藥理學腎上腺皮質激素類藥物課件

第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物

安徽醫(yī)科大學藥理教研室1.第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物概述

腎上腺皮質激素(adrenocorticalhormones):

是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，在化學結構上均屬甾體類（類固醇）化合物2.概述腎上腺皮質激素(adrenocortical鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質分泌的激素內外3.鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質激素4.下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短長構效關系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學結構與構效關系185.構效關系ABCOOH20co21CH2OHR341.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點2.糖皮質激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強結構特點6.1.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點結構第一節(jié)糖皮質激素glucocorticoid

氫化可的松、曲安西龍、地塞米松【藥理作用】廣泛而復雜生理劑量影響正常物質代謝超生理劑量影響正常物質代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用7.第一節(jié)糖皮質激素glucocorticoid短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強）臨床常用的糖皮質激素類藥物8.短效：氫化可的松、可的松臨床常用的糖皮質激素類藥物8.【藥理作用】

1、對物質代謝的影響（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質代謝促分解，抑合成，負氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成（4）水和電解質代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝9.【藥理作用】9.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.2、允許作用定義：對組織細胞無直接效應，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件在應激狀態(tài)，使機體適應內外環(huán)境所產(chǎn)生的強烈刺激11.2、允許作用11.藥理作用3、抗炎作用：強大特點：

1.抑制各種原因引起的炎癥反應

2.對炎癥反應的各個階段均有抑制作用

3.抗炎作用的雙重性注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合12.藥理作用3、抗炎作用：強大12.抗炎作用機制基因效應

GC+胞漿內GR固醇類-受體復合物細胞核復合物+糖皮質激素反應成分(＋GRE)或負性GRE（-GRE）

基因轉錄mRNA或相關蛋白質合成增加或減少13.抗炎作用機制基因效應13.

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥14.mRNA(-)GCGRGC-GRAP抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達15.抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響15.2.對細胞因子的作用①抑制多種炎性細胞因子的轉錄，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應的發(fā)揮3.對炎性細胞凋亡的影響16.2.對細胞因子的作用16.4.免疫抑制和抗過敏作用對免疫系統(tǒng)的抑制作用

對免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質17.4.免疫抑制和抗過敏作用對免疫系統(tǒng)的抑制作用17.①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮④提高機體對細菌內毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克18.①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷5、抗休克作用：感染中6、其他作用1.退熱作用嚴重的中毒性感染降低體溫調節(jié)中樞對體內致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源釋放2.血液與造血系統(tǒng)①紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞②淋巴細胞19.6、其他作用1.退熱作用嚴重的中毒性感染19.3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4.骨骼骨質疏松抑制成骨細胞活力減少骨中膠原蛋白含合成20.3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)20.1.80%+皮質激素轉運蛋白(CBG)結合

10%＋白蛋白結合肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長【體內過程】21.1.80%+皮質激素轉運蛋白(CBG)結合【體內過程】21.嚴重感染或炎癥A.嚴重急性感染有效的抗菌藥物+皮質激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥早期應用小劑量【臨床應用】22.1.嚴重感染或炎癥【臨床應用】22.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應用23.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病臨床應用23.3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補液補電解質，合用超大劑量臨床應用24.3.抗休克治療臨床應用24.4.血液病急性淋巴細胞性白血病，再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥等5.局部應用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松臨床應用25.4.血液病臨床應用25.6.替代療法：小劑量急、慢性腎上腺皮質功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術后26.6.替代療法：小劑量26.1.大劑量沖擊療法

用于嚴重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法

結締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個月用法與療程27.1.大劑量沖擊療法用法與療程27.用法與療程

3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質次全切除術后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d28.用法與療程3.小劑量替代療法28.【不良反應】1.長期大劑量應用引起的不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合征

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（3）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，結核病患者并用抗結核藥29.【不良反應】1.長期大劑量應用引起的不良反應29.（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促Pr分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常

不良反應30.（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥不良反應30.2.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全病因、表現(xiàn)、機制、預防不良反應（2）反跳現(xiàn)象機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質軸致腎上腺皮質萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應用ACTH7天31.2.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全不良反應（2）輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應糖皮質激素不良反應32.輕度：重度：糖皮質激素不良反應32.禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質機能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病孕婦等。病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量33.禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴重精神病和癲癇，活GS藥理作用與臨床應用物質代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖嚴重感染或炎癥局部應用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質脫鈣34.GS藥理作用與臨床應用物質代謝抗炎免疫抑GS藥理作用與不良反應物質代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進綜合征停藥反應心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質脫鈣35.GS藥理作用與不良反應物質代謝抗炎36.12/21/202236.12/14/2022第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物

安徽醫(yī)科大學藥理教研室37.第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物概述

腎上腺皮質激素(adrenocorticalhormones):

是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，在化學結構上均屬甾體類（類固醇）化合物38.概述腎上腺皮質激素(adrenocortical鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質分泌的激素內外39.鹽皮質激素：醛固酮、去氧皮質酮糖皮質激素：氫化可的松、可的松下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質激素40.下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短長構效關系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學結構與構效關系1841.構效關系ABCOOH20co21CH2OHR341.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點2.糖皮質激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強結構特點42.1.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點結構第一節(jié)糖皮質激素glucocorticoid

氫化可的松、曲安西龍、地塞米松【藥理作用】廣泛而復雜生理劑量影響正常物質代謝超生理劑量影響正常物質代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用43.第一節(jié)糖皮質激素glucocorticoid短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強）臨床常用的糖皮質激素類藥物44.短效：氫化可的松、可的松臨床常用的糖皮質激素類藥物8.【藥理作用】

1、對物質代謝的影響（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質代謝促分解，抑合成，負氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成（4）水和電解質代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝45.【藥理作用】9.脂肪重新分布，形成向心性肥胖46.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.2、允許作用定義：對組織細胞無直接效應，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件在應激狀態(tài)，使機體適應內外環(huán)境所產(chǎn)生的強烈刺激47.2、允許作用11.藥理作用3、抗炎作用：強大特點：

1.抑制各種原因引起的炎癥反應

2.對炎癥反應的各個階段均有抑制作用

3.抗炎作用的雙重性注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合48.藥理作用3、抗炎作用：強大12.抗炎作用機制基因效應

GC+胞漿內GR固醇類-受體復合物細胞核復合物+糖皮質激素反應成分(＋GRE)或負性GRE（-GRE）

基因轉錄mRNA或相關蛋白質合成增加或減少49.抗炎作用機制基因效應13.

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥50.mRNA(-)GCGRGC-GRAP抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達51.抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響15.2.對細胞因子的作用①抑制多種炎性細胞因子的轉錄，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應的發(fā)揮3.對炎性細胞凋亡的影響52.2.對細胞因子的作用16.4.免疫抑制和抗過敏作用對免疫系統(tǒng)的抑制作用

對免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質53.4.免疫抑制和抗過敏作用對免疫系統(tǒng)的抑制作用17.①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮④提高機體對細菌內毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克54.①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷5、抗休克作用：感染中6、其他作用1.退熱作用嚴重的中毒性感染降低體溫調節(jié)中樞對體內致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源釋放2.血液與造血系統(tǒng)①紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞②淋巴細胞55.6、其他作用1.退熱作用嚴重的中毒性感染19.3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4.骨骼骨質疏松抑制成骨細胞活力減少骨中膠原蛋白含合成56.3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)20.1.80%+皮質激素轉運蛋白(CBG)結合

10%＋白蛋白結合肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長【體內過程】57.1.80%+皮質激素轉運蛋白(CBG)結合【體內過程】21.嚴重感染或炎癥A.嚴重急性感染有效的抗菌藥物+皮質激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥早期應用小劑量【臨床應用】58.1.嚴重感染或炎癥【臨床應用】22.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應用59.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病臨床應用23.3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補液補電解質，合用超大劑量臨床應用60.3.抗休克治療臨床應用24.4.血液病急性淋巴細胞性白血病，再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥等5.局部應用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松臨床應用61.4.血液病臨床應用25.6.替代療法：小劑量急、慢性腎上腺皮質功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術后62.6.替代療法：小劑量26.1.大劑量沖擊療法

用于嚴重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法

結締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個月用法與療程63.1.大劑量沖擊療法用法與療程27.用法與療程

3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質次全切除術后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d64.用法與療程3.小劑量替代療法28.【不良反應】1.長期大劑量應用引起的不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合征

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（3）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，結核病患者并用抗結核藥65.【不良反應】1.長期大劑量應用引起的不良反應29.（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促Pr分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常

不良反應66.（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥不良反應30.2.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全病因、表現(xiàn)、機制、預防不