COD合并侵襲性肺曲菌病的診斷及治療

COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科李玉蘋(píng)內(nèi)容概述COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機(jī)制診斷治療臨床實(shí)例介紹COPD的定義ChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)isa

preventableandtreatablediseasecharacterizedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressiveandisassociatedwithanabnormalinflammatoryresponseofthelungtonoxiousparticlesorgases,primarilycausedbycigarettesmoking,althoughCOPDaffectsthelungs,italsoproducessignificantsystemicconsequences.AECOPD的定義1具有下列一項(xiàng)以上主要癥狀：呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項(xiàng)次要癥狀：在過(guò)去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無(wú)原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時(shí)增加20％以上。Anthonisen（1987年）ATS/ERSPositionPaper,EurResirJ,2004,23:932

Rodriguez-RoisinR,Chest.

2000;117:398S-401S

COPD患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀惡化，超出平時(shí)的正常變異，并需要調(diào)整原治療方案。AECOPD的定義

2AECOPD

病原學(xué)Sethietal.Chest2000;117:380s-385s

80%感染

20%非感染細(xì)菌病原體40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%

其它？環(huán)境因素服藥的依從性差A(yù)ECOPD與感染細(xì)菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細(xì)菌定植痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率40-60%最常見(jiàn)：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽(yáng)性菌，占10%-15%AECOPD與感染非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌曲菌病的疾病譜根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類型：定植過(guò)敏侵襲性急性、亞急性侵襲性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病曲菌性氣管支氣管炎非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）病理

血管侵犯，無(wú)血管侵犯，無(wú)血管侵犯，菌絲凝固性壞死，出血梗死肉芽腫性炎癥，炎癥壞死局限在存在的空洞，無(wú)組織侵犯宿主持續(xù)而嚴(yán)重的粒細(xì)胞正常免疫抑制宿主：CGD以前結(jié)構(gòu)性肺病粒細(xì)胞減少激素治療，非粒細(xì)胞減少干細(xì)胞移植輕度免疫損害

GVHD實(shí)體器官移植宿主疾病過(guò)程數(shù)天－數(shù)周數(shù)周－數(shù)月數(shù)月－數(shù)年

IPA伴血管侵犯IPA無(wú)血管侵犯慢性侵襲性菌絲侵犯組織肺曲菌病的慢性形式內(nèi)容容COPD并發(fā)發(fā)侵侵襲襲性性曲曲菌菌病病病因因和和發(fā)發(fā)病病機(jī)機(jī)制制診斷斷治療療危險(xiǎn)險(xiǎn)因因素素支氣氣管管肺肺結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)的的改改變變反復(fù)復(fù)使使用用激激素素（（激激素素抑抑制制肺肺泡泡巨巨噬噬細(xì)細(xì)胞胞對(duì)對(duì)曲曲菌菌孢孢子子的的吞吞噬噬作作用用，，同同時(shí)時(shí)激激素素促促進(jìn)進(jìn)曲曲菌菌孢孢子子發(fā)發(fā)芽芽形形成成菌菌絲絲））病毒感染（（流感病毒毒、CMV感染）反復(fù)住院和和廣譜抗生生素的使用用合并癥的影影響（營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)不良，糖糖尿病和嗜嗜酒等）COPD合并IPA的病因及機(jī)機(jī)制COPD合并IPA的病因及機(jī)機(jī)制有創(chuàng)的醫(yī)療療措施氣管插管、、氣管切開(kāi)開(kāi)、呼吸機(jī)及導(dǎo)導(dǎo)管吸痰等等，導(dǎo)致呼呼吸道機(jī)械械損傷及外外源性污染染，也易致致真菌感染染；氣道的干預(yù)預(yù)，直接降降低氣道局局部的抵抗抗力，更易易發(fā)生真菌菌感染；酸堿失衡、、CO2潴留以及靜靜脈高營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)引起的酸酸性環(huán)境適適宜真菌生生長(zhǎng)老年人，病病程遷延，，高齡及機(jī)機(jī)體免疫功功能低下等等因素也增增加了真菌菌感染的可可能性牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵襲性性肺曲霉病病的研究進(jìn)進(jìn)展.中華結(jié)核和和呼吸雜志志2009年4月第32卷第4期295-297COPD合合并曲霉菌菌感染的類類型曲霉球慢性肺曲霉霉病慢性空洞形形成性曲霉霉病慢性纖維化化性曲霉病病慢性壞死性性曲霉病亞急性肺侵侵襲性曲霉霉病WouterMeersseman,FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009診斷--COPD合并慢性IPA的臨床表現(xiàn)現(xiàn)無(wú)特異的臨臨床表現(xiàn)除原發(fā)病的的癥狀、體體征外，在在疾病治療療過(guò)程中，，尤其是在在疾病趨于于好轉(zhuǎn)時(shí)可可出現(xiàn)不明明原因的低低熱、咳嗽嗽、胸痛、、咯血及呼呼吸困難，，而且患者者既往或者者目前在應(yīng)應(yīng)用多種廣廣譜抗菌藥藥物及激素素的情況下下，應(yīng)考慮慮合并IPA的可能性臨床癥狀中中尤以咯血血具有提示示性診斷價(jià)價(jià)值牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性性肺疾病合合并侵襲性性肺曲霉病病的研究進(jìn)進(jìn)展.中華結(jié)核和和呼吸雜志志2009年4月第32卷第4期295-297診斷--COPD合并急性IPA臨床特點(diǎn)以急性呼吸吸困難入院院（表現(xiàn)為為急性呼吸吸衰竭或慢慢性呼吸衰衰竭急性加加重）以嚴(yán)重的支支氣管痙攣攣為主要表表現(xiàn)；病人人表現(xiàn)特有有痛苦面容容患者呼吸困困難明顯，，對(duì)激素，，支氣管擴(kuò)擴(kuò)張劑和抗抗生素效果果差，預(yù)后后極差（死死亡率達(dá)91%以上）多次痰培養(yǎng)養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)曲曲菌，肺泡泡灌洗液或或血清GM可升高；同同時(shí)痰培養(yǎng)養(yǎng)?？砂l(fā)現(xiàn)現(xiàn)為多種病病原菌混合合感染支氣管鏡檢檢查診斷--COPD合并IPA的影像學(xué)特特點(diǎn)CT提示兩上肺肺實(shí)變滲出出尸檢提示兩兩上肺肺實(shí)實(shí)質(zhì)壞死和曲菌菌絲絲侵犯診斷--COPD合并急性IPA影像學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)肺部表現(xiàn)為為段的實(shí)變變或鍥形實(shí)實(shí)變；結(jié)節(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)伴伴空洞或磨磨玻璃陰影影，可有少少量胸腔積積液（非特異性性的抗生素素治療無(wú)效效的肺炎））診斷--COPD合并慢性IPA影像學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)肺部見(jiàn)多個(gè)個(gè)空洞，空空洞為厚壁壁、洞壁不不規(guī)則，且且常伴有空空洞周?chē)?rùn)陰影。。空洞可伴伴有肺部實(shí)實(shí)變和結(jié)節(jié)節(jié)狀改變。。（可以一一側(cè)為實(shí)變變，另一側(cè)側(cè)為空洞；；空洞內(nèi)可可有曲菌球球，也可沒(méi)沒(méi)有）空洞和肺部部浸潤(rùn)陰影影隨時(shí)間可可慢慢擴(kuò)大大，肺實(shí)質(zhì)質(zhì)萎縮，周周?chē)w維化化可伴有明顯顯的胸膜增增厚COPD合并IPA的診斷P.Bulpa,A.DiveandY.Sibille.Invasivepulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2007;30:782-800BALGM檢測(cè)優(yōu)于血血清GM檢測(cè)WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008伏立康唑可可改善COPD合并IPA的患者預(yù)后后2009年5月19thECCMID報(bào)告GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747治療--COPD合并IPA的治療文獻(xiàn)獻(xiàn)研究目的和和方法目的：在慢性阻塞塞性肺疾病病（COPD）患者中，，侵襲性肺肺曲霉?。ǎ↖PA）的發(fā)生率率較高，盡盡管予以抗抗真菌治療療，但死亡亡率仍很高高。本研究究評(píng)估了導(dǎo)導(dǎo)致COPD合并IPA患者預(yù)后不不佳的危險(xiǎn)險(xiǎn)因素，以以及抗真菌菌治療的效效果方法：本研究前瞻瞻性地收集集了1999年11月至2008年3月就診的57例COPD合并IPA患者的信息息，評(píng)價(jià)了了臨床特征征、合并細(xì)細(xì)菌感染情情況、激素素/抗生素使用用情況、抗抗真菌治療療方案和預(yù)預(yù)后等信息息GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結(jié)果57例患者總死死亡率為71.9%四項(xiàng)獨(dú)立因因素與不良良預(yù)后相關(guān)關(guān)(P<0.05)慢性心衰(OR38.5;95%CI2.7––500)入院前3個(gè)月內(nèi)使用用廣譜抗生生素(OR16.4;95%CI1.63–166.7)檢出曲霉時(shí)時(shí)COPD加重(OR50;95%CI2.7–1,000)使用除伏立立康唑以外外的其它抗抗真菌藥物物治療(OR46.5;95%CI3.2––668.1)GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747威凡?顯著提高患者生存率GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747研究結(jié)論COPD合并IPA患者的死亡率率高(>70%）與其它抗真菌菌藥物相比，，使用伏立康康唑治療可更更顯著改善預(yù)預(yù)后GuineaJ,Torres-NarbonaM,GijónP,etal.,Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究

伏立康康唑治療慢性性肺曲霉病2009年TIMM會(huì)議報(bào)告WouterMeersseman.FungalinfectionsinCOPD.Presentedat4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009Vertigo研究：基基礎(chǔ)肺部情況況CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay200941位慢性肺肺病患者合并并曲霉菌感染染患者(氣道道采樣)的基基礎(chǔ)肺病情況況Vertigo研究:基基礎(chǔ)危險(xiǎn)因素素CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：治療方方案伏立康唑口服服給藥起始劑量400mg12小時(shí)1次，共2次維持劑量200mg每日2次療程至少6個(gè)月，達(dá)到最最佳反應(yīng)后持持續(xù)3個(gè)月給藥，最最長(zhǎng)不超過(guò)12個(gè)月CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果CadranelJ,etal.PhaseIItrialofvoriconazolefortreatmentofchronicpulmonaryaspergillosis.ATSMay2009CNPA：慢性壞死性性肺曲霉病CCPA：慢性空洞性性肺曲霉病其它研究結(jié)果果JulietteCamuset,HilarioNunes,Marie-ChristineDombret,etal.,TreatmentofChronicPulmonaryAspergillosisbyVoriconazoleinNonimmunocompromisedPatients.CHEST131,5MAY,2007:1435-1441應(yīng)用伏立康唑唑治療CPA合并IPA后可控制患者者病情的發(fā)展展，明顯延長(zhǎng)長(zhǎng)患者平均持持續(xù)治療時(shí)間間，患者治療療時(shí)間更充裕裕預(yù)后更佳合理應(yīng)用伏立立康唑治療COPD合并IPA2009年國(guó)際COPD雜志綜述FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述目的伏立康唑是治治療IPA的一線首選治治療藥物應(yīng)用伏立康唑唑治療COPD合并IPA時(shí)需考慮的特特殊因素，包包括COPD合并IPA的病生理過(guò)程程診斷對(duì)開(kāi)始抗抗真菌治療時(shí)時(shí)機(jī)的影響FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結(jié)論（1）COPD合并IPA的診斷與治療療仍需更多探探討高致死率和診診斷治療延長(zhǎng)長(zhǎng)有關(guān)：無(wú)特特有癥狀，確確診困難持續(xù)肺部感染染，廣譜抗生生素?zé)o效，CT胸片不正常時(shí)時(shí)需重點(diǎn)檢查查霉菌感染組織活檢、微微生物學(xué)檢查查、培養(yǎng)等是是確診金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，但難以獲獲得。可彎曲曲纖維支氣管管采自深氣道道分泌物和BAL的樣本培養(yǎng)和和微生物學(xué)檢檢查敏感性和和特異性約為為50%結(jié)合非培養(yǎng)診診斷工具如血血清和/或BAL的GM與PCR及G試驗(yàn)是重要的的研究方向，，可改善此類類患者的總體體預(yù)測(cè)值COPD患者出現(xiàn)快速速進(jìn)展的抗生生素耐藥肺炎炎以及培養(yǎng)出出曲霉菌或GM血清或BAL連續(xù)陽(yáng)性時(shí)需需考慮抗真菌菌治療FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287綜述結(jié)論（2）推薦伏立康唑唑治療COPD合并IPA的一線治療藥藥物伏立康唑?yàn)樾滦滦蛷V譜抗真真菌藥物，是是IPA首選治療藥物物伏立康唑口服服劑型的生物物利用度達(dá)90-96%，在組織中分分布廣泛（（在肺上皮皮組織液的藥藥物濃度是其其血藥濃度的的11倍2）伏立康唑的主主要不良反應(yīng)應(yīng)如視覺(jué)障礙礙為一過(guò)性的的，對(duì)肝功能能的影響和藥藥物劑量線性性相關(guān)伏立康唑治療療成人IPA的初始劑量為為第一天6mg/kgIV/12h共2次的負(fù)荷劑量量，繼以4mg/kg/12h，最大口服劑劑量為200mg/12h。最佳療程尚尚未統(tǒng)一，應(yīng)應(yīng)治療至所有有臨床和影像像學(xué)表現(xiàn)消退退或穩(wěn)定FlorenceAder,Anne-LiseBienvenu,BlandineRammaert,etal.,Review:ManagementofinvasiveaspergillosisinpatientswithCOPD:Rationaluseofvoriconazole.InternationalJournalofCOPD2009:4279-287CapitanoB,ProtoskiBA,HusainS,etal.Intrapulmonarypenetrationofvoriconazoleinpatientsreceivinganoralprophylacticregimen.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-1889、靜夜夜四無(wú)無(wú)鄰，，荒居居舊業(yè)業(yè)貧。。。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、雨中中黃葉葉樹(shù)，，燈下下白頭頭人。。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、以我獨(dú)獨(dú)沈久，，愧君相相見(jiàn)頻。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、故人江海別別，幾度隔山山川。。17:39:5317:39:5317:39Tuesday,December20,202213、乍見(jiàn)翻翻疑夢(mèng)，，相悲各各問(wèn)年。。。12月-2212月-2217:39:5317:39:53December20,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國(guó)見(jiàn)青青山。。20十二月月20225:39:53下午17:39:5312月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。。十二二月月225:39下下午午12月月-2217:39December20,202216、行行動(dòng)動(dòng)出出成成果果，，工工作作出出財(cái)財(cái)富富。。。。2022/12/2017:39:5317:39:5320December202217、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時(shí)時(shí)，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點(diǎn)的的射線線向前前。。。5:39:53下下午5:39下下午午17:39:5312月月-229、沒(méi)有有失敗敗，只只有暫暫時(shí)停停止成成功！！。12月月-2212月月-22Tuesday,December20,202210、很多事情努努力了未必有有結(jié)果，但是是不努力卻什什么改變也沒(méi)沒(méi)有。。17:39:5317:39:5317:3912/20/20225:39:53PM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。12月-2217:39:5317:39Dec-2220-Dec-2212、世間成事，，不求其絕對(duì)對(duì)圓滿，留一一份不足，可可得無(wú)限完美美。