研究結(jié)果表明瓢葉癲癇患者發(fā)作期有恐懼感、發(fā)作間期腦電圖顯示雙側(cè)均有癲癇樣放電是發(fā)作后精神障礙的危險因素［23LTarulli等［24］認為發(fā)作后精神障礙可能是發(fā)展為伴有發(fā)作間期精神障礙的預(yù)測因素，但樣本量較小，未來還需要大樣本研究加以證實。（五）發(fā)作后語言障礙發(fā)作后語言障礙包括失語、失讀、構(gòu)音障礙等，早在1898年，Jackson［25］首次報道優(yōu)勢半球起源的癲癇發(fā)作后會出現(xiàn)明顯語言功能障礙。發(fā)作后失語是指患者癲癇發(fā)作后出現(xiàn)短暫性完全、部分或混合性語言功能喪失，大多研究主要采用波士頓命名測試詞匯等方法來判斷是否有命名性失語。Loesch等［26］發(fā)現(xiàn)發(fā)作后命名性失語最多見于頂枕葉癲癇（2.2%）,其次是顆葉癲癇（1.7%）、額葉癲癇（0.5%）,可能是癲癇放電起源于或傳導(dǎo)至優(yōu)勢半球題葉語言中樞所在的大腦皮質(zhì)附近所致。發(fā)作后失語與致癇灶之間的關(guān)系還不明確，有待進一步研究。（六）發(fā)作后自動癥發(fā)作后自動癥是指癲癇發(fā)作后處于意識模糊狀態(tài)時出現(xiàn)的不自主、看似有目的的協(xié)調(diào)性動作，可見于各種類型癲癇，以復(fù)雜部分性發(fā)作后最為常見［27；SilvaCunha等［28］研究證實額葉癲癇較顆葉癲癇發(fā)作后自動癥速度快、運動幅度大，瓢葉癲癇較額葉癲癇更容易出現(xiàn)發(fā)作后語言自動癥。有些癲癇患者發(fā)作期自動癥可持續(xù)到發(fā)作后期，根據(jù)腦電圖表現(xiàn)由癲癇樣放電轉(zhuǎn)變?yōu)槟X電抑制或慢波可排除此種情況［29L（七）其他最近有1篇薈萃分析列舉了31種PIS的臨床表現(xiàn)［20］，除了上述幾種比較常見的癥狀，還包括嘔吐、大笑、擦鼻、嘆氣、咳嗽咳痰、流涎過多、厭食、尿失禁等。四、診斷和鑒別診斷Pis的診斷主要根據(jù)癲癇發(fā)作史、臨床表現(xiàn)和腦電圖，還需要結(jié)合患者詳細病史、血清學(xué)和影像學(xué)等輔助檢查以充分排除腦血管病、NCSE、代謝性或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、可逆性后部白質(zhì)腦病等疾病。其中，尤其需要與以下4種常見疾病相鑒別。(-)急性缺血性腦血管事件癲癇PIS可表現(xiàn)為肢體無力、失語等局部神經(jīng)功能障礙，在此期間磁共振彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging)可呈現(xiàn)高信號，急診醫(yī)生極易將其誤診為急性缺血性腦卒中，尤其是在癲癇發(fā)作時伴有意識障礙且沒有目擊者的情況下。有研究表明給予這些患者不恰當?shù)撵o脈溶栓或抗血小板聚集等治療，不僅會增加出血等并發(fā)癥風險，也會延誤抗癲癇治療［2L關(guān)注血管狹窄、閉塞情況以及頭顱MRI異常信號是否符合腦血管分布，結(jié)合患者病史和體格檢查進行綜合判斷，有助于鑒別。(二)NCSENCSE可有神經(jīng)功能缺損癥狀和精神行為異常，癥狀多不典型，容易誤診。NCSE的腦電圖表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)癲癇樣放電，積極抗癲癇治療可終止電發(fā)作，改善臨床癥狀［30］而PIS的腦電圖表現(xiàn)為慢波活動或腦電抑制，癥狀可自發(fā)緩解。對于癲癇發(fā)作后較長時間未恢復(fù)到發(fā)作前狀態(tài)的患者，最好進行腦電圖監(jiān)測以了解其大腦電活動情況。但腦電圖正常也不能完全排除NCSE,Hirsch等［3］就曾報道1例顆葉癲癇患者在癲癇發(fā)作后數(shù)周內(nèi)處于失語狀態(tài)，頭皮腦電圖未見異常，顱內(nèi)電極監(jiān)測到持續(xù)癲癇樣放電。(三)低血糖發(fā)作血糖過低時患者可有肢體抽搐，之后可出現(xiàn)精神行為異常、認知下降和昏迷等大腦功能障礙，有可能被誤診為癲癇PIS而未予重視。研究表明，長時間低血糖可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，早期識別并及時糾正對預(yù)后至關(guān)重要［311以下3點支持低血糖發(fā)作，以鑒別癲癇PIS:(1)發(fā)作時同步監(jiān)測血糖，成年人血漿葡萄糖濃度低于2.8mmol/L,糖尿病患者血糖值W3.9mmol/L;(2)低血糖患者補充葡萄糖后癥狀立即緩解;(3)低血糖多在清晨、空腹、運動后發(fā)作。(四)自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎患者在疾病過程中可出現(xiàn)各種類型的癲癇發(fā)作，精神行為異常、認知功能障礙以及口面部和肢體不自主運動等癥狀，可出現(xiàn)于癲癇發(fā)作之前、期間、之后，而癲癇發(fā)作后出現(xiàn)的這些自身免疫性腦炎相關(guān)癥狀尤其需要與癲癇PIS鑒別［32I患者癲癇發(fā)作后，前述癥狀進行性加重或多次反復(fù)出現(xiàn)，無自發(fā)緩解趨勢，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查。癲癇發(fā)作不能用既往史解釋、腦脊液有核細胞數(shù)增多、頭盧頁MRI提示腦炎樣改變、符合腦炎改變的異常腦電圖、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陽性，這些依據(jù)支持自身免疫性腦炎診斷。早期治療有助于改善患者預(yù)后。五、臨床意義(-)對定位定側(cè)致癇灶的價值研究表明PIS對定側(cè)定位致癇灶有重要意義。發(fā)作后偏癱幾乎總是位于發(fā)作起始的對側(cè)［18］;發(fā)作后期的不同類型失語提示癇性放電起源于優(yōu)勢大腦半球且擴散到相應(yīng)語言功能區(qū)［26］;Leutmezer等［33］將發(fā)作后擦鼻定義為"腦電圖顯示癲癇樣放電停止后出現(xiàn)的擦鼻動作"，研究提示發(fā)作后擦鼻使用的手所在側(cè)多與致癇灶同側(cè)，可能是癲癇發(fā)作時自主神經(jīng)活動增強，使得鼻部分泌物增多，而致癇灶對側(cè)手無力，患者只能用同側(cè)手擦鼻；發(fā)作后咳嗽、吐痰多提示放電起源于顆葉，可能是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂所致［34；有研究表明，穎葉癲癇發(fā)作后出現(xiàn)視覺記憶障礙可將致癇灶定位于非優(yōu)勢大腦半球，而發(fā)作后言語記憶障礙致癇灶則更可能位于優(yōu)勢大腦半球［35L國外一項研究結(jié)果提示，左側(cè)顆葉癲癇組癲癇發(fā)作后語言恢復(fù)的時間中位數(shù)為288s,顯著長于右側(cè)顆葉癲癇組(中位數(shù)37s)［36］,2014年國內(nèi)一項研究結(jié)果與之相似［37］,提示癲癇發(fā)作后的語言功能評估能幫助顆葉癲癇發(fā)作起源定側(cè)。除了PIS的臨床表現(xiàn)，這一時期的影像學(xué)檢查結(jié)果對定側(cè)定位致癇灶也具有一定意義。Gaxiola-Valdez等［38］針對21例行癲癇手術(shù)術(shù)前評估患者的研究結(jié)果表明,癲癇發(fā)作后動脈自旋標記(arterialspinlabeling,ASL)腦灌注成像上呈現(xiàn)的低灌注區(qū)多為致癇灶位置，該檢查手段對定位致癇灶的價值與發(fā)作期SPECT和PET相當?？紤]到ASL安全無創(chuàng)、檢查時間短、費用相對較低等優(yōu)勢，可將其作為發(fā)作后期定位致癇灶的常規(guī)輔助檢查之一。還有小樣本研究結(jié)果表明癲癇發(fā)作后CT灌注成像(CTperfusion,CTP)顯示的低灌注區(qū)域多與其他方式確定的致癇灶位置一致，甚至發(fā)現(xiàn)癲癇放電擴布區(qū)域在CTP上對應(yīng)位置表現(xiàn)為零散的低灌注［39LJan等［40］發(fā)現(xiàn)在顆葉癲癇發(fā)作后期，腦電圖出現(xiàn)一側(cè)6波可高度提示此側(cè)為致癇灶所在側(cè)。由此可見，PIS的臨床癥狀、發(fā)作后期的影像學(xué)和腦電圖表現(xiàn)對定位定側(cè)致癇灶有重要意義，臨床醫(yī)生尤其是癲癇外科醫(yī)生應(yīng)予以重視并加以利用。(二)鑒別癲癇與心因性非癲癇性發(fā)作心因性非癲癇性發(fā)作(psychogenicnon-epilepticseizures,PNES)也稱為假性癲癇，是比較常見的發(fā)作性疾病，與癲癇發(fā)作有時難以鑒別。Ettinger等［41］發(fā)現(xiàn)PNES患者大多在發(fā)作后無頭痛、疲勞、嗜睡等不適癥狀，幾乎沒有一過性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，能夠清楚地回憶發(fā)作時情況。Azar等［42］研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者發(fā)作后大多為深大呼吸,節(jié)律規(guī)則,常常伴有鼾聲，而PNES發(fā)作后多為淺快呼吸，節(jié)律不規(guī)則，聲音輕柔。Brigo等［43］認為發(fā)作后肌酸激酶升高對診斷癲癇有很高的特異度，可達85%~100%，但敏感度不高，波動于14.6%?62.5%,因此即使發(fā)作后患者肌酸激酶正常，也不能排除癲癇。除此之外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)血氨、催乳素升高多見于癲癇發(fā)作后，在假性癲癇發(fā)作后少見，從而認為這些生化指標對鑒別癲癇和PNES有重要意義［44,451c然而，臨床生化組學(xué)對鑒別兩種發(fā)作性疾病的敏感度和特異度如何，目前還沒有統(tǒng)一結(jié)論，需要更多大樣本研究加以證實。（三）評估癲癇嚴重程度和藥物療效目前評估癲癇嚴重程度和藥物療效的指標主要包括發(fā)作類型、持續(xù)時間和發(fā)作頻率，并未將PIS考慮在內(nèi)。事實上，部分PIS對患者生活質(zhì)量的影響可能較癲癇發(fā)作本身造成的影響更大，癲癇患者對PIS的感受會影響其對癲癇嚴重程度的評價。利物浦癲癇嚴重程度量表2.0（LiverpoolSeizureSeverityScale2.0僦將PIS納入其中共5項指標，包括發(fā)作后慌亂感、慌亂感持續(xù)時間、發(fā)作后頭痛、發(fā)作后困倦、PIS持續(xù)時間［46LAEDs若能減輕或者縮短PIS,使患者在癲癇發(fā)作后盡快恢復(fù)到發(fā)作前狀態(tài)，也可以認為是部分治療成功。因此，有必要把PIS作為評估癲癇嚴重程度和評價AEDs療效的一部分。六、干預(yù)策略目前國內(nèi)外尚無針對PIS的治療指南，根據(jù)既往文獻和專家建議，PIS的處理包括藥物和非藥物治療兩個方面。大部分PIS臨床癥狀短暫可逆，如意識障礙、頭痛、認知障礙等，在休息、放松一段時間后可