臨床科研設計(00001)課件

臨床科研設計(00001)臨床科研設計(00001)臨床科研設計的重要性研究臨床醫(yī)學從總的來說可分為宏觀和微觀兩方面。以往比較重視從微觀方面進行研究，并且發(fā)展迅速，已發(fā)展到分子水平，常借助實驗室手段，如生化、免疫、電鏡、分子生物學等技術(shù)。從宏觀方面研究臨床醫(yī)學，常以臨床觀察、臨床試驗(調(diào)查)和統(tǒng)計分析為主要手段，需要流行病學和醫(yī)學統(tǒng)計學的方法。兩者均非常重要，不可偏廢。臨床科研設計的重要性研究臨床醫(yī)學從總的來說可分為宏觀和微觀兩2臨床科研設計的重要性過去對從宏觀方面研究臨床醫(yī)學未引起臨床醫(yī)生們的足夠重視，從方法學上看，大多為臨床病例報告和病例分析(下述)，很少采用DME的方法。其原因主要是臨床醫(yī)師對該內(nèi)容不太熟悉，宏觀地研究臨床問題，與動物實驗存在很大的不同，因臨床研究對象是人，其復雜性遠遠大于動物實驗，另外，臨床研究特別容易產(chǎn)生各種偏倚(bias)，從而導致研究結(jié)果被歪曲。一般的偏倚在資料分析階段不易消除，因此在設計和實施階段設法避免就顯得非常重要，它直接關(guān)系到科研結(jié)果的真實性。臨床科研設計的重要性過去對從宏觀方面研究臨床醫(yī)學未引起臨床醫(yī)3臨床科研設計的重要性近年來我國國內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設計，其論文質(zhì)量也有所提高，但與國外相比，仍有很大差距：體現(xiàn)在某些論文研究方案選擇不當，研究對象缺乏應有的介紹，樣本含量過小，誤用統(tǒng)計方法等。因而，要提高臨床科研水平，臨床科研設計是非常重要的。臨床科研設計的重要性近年來我國國內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設計，4臨床科研的基本類型臨床科研設計方案的種類很多，歸納起來可分為兩大類：觀察性研究

描述性研究：病例報告、病例分析、橫斷面研究和縱向研究。

分析性研究：橫斷面研究、病例-對照研究、隊列研究；臨床試驗

隨機對照試驗、交叉試驗、序貫試驗等。臨床科研的基本類型臨床科研設計方案的種類很多，歸納起來5病例報告(casereport)一般在10例以下或單個病例，結(jié)論易產(chǎn)生偏倚。個案報道應具備的條件：少見病、罕見病、疑難雜癥，有從未被人們認識的臨床表現(xiàn)/疾病過程，有特殊的臨床鑒別診斷/治療經(jīng)驗。在未來的歲月里，新的疾病總是要產(chǎn)生的，個案報告仍可能是發(fā)現(xiàn)這些疾病的先導。有價值的病例報告，應當工作做得深入仔細。如報告1例罕見類型的白血病，應當包括完整的臨床、細胞學、組織化學、電鏡、免疫學和遺傳學資料，這樣才能為進一步臨床研究提供寶貴線索。病例報告(casereport)一般在10例以下或單個病例6病例分析(caseseriesanalysis)與病例報告類似，然例數(shù)較多，一般可以用來分析臨床特點，有無統(tǒng)計學意義，特別是沒有對照，因而所獲得的結(jié)論較局限。病例分析(caseseriesanalysis)與病例報7橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)

現(xiàn)況調(diào)查是由于所收集的有關(guān)特征與疾病或健康狀態(tài)的資料都是當時的情況而得名；現(xiàn)況調(diào)查又因為所用的指標主要是患病率，故又稱為患病率調(diào)查（preva1encestudy）?，F(xiàn)況調(diào)查所獲得的描述性資料是在某一時點或在一個短暫時間內(nèi)收集的，客觀地反映該時點的疾病分布，以及人群的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)，如同時間的一個橫斷面，因而又稱橫斷面研究或橫斷面調(diào)查.橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)8現(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應用最為廣泛的方法。它按照事先設計的要求，在某一人群中應用普查或抽樣調(diào)查的方法收集特定時間內(nèi)有關(guān)因素與疾病的資料，以描述當前疾病的分布及某因素與疾病的關(guān)系?，F(xiàn)況調(diào)查的時間特點是在特定時間內(nèi)進行的，即在某一時點或在短時間內(nèi)完成，所得到的是現(xiàn)患和其它有關(guān)資料?，F(xiàn)況調(diào)查的相關(guān)性研究中，所調(diào)查的疾病或健康狀態(tài)與某些特征或因素是同時存在的，即在調(diào)查時因與果并存，故只能為病因研究提供線索，而不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論?，F(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應用最為廣泛的方法。它按照事先設計的要9現(xiàn)況調(diào)查強調(diào)在一定時間內(nèi)完成，這個時間要盡可能短，若調(diào)查的時間跨度過大，就會給調(diào)查結(jié)果的分析和解釋帶來困難?，F(xiàn)況調(diào)查主要用于調(diào)查疾病現(xiàn)患情況和人群的健康狀態(tài)，也可用于調(diào)查感染率、帶菌狀況或免疫水平等。一般說來，現(xiàn)況調(diào)查適用于病程較長且發(fā)病頻率較高的疾病。

現(xiàn)況調(diào)查強調(diào)在一定時間內(nèi)完成，這個時間要盡可能短，若調(diào)查的時10用途1．描述疾病或健康狀況于特定時間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布情況及影響分布的因素。2．描述某些因素或特征與疾病之間的關(guān)系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設。3．進行疾病監(jiān)測并為評價防治措施的效果提供參考信息。4．了解人群的健康水平，為衛(wèi)生保健工作的計劃和決策提供科學依據(jù)5．達到早期發(fā)現(xiàn)病人、早期診斷和早期治療的第二級預防的目的。6．確定各項生理指標和正常參考值范圍。用途1．描述疾病或健康狀況于特定時間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布11病例-對照研究

(case-controlstudy)

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對照組。調(diào)查兩組人群過去暴露于某種可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。

病例-對照研究

(case-controlstudy)12b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對照b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)13實施要點－研究對象的選擇

進行病例對照研究時，病例組與對照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對照組則能代表其所出自的總體。（代表性）實施要點－研究對象的選擇進行病例對照研究時，病例組與對照14對照組的選擇

對照組的選擇原則

1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組可比

5．盡可能設立多種對照

對照組的選擇對照組的選擇原則15成組設計不分層資料

表1病例對照研究資料整理表暴露合

計病例對照＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n成組設計不分層資料表1病例對照研究資料整理表合計病16成組設計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照組的暴露比例（）差異有無統(tǒng)計學意義。成組設計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照17成組設計不分層資料聯(lián)系強度測量

-比數(shù)比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比數(shù)與對照組的暴露比數(shù)之比。

比數(shù)（odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

成組設計不分層資料聯(lián)系強度測量-比數(shù)比(OR):OR即指18比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為/=a/c；

同理,對照組的暴露率比數(shù)為b/d。

其意義與RR一并解釋！比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為19例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.70，

P<0.01，

OR=ad/bc=2.20.OR95%CI=OR(1±1.96/)=1.26-3.84

OCD合計+–39（a)114(c)24(b)154(d)63(n1)268(n0)合計153(m1)178(m0)331(n)口服避孕藥與心肌梗死的病對研究例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.720病例-對照研究的優(yōu)點

簡便、省力（人力、物力），省經(jīng)費，效率高。可同時研究一種疾病與多種因素間的關(guān)系。可初步驗證已明確的病因假設，亦可廣泛探索眾多因素與某種疾病的關(guān)系，用以建立病因假設。特別適用于少見病的病因或危險因素研究，因其以較小的樣本可得出有價值的結(jié)果。若以隊列研究方法研究發(fā)病率很低的罕見病，則需要很大的樣本，在實際工作中往往實行的可能性很小。

病例-對照研究的優(yōu)點簡便、省力（人力、物力），省經(jīng)費，效率21病例-對照研究的缺點

不能直接計算疾病的率，只能用OR估計RR，雖可為進一步的研究提供線索，但不能直接得出因果關(guān)系的結(jié)論

易發(fā)生各種偏倚，尤其是回憶偏倚

不適于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素

選擇研究對象時常難以為病例選擇到適宜的對照。

病例-對照研究的缺點不能直接計算疾病的率，只能用OR估計R22用途廣泛應用于探討疾病病因、干預措施、預后評價以及公共衛(wèi)生與醫(yī)學實踐的許多方面。

特別適用于潛伏期長的、少見病的研究，有時是識別其危險因素的唯一可行的方法。也特別適用于研究分析多種危險因素與研究疾病的聯(lián)系以及它們之間的相互作用等。

用途廣泛應用于探討疾病病因、干預措施、預后評價以及公共衛(wèi)23隊列研究(cohortstudy)

專題討論隊列研究(cohortstudy)專題討論24臨床試驗

(clinicaltrial)臨床試驗

(clinicaltrial)25經(jīng)驗醫(yī)學的作用

人類在與疾病的斗爭中不斷積累經(jīng)驗，使醫(yī)學得到發(fā)展。祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學保證了華夏民族的繁衍生長經(jīng)驗醫(yī)學的作用人類在與疾病的斗爭中不斷積累經(jīng)驗26醫(yī)學經(jīng)驗積累的困難經(jīng)驗積累需要很長時間槽粕混入精華之中醫(yī)學經(jīng)驗積累的困難經(jīng)驗積累需要很長時間27沒有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學說（50年代前蘇聯(lián)）雞血療法（70年代）鹵堿療法（70年代）現(xiàn)代“養(yǎng)生”：保健鞋（馳豫）、保健帽、氣功掌（刮痧器）、年輕態(tài)…固元膏、泥鰍、綠豆等等。

“大師輩出”的年代：胡萬林…李一、張悟本、馬悅凌、*太醫(yī)。。。。沒有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學說（50年代前蘇聯(lián)）28典型案例典型案例29存在問題只有一例沒有控制其他因素沒有經(jīng)過SFDA批準就上市存在問題只有一例30臨床科研設計(00001)課件31臨床科研設計(00001)課件32廣泛應用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD。

(沒什么用）2.紫草根預防麻疹。（無用）廣泛應用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD33有些廣泛應用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。

(有害）2.抗心率不齊藥用于心肌梗塞后病人。

(有害）3.他汀類藥物（橫紋肌溶解）4.Aspirin?。。。。有些廣泛應用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。34經(jīng)驗醫(yī)學局限性的原因1.機體受到外在和內(nèi)在因素的影響-

（同樣療法對不同病人的療效不同）。2.某些疾病的自愈傾向。3.季節(jié)變動對某些疾病的影響。4.評價的主觀、偏性。（醫(yī)生和病人）5.心理作用經(jīng)驗醫(yī)學局限性的原因1.機體受到外在和內(nèi)在因素的影響-35怎樣解決經(jīng)驗醫(yī)學局限性病人隨機分組進行對比

對比條件相同盲法比較怎樣解決經(jīng)驗醫(yī)學局限性病人隨機分組進行對比36科學的臨床試驗臨床試驗必須十分嚴格科學?！端幤放R床試驗管理規(guī)范》

GoodClinicalPractice-GCP科學的臨床試驗臨床試驗必須十分嚴格科學。37臨床試驗的定義

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義臨床試驗（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。臨床試驗的定義

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義38什么是藥品

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)。

(與試驗藥品不同)什么是藥品

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義39國際上關(guān)于藥物

臨床試驗的分期

第一期：臨床藥理學毒理學研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測

國際上關(guān)于藥物

臨床試驗的分期第一期：臨床藥理學毒理學研40第一期：臨床藥理學毒理學研究

第一期是解決藥物對人的安全問題。實驗一般在志愿者身上進行。但有時，如放射治療等，則必需是在病人身上進行。第一期試驗的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗。藥物評價的第一步是估計在達到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開始劑量可由動物試驗所得數(shù)據(jù)推導，然后增加劑量以達到MTD。第一期：臨床藥理學毒理學研究第一期是解決藥物對人的安全問題41第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗需要對每一個病人進行嚴密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗打基礎。(Pocock:很少超過100-200例/每藥。)第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果42第三期：全面的療效評價

在證明了藥物有相當?shù)男Ч螅托枰c當前的標準治療方法進行比較。這種比較應在條件相同的情況下進行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗是最全面的嚴格的新藥臨床科學研究。有些人把臨床試驗作為第三期臨床試驗的同義詞。

第三期：全面的療效評價在證明了藥物有相當?shù)男Ч?，就?3第四期：銷售后的監(jiān)測在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準，新藥在市場上銷售后，仍然要進行不良反應的調(diào)查，以及長期的病死率和死亡率的研究。第四期：銷售后的監(jiān)測在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準，新藥在市場上44臨床試驗(clinicaltrial)1.

隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrials,RCTs)2.

交叉試驗(cross-overdesign,COD)3.

自身前后對照試驗(before-afterstudy)4.非隨機同期對照試驗(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)與歷史對照試驗(historicalcontrolstudies)5.

序貫試驗(sequentialtrials)臨床試驗(clinicaltrial)1.隨機對照試驗(45多科性協(xié)作或多醫(yī)學中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。比單科研究更有價值。組織實施較復雜，難度較大。若設計不周，則有可能失敗。多科性協(xié)作或多醫(yī)學中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。46隨機對照試驗(RCT)通過隨機化的原則，將試驗對象隨機分成試驗組與對照組，使干擾因素在實驗組和對照組盡可能保持一致。實驗組施加干預措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，以評價干預措施的效果。隨機對照試驗(RCT)通過隨機化的原則，將試驗對象隨機分成試47一、RCT設計模式試驗組與對照組采用真正隨機化分配的方法，設計模式如下：符合標準的對象研究對象隨機化試驗組對照組有效無效有效無效一、RCT設計模式試驗組與對照組采用真正隨機化分配的方法，設48

二、研究實例與設計模式

實例：單純皰疹性腦炎是美國最常見的“散發(fā)性腦炎”。當時唯一的治療是靜注碘氧脲苷，Lerner等認為可明顯降低致殘率。專家組于1972年初首先對碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進行了比較，選擇的研究對象均為腰穿病原學確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果表明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經(jīng)驗得出的結(jié)論。緊接著進行了阿糖腺苷的隨機對照試驗，其方法與結(jié)果如下：

二、研究實例與設計模式

49

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個組：病毒陽性組（28例）與陰性組（22例）。兩組均采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法進行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。

2）結(jié)果：①可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細菌感染、腦水腫的對癥治療、腰穿時的麻醉時間長短和腰穿的大小等幾十個因素均無顯著性差異。

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進行腰穿術(shù)50②療效比較：阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較腰穿阿糖腺苷安慰劑合計病死數(shù)病死率（%）合計病死數(shù)病死率（%）+185

2810770-111

911327合計29621211048從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個治療組之間病死率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.28）。從而證實阿糖腺苷的治療作用，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對照試驗當即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國當局隨即批準了阿糖腺苷的臨床應用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。②療效比較：51

三、基本特征

設立對照組隨機分組人為干預前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果）任一特征不具備稱為：類實驗(quasi-experiment)或半實驗(semi-experiment)

三、基本特征設立對照組52四、研究對象的選擇

納入標準①研究對象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求；②所選研究對象對處理的反應較敏感，以利于實驗容易取得預期的結(jié)果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對象，一些老病例及重癥病人對藥物的療效反應可能較差；③在醫(yī)學研究中，研究對象應是自愿參加試驗并簽署知情同意書者，以減少倫理道德問題。四、研究對象的選擇納入標準53排除標準

這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不良因素對研究對象的傷害。例：已知某項新藥可能對腎功能有損害作用，那么，對于那些有腎功能障礙的對象就應排除在外。在此條件下可能會影響實驗對象的代表性。

四、研究對象的選擇

排除標準這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不54

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗

病例選擇1病種選擇:急性氣管支氣管炎，慢性支氣管炎急性加重期，支氣管擴張癥、肺膿腫、肺炎。

（注：厄多司坦是一種新型的祛痰藥物）四、研究對象的選擇

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的（注：厄多司坦是一種新型55

2納入標準

經(jīng)臨床及實驗室檢查確診為上述疾病并且粘痰難以排出，痰液性質(zhì)評分在2分以上（含2分）；年齡在18－65歲之間的住院及依從性好的門診病人，性別不限；試驗前未用過其他化痰藥；育齡期女性在試驗期間采取有效的避孕措施。3排除標準妊娠或哺乳期婦女；半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或行大手術(shù)者；合并嚴重的原發(fā)性心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)病變代謝性疾病，或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋??；懷疑或確定有酒精、藥物濫用病史；過敏性體質(zhì)及對本品或本類藥物過敏者；在本研究之前3個月內(nèi)參加過另一種藥物的臨床研究的病人。4剔除標淮

不符合本試驗入選標淮者；觀察期間同時接受其他化痰藥物治療者；不能堅持按計劃完成試驗或出現(xiàn)明顯不良反應而中斷治療者，后者不參加療效統(tǒng)計但列入不良反應統(tǒng)計。四、研究對象的選擇

2納入標準經(jīng)臨床及實驗室檢查確診為上述疾病并56再看一個例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機對照試驗資料與方法

一、患者選擇

1入選標準：（1）發(fā)病24h內(nèi)的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或無心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。

2排除標準

（1）收縮壓＜80mmHg，二度二型房室傳導阻滯，三度房室傳導阻滯，嚴重竇性心動過緩（心率＜50次／min），若24h以內(nèi)恢復者仍可入選；（2）血鉀＞55mmol／L；（3）腎功能不全（血肌酸＞20mg/dl）。再看一個例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機對57對照組的設立

對照的意義：①安慰劑效應的影響(干擾因素）；②疾病本身自然緩解及復發(fā)的規(guī)律造成的結(jié)果；③藥物不良反應導致結(jié)果的差異。

區(qū)分效應是處理還是干擾引起！對照組的設立對照的意義：58五、樣本含量的估計

達到實驗目的所需的最小樣本含量。樣本大小的影響因素（1）實驗因素的預期作用大小：如果處理因素的預期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯，則所需樣本就要大一些。（2）實驗分組：分組愈多，所需的樣本量越大。（3）統(tǒng)計學檢驗的需要

五、樣本含量的估計達到實驗目的所需的最小樣本含量。59六、隨機化分組

1)

目的：減少偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計學處理。

2）原則：①患者和醫(yī)生都不知道患者應進入哪一組；②患者和醫(yī)生均不能以上一個患者已經(jīng)被分到哪一組來推測下一個患者應進入哪一組；③患者進入試驗的順序是通過隨機方法求出來的，有清楚的操作過程。六、隨機化分組60

RCT常用的隨機化分組方法有三種：

A）單純隨機法

采用隨機數(shù)字進行分組。例：將10例患者隨機分到甲、乙兩組。先將患者編號，然后任意指定隨機數(shù)字表的行或列，將隨機數(shù)字依次排在編號下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：患者編號1

2

3

4

5

6

7

8

9

10隨機數(shù)字00

41

86

79

79

68

47

22

00

20排序1

5

10

8

9

7

6

4

2

3所屬組別甲甲乙乙乙乙甲甲乙甲

按患者的生日、就診日期、住院號、就診順序等的奇偶來分組，不能達到隨機化分組的目的。RCT常用的隨機化分組方法有三種：

A）單純隨機法采用61

B）區(qū)組隨機法

將干擾因素相近的試驗對象配成一組，稱為配伍組（block)。然后將每個配伍組中的試驗對象按隨機的方法分到各對比組中。例：將18例患者分成3個配伍組，即1~3號為第一配伍組，4~6號為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙三種處理。先編號，然后查隨機數(shù)字表，任意指定6行，每行只隨機取1~3，其余數(shù)舍去。排列如下：受試者編號123456789101112131415161718隨機數(shù)字321231312132123213所屬組別丙乙甲乙丙甲丙甲乙甲丙乙甲乙丙乙甲丙

B）區(qū)組隨機法將干擾因素相近的試驗對象配成一組，稱為62C）分層隨機法

先在研究對象的主要特征中，選出幾個（最好是2~3個）對治療效果（效應）影響較大的特征（干擾因素），如性別、年齡、病情、臨床類型等，然后按這幾個特征把所有研究對象分成若干層，再在各層內(nèi)分別進行單純化隨機分配。

C）分層隨機法先在研究對象的主要特征中，選出幾個（最好是63七、盲法應用為了確保試驗的科學性，排除來自受試者、觀察者以及研究者的傾向性偏倚，宜實行盲法（雙盲）。七、盲法應用64八、注意事項1．試驗組與對照組執(zhí)行觀察的統(tǒng)一：同等地對待每一個組。2．試驗觀察指標與判斷標準的統(tǒng)一：

1）統(tǒng)一觀察指標與判斷標準；

2）排除任何有意無意的傾向性；

3）應具有客觀性、可重復性、可操作性；盲法測量（如不讓檢測人員知道標本來自試驗組還是對照組，以避免傾向性）3．試驗期限的一致性：除非有特殊理由。

八、注意事項1．試驗組與對照組執(zhí)行觀察的統(tǒng)一：同等地對待每一654.試驗期長短合適：

RCT研究某種治療措施的效果，要有一段效應期才能觀察到。試驗期過短過長都不合適。過短，效應可能沒有達到足夠的強度；過長，往往又沒有太多必要。

應注意遠期療效，如降脂藥物安妥明有確切的近期降脂效應，曾為臨床廣泛應用。但降脂治療的目的，是為了預防動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；而安妥明的遠期效應顯示，其總體病死率反而高于安慰劑組，故失去了它的臨床降脂治療的實用價值。

4.試驗期長短合適：66九、RCT應用范圍

對各種治療措施（藥物、手術(shù)、化療、放療、理療康復、心理治療等）的效果的研究與評價，是規(guī)范的、論證強度很高的一種臨床實驗。已在臨床各科對各種疾病的治療中廣泛應用，在我國也得到逐漸普及。還可用于社區(qū)干預措施效果的評價與研究。九、RCT應用范圍對各種治療措施（藥物、手術(shù)、化療、放療、67十、主要優(yōu)缺點

（一）優(yōu)點

是一種試驗性、前瞻性研究，是檢驗一種假設最有力的方法.1由于采用隨機化分組，可比性好，很好地控制了干擾因素的混雜偏倚,使所得資料能進行統(tǒng)計學處理。2通過設立對照組，有利于區(qū)分處理所產(chǎn)生的效應。3有嚴格的診斷、納入和排除標準，入選對象的同質(zhì)性好，觀察指標與判斷標準統(tǒng)一，在很大程度上減少了偏倚的發(fā)生，特別是雙盲法的應用減少了測量性偏倚。

十、主要優(yōu)缺點

（一）優(yōu)點是一種68

（二）局限性

1．可行性限制：由于研究的設計嚴格，加之盲法的使用，對于一般臨床急癥或某些危重病癥的治療性研究，以及在某些基層醫(yī)院實施RCT研究方案，其可行性有較大的限制。

2．結(jié)論外推受到一定的限制。

3．如使用安慰劑對照不恰當，則可能存在倫理學問題。

（二）局限性1．可行性限制：由于研究的設計嚴69縱觀其優(yōu)缺點：RCT的優(yōu)越性遠遠超過它的缺陷，對提高臨床醫(yī)學研究水平具有無法估量的作用。隨機對照雙盲試驗(randomized,controlled,blindedtrial)被認為是最佳標準的臨床試驗。總之，由于研究者可以根據(jù)研究目的控制整個試驗過程，從而保證了研究質(zhì)量、增加了研究結(jié)果的真實性?？v觀其優(yōu)缺點：RCT的優(yōu)越性遠遠超過它的缺陷，對提高臨床醫(yī)學70

交叉試驗(cross-overdesign,COD)是RCT的一種特殊類型，其設計模式如下：研究對象合格研究對象隨機分配試驗組對照組有效無效有效無效洗脫期對照組試驗組有效無效有效無效(A組)(B組)(A組)(B組)第一階段

第二階段

交叉試驗(cross-overdesign,COD)是71該設計不僅有組間對照，并且有自身對照。洗脫期：對于藥物療效的評價，一般不短于5個半衰期。統(tǒng)計方法見孫振球主編，醫(yī)學統(tǒng)計學。(定性資料用配對卡方檢驗，定量資料用ANOVA)該設計不僅有組間對照，并且有自身對照。72自身前后對照試驗

(before-afterstudy)設計模式如下：也是RCT的特例。研究對象合格研究對象有效無效洗脫期有效無效試驗措施對照措施注意與交叉設計的區(qū)別。自身前后對照試驗

(before-afterstudy)設73非隨機同期對照試驗(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)

與歷史對照試驗(historicalcontrolstudies)

對照組并非由隨機化方法決定，而是依據(jù)不同地點、不同時間選擇，前者系不同醫(yī)院間的對照，后者系不同時間的對照。對照組的選擇常存在偏倚。非隨機同期對照試驗(non-randomizedconcu74序貫試驗(sequentialtrials)臨床科研設計一般都是預先確定好樣本含量，等試驗完成后才進行分析，而序貫試驗則事先不規(guī)定樣本含量，且每試驗一對受試者后即進行分析，邊做邊分析，待可下結(jié)論時立即停止試驗。該設計避免盲目增大樣本含量而浪費，又不至于樣本含量太小得不到應有的結(jié)論。被稱為“最省抽樣試驗”。比較符合臨床實際，因病人是陸續(xù)就醫(yī)的。序貫試驗(sequentialtrials)臨床科研設計一75臨床科研質(zhì)量的控制科研質(zhì)量的控制也是臨床科研設計的重要內(nèi)容之一。在臨床科研過程中，每一步都需要認真考慮如何來控制研究質(zhì)量。

(見下圖)臨床科研質(zhì)量的控制科研質(zhì)量的控制也是臨床科研設計的重要內(nèi)容之76臨床科研的模式圖臨床科研的模式圖771、機遇(chance)是由隨機變異引起的誤差，機遇造成的誤差是種抽樣誤差。為了估計機遇對研究結(jié)果的影響，必須對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。臨床科研設計內(nèi)容應同時考慮統(tǒng)計方法的選擇及樣本含量的大小。1、機遇(chance)是由隨機變異引起的誤差，機遇造成的誤782、偏倚(bias)是指研究結(jié)果與它真值之間的系統(tǒng)偏離，是系統(tǒng)誤差，從而影響科研結(jié)果的真實性和正確性。不同于機遇，隨n的增加，抽樣誤差可減小，機遇的影響越來越少；而偏倚則不然。2、偏倚(bias)是指研究結(jié)果與它真值之間的系統(tǒng)偏離，是系79

偏倚的歸類選擇性偏倚測量性偏倚混雜性偏倚偏倚的歸類選擇性偏倚803、依從性(compliance)在臨床研究中，患者在執(zhí)行規(guī)定的研究試驗措施時所接受和執(zhí)行的程度。必須對依從性進行認真研究，病人為什么會產(chǎn)生不依從？怎樣提高依從性？3、依從性(compliance)在臨床研究中，患者在執(zhí)行規(guī)81臨床科研設計(00001)臨床科研設計(00001)臨床科研設計的重要性研究臨床醫(yī)學從總的來說可分為宏觀和微觀兩方面。以往比較重視從微觀方面進行研究，并且發(fā)展迅速，已發(fā)展到分子水平，常借助實驗室手段，如生化、免疫、電鏡、分子生物學等技術(shù)。從宏觀方面研究臨床醫(yī)學，常以臨床觀察、臨床試驗(調(diào)查)和統(tǒng)計分析為主要手段，需要流行病學和醫(yī)學統(tǒng)計學的方法。兩者均非常重要，不可偏廢。臨床科研設計的重要性研究臨床醫(yī)學從總的來說可分為宏觀和微觀兩83臨床科研設計的重要性過去對從宏觀方面研究臨床醫(yī)學未引起臨床醫(yī)生們的足夠重視，從方法學上看，大多為臨床病例報告和病例分析(下述)，很少采用DME的方法。其原因主要是臨床醫(yī)師對該內(nèi)容不太熟悉，宏觀地研究臨床問題，與動物實驗存在很大的不同，因臨床研究對象是人，其復雜性遠遠大于動物實驗，另外，臨床研究特別容易產(chǎn)生各種偏倚(bias)，從而導致研究結(jié)果被歪曲。一般的偏倚在資料分析階段不易消除，因此在設計和實施階段設法避免就顯得非常重要，它直接關(guān)系到科研結(jié)果的真實性。臨床科研設計的重要性過去對從宏觀方面研究臨床醫(yī)學未引起臨床醫(yī)84臨床科研設計的重要性近年來我國國內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設計，其論文質(zhì)量也有所提高，但與國外相比，仍有很大差距：體現(xiàn)在某些論文研究方案選擇不當，研究對象缺乏應有的介紹，樣本含量過小，誤用統(tǒng)計方法等。因而，要提高臨床科研水平，臨床科研設計是非常重要的。臨床科研設計的重要性近年來我國國內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設計，85臨床科研的基本類型臨床科研設計方案的種類很多，歸納起來可分為兩大類：觀察性研究

描述性研究：病例報告、病例分析、橫斷面研究和縱向研究。

分析性研究：橫斷面研究、病例-對照研究、隊列研究；臨床試驗

隨機對照試驗、交叉試驗、序貫試驗等。臨床科研的基本類型臨床科研設計方案的種類很多，歸納起來86病例報告(casereport)一般在10例以下或單個病例，結(jié)論易產(chǎn)生偏倚。個案報道應具備的條件：少見病、罕見病、疑難雜癥，有從未被人們認識的臨床表現(xiàn)/疾病過程，有特殊的臨床鑒別診斷/治療經(jīng)驗。在未來的歲月里，新的疾病總是要產(chǎn)生的，個案報告仍可能是發(fā)現(xiàn)這些疾病的先導。有價值的病例報告，應當工作做得深入仔細。如報告1例罕見類型的白血病，應當包括完整的臨床、細胞學、組織化學、電鏡、免疫學和遺傳學資料，這樣才能為進一步臨床研究提供寶貴線索。病例報告(casereport)一般在10例以下或單個病例87病例分析(caseseriesanalysis)與病例報告類似，然例數(shù)較多，一般可以用來分析臨床特點，有無統(tǒng)計學意義，特別是沒有對照，因而所獲得的結(jié)論較局限。病例分析(caseseriesanalysis)與病例報88橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)

現(xiàn)況調(diào)查是由于所收集的有關(guān)特征與疾病或健康狀態(tài)的資料都是當時的情況而得名；現(xiàn)況調(diào)查又因為所用的指標主要是患病率，故又稱為患病率調(diào)查（preva1encestudy）?，F(xiàn)況調(diào)查所獲得的描述性資料是在某一時點或在一個短暫時間內(nèi)收集的，客觀地反映該時點的疾病分布，以及人群的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)，如同時間的一個橫斷面，因而又稱橫斷面研究或橫斷面調(diào)查.橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)89現(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應用最為廣泛的方法。它按照事先設計的要求，在某一人群中應用普查或抽樣調(diào)查的方法收集特定時間內(nèi)有關(guān)因素與疾病的資料，以描述當前疾病的分布及某因素與疾病的關(guān)系?，F(xiàn)況調(diào)查的時間特點是在特定時間內(nèi)進行的，即在某一時點或在短時間內(nèi)完成，所得到的是現(xiàn)患和其它有關(guān)資料?，F(xiàn)況調(diào)查的相關(guān)性研究中，所調(diào)查的疾病或健康狀態(tài)與某些特征或因素是同時存在的，即在調(diào)查時因與果并存，故只能為病因研究提供線索，而不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論?，F(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應用最為廣泛的方法。它按照事先設計的要90現(xiàn)況調(diào)查強調(diào)在一定時間內(nèi)完成，這個時間要盡可能短，若調(diào)查的時間跨度過大，就會給調(diào)查結(jié)果的分析和解釋帶來困難?，F(xiàn)況調(diào)查主要用于調(diào)查疾病現(xiàn)患情況和人群的健康狀態(tài)，也可用于調(diào)查感染率、帶菌狀況或免疫水平等。一般說來，現(xiàn)況調(diào)查適用于病程較長且發(fā)病頻率較高的疾病。

現(xiàn)況調(diào)查強調(diào)在一定時間內(nèi)完成，這個時間要盡可能短，若調(diào)查的時91用途1．描述疾病或健康狀況于特定時間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布情況及影響分布的因素。2．描述某些因素或特征與疾病之間的關(guān)系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設。3．進行疾病監(jiān)測并為評價防治措施的效果提供參考信息。4．了解人群的健康水平，為衛(wèi)生保健工作的計劃和決策提供科學依據(jù)5．達到早期發(fā)現(xiàn)病人、早期診斷和早期治療的第二級預防的目的。6．確定各項生理指標和正常參考值范圍。用途1．描述疾病或健康狀況于特定時間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布92病例-對照研究

(case-controlstudy)

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對照組。調(diào)查兩組人群過去暴露于某種可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。

病例-對照研究

(case-controlstudy)93b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對照b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)94實施要點－研究對象的選擇

進行病例對照研究時，病例組與對照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對照組則能代表其所出自的總體。（代表性）實施要點－研究對象的選擇進行病例對照研究時，病例組與對照95對照組的選擇

對照組的選擇原則

1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組可比

5．盡可能設立多種對照

對照組的選擇對照組的選擇原則96成組設計不分層資料

表1病例對照研究資料整理表暴露合

計病例對照＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n成組設計不分層資料表1病例對照研究資料整理表合計病97成組設計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照組的暴露比例（）差異有無統(tǒng)計學意義。成組設計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照98成組設計不分層資料聯(lián)系強度測量

-比數(shù)比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比數(shù)與對照組的暴露比數(shù)之比。

比數(shù)（odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

成組設計不分層資料聯(lián)系強度測量-比數(shù)比(OR):OR即指99比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為/=a/c；

同理,對照組的暴露率比數(shù)為b/d。

其意義與RR一并解釋！比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為100例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.70，

P<0.01，

OR=ad/bc=2.20.OR95%CI=OR(1±1.96/)=1.26-3.84

OCD合計+–39（a)114(c)24(b)154(d)63(n1)268(n0)合計153(m1)178(m0)331(n)口服避孕藥與心肌梗死的病對研究例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.7101病例-對照研究的優(yōu)點

簡便、省力（人力、物力），省經(jīng)費，效率高。可同時研究一種疾病與多種因素間的關(guān)系?？沙醪津炞C已明確的病因假設，亦可廣泛探索眾多因素與某種疾病的關(guān)系，用以建立病因假設。特別適用于少見病的病因或危險因素研究，因其以較小的樣本可得出有價值的結(jié)果。若以隊列研究方法研究發(fā)病率很低的罕見病，則需要很大的樣本，在實際工作中往往實行的可能性很小。

病例-對照研究的優(yōu)點簡便、省力（人力、物力），省經(jīng)費，效率102病例-對照研究的缺點

不能直接計算疾病的率，只能用OR估計RR，雖可為進一步的研究提供線索，但不能直接得出因果關(guān)系的結(jié)論

易發(fā)生各種偏倚，尤其是回憶偏倚

不適于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素

選擇研究對象時常難以為病例選擇到適宜的對照。

病例-對照研究的缺點不能直接計算疾病的率，只能用OR估計R103用途廣泛應用于探討疾病病因、干預措施、預后評價以及公共衛(wèi)生與醫(yī)學實踐的許多方面。

特別適用于潛伏期長的、少見病的研究，有時是識別其危險因素的唯一可行的方法。也特別適用于研究分析多種危險因素與研究疾病的聯(lián)系以及它們之間的相互作用等。

用途廣泛應用于探討疾病病因、干預措施、預后評價以及公共衛(wèi)104隊列研究(cohortstudy)

專題討論隊列研究(cohortstudy)專題討論105臨床試驗

(clinicaltrial)臨床試驗

(clinicaltrial)106經(jīng)驗醫(yī)學的作用

人類在與疾病的斗爭中不斷積累經(jīng)驗，使醫(yī)學得到發(fā)展。祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學保證了華夏民族的繁衍生長經(jīng)驗醫(yī)學的作用人類在與疾病的斗爭中不斷積累經(jīng)驗107醫(yī)學經(jīng)驗積累的困難經(jīng)驗積累需要很長時間槽粕混入精華之中醫(yī)學經(jīng)驗積累的困難經(jīng)驗積累需要很長時間108沒有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學說（50年代前蘇聯(lián)）雞血療法（70年代）鹵堿療法（70年代）現(xiàn)代“養(yǎng)生”：保健鞋（馳豫）、保健帽、氣功掌（刮痧器）、年輕態(tài)…固元膏、泥鰍、綠豆等等。

“大師輩出”的年代：胡萬林…李一、張悟本、馬悅凌、*太醫(yī)。。。。沒有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學說（50年代前蘇聯(lián)）109典型案例典型案例110存在問題只有一例沒有控制其他因素沒有經(jīng)過SFDA批準就上市存在問題只有一例111臨床科研設計(00001)課件112臨床科研設計(00001)課件113廣泛應用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD。

(沒什么用）2.紫草根預防麻疹。（無用）廣泛應用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD114有些廣泛應用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。

(有害）2.抗心率不齊藥用于心肌梗塞后病人。

(有害）3.他汀類藥物（橫紋肌溶解）4.Aspirin?。。。。有些廣泛應用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。115經(jīng)驗醫(yī)學局限性的原因1.機體受到外在和內(nèi)在因素的影響-

（同樣療法對不同病人的療效不同）。2.某些疾病的自愈傾向。3.季節(jié)變動對某些疾病的影響。4.評價的主觀、偏性。（醫(yī)生和病人）5.心理作用經(jīng)驗醫(yī)學局限性的原因1.機體受到外在和內(nèi)在因素的影響-116怎樣解決經(jīng)驗醫(yī)學局限性病人隨機分組進行對比

對比條件相同盲法比較怎樣解決經(jīng)驗醫(yī)學局限性病人隨機分組進行對比117科學的臨床試驗臨床試驗必須十分嚴格科學?！端幤放R床試驗管理規(guī)范》

GoodClinicalPractice-GCP科學的臨床試驗臨床試驗必須十分嚴格科學。118臨床試驗的定義

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義臨床試驗（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。臨床試驗的定義

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義119什么是藥品

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)。

(與試驗藥品不同)什么是藥品

《藥品臨床試驗管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義120國際上關(guān)于藥物

臨床試驗的分期

第一期：臨床藥理學毒理學研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測

國際上關(guān)于藥物

臨床試驗的分期第一期：臨床藥理學毒理學研121第一期：臨床藥理學毒理學研究

第一期是解決藥物對人的安全問題。實驗一般在志愿者身上進行。但有時，如放射治療等，則必需是在病人身上進行。第一期試驗的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗。藥物評價的第一步是估計在達到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開始劑量可由動物試驗所得數(shù)據(jù)推導，然后增加劑量以達到MTD。第一期：臨床藥理學毒理學研究第一期是解決藥物對人的安全問題122第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗需要對每一個病人進行嚴密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗打基礎。(Pocock:很少超過100-200例/每藥。)第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果123第三期：全面的療效評價

在證明了藥物有相當?shù)男Ч?，就需要與當前的標準治療方法進行比較。這種比較應在條件相同的情況下進行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗是最全面的嚴格的新藥臨床科學研究。有些人把臨床試驗作為第三期臨床試驗的同義詞。

第三期：全面的療效評價在證明了藥物有相當?shù)男Ч螅托?24第四期：銷售后的監(jiān)測在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準，新藥在市場上銷售后，仍然要進行不良反應的調(diào)查，以及長期的病死率和死亡率的研究。第四期：銷售后的監(jiān)測在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準，新藥在市場上125臨床試驗(clinicaltrial)1.

隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrials,RCTs)2.

交叉試驗(cross-overdesign,COD)3.

自身前后對照試驗(before-afterstudy)4.非隨機同期對照試驗(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)與歷史對照試驗(historicalcontrolstudies)5.

序貫試驗(sequentialtrials)臨床試驗(clinicaltrial)1.隨機對照試驗(126多科性協(xié)作或多醫(yī)學中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。比單科研究更有價值。組織實施較復雜，難度較大。若設計不周，則有可能失敗。多科性協(xié)作或多醫(yī)學中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。127隨機對照試驗(RCT)通過隨機化的原則，將試驗對象隨機分成試驗組與對照組，使干擾因素在實驗組和對照組盡可能保持一致。實驗組施加干預措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，以評價干預措施的效果。隨機對照試驗(RCT)通過隨機化的原則，將試驗對象隨機分成試128一、RCT設計模式試驗組與對照組采用真正隨機化分配的方法，設計模式如下：符合標準的對象研究對象隨機化試驗組對照組有效無效有效無效一、RCT設計模式試驗組與對照組采用真正隨機化分配的方法，設129

二、研究實例與設計模式

實例：單純皰疹性腦炎是美國最常見的“散發(fā)性腦炎”。當時唯一的治療是靜注碘氧脲苷，Lerner等認為可明顯降低致殘率。專家組于1972年初首先對碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進行了比較，選擇的研究對象均為腰穿病原學確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果表明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經(jīng)驗得出的結(jié)論。緊接著進行了阿糖腺苷的隨機對照試驗，其方法與結(jié)果如下：

二、研究實例與設計模式

130

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個組：病毒陽性組（28例）與陰性組（22例）。兩組均采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法進行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。

2）結(jié)果：①可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細菌感染、腦水腫的對癥治療、腰穿時的麻醉時間長短和腰穿的大小等幾十個因素均無顯著性差異。

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進行腰穿術(shù)131②療效比較：阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較腰穿阿糖腺苷安慰劑合計病死數(shù)病死率（%）合計病死數(shù)病死率（%）+185

2810770-111

911327合計29621211048從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個治療組之間病死率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.28）。從而證實阿糖腺苷的治療作用，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對照試驗當即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國當局隨即批準了阿糖腺苷的臨床應用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。②療效比較：132

三、基本特征

設立對照組隨機分組人為干預前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果）任一特征不具備稱為：類實驗(quasi-experiment)或半實驗(semi-experiment)

三、基本特征設立對照組133四、研究對象的選擇

納入標準①研究對象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求；②所選研究對象對處理的反應較敏感，以利于實驗容易取得預期的結(jié)果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對象，一些老病例及重癥病人對藥物的療效反應可能較差；③在醫(yī)學研究中，研究對象應是自愿參加試驗并簽署知情同意書者，以減少倫理道德問題。四、研究對象的選擇納入標準134排除標準

這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不良因素對研究對象的傷害。例：已知某項新藥可能對腎功能有損害作用，那么，對于那些有腎功能障礙的對象就應排除在外。在此條件下可能會影響實驗對象的代表性。

四、研究對象的選擇

排除標準這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不135

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗

病例選擇1病種選擇:急性氣管支氣管炎，慢性支氣管炎急性加重期，支氣管擴張癥、肺膿腫、肺炎。

（注：厄多司坦是一種新型的祛痰藥物）四、研究對象的選擇

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的（注：厄多司坦是一種新型136

2納入標準

經(jīng)臨床及實驗室檢查確診為上述疾病并且粘痰難以排出，痰液性質(zhì)評分在2分以上（含2分）；年齡在18－65歲之間的住院及依從性好的門診病人，性別不限；試驗前未用過其他化痰藥；育齡期女性在試驗期間采取有效的避孕措施。3排除標準妊娠或哺乳期婦女；半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或行大手術(shù)者；合并嚴重的原發(fā)性心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)病變代謝性疾病，或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋??；懷疑或確定有酒精、藥物濫用病史；過敏性體質(zhì)及對本品或本類藥物過敏者；在本研究之前3個月內(nèi)參加過另一種藥物的臨床研究的病人。4剔除標淮

不符合本試驗入選標淮者；觀察期間同時接受其他化痰藥物治療者；不能堅持按計劃完成試驗或出現(xiàn)明顯不良反應而中斷治療者，后者不參加療效統(tǒng)計但列入不良反應統(tǒng)計。四、研究對象的選擇

2納入標準經(jīng)臨床及實驗室檢查確診為上述疾病并137再看一個例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機對照試驗資料與方法

一、患者選擇

1入選標準：（1）發(fā)病24h內(nèi)的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或無心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。

2排除標準

（1）收縮壓＜80mmHg，二度二型房室傳導阻滯，三度房室傳導阻滯，嚴重竇性心動過緩（心率＜50次／min），若24h以內(nèi)恢復者仍可入選；（2）血鉀＞55mmol／L；（3）腎功能不全（血肌酸＞20mg/dl）。再看一個例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機對138對照組的設立

對照的意義：①安慰劑效應的影響(干擾因素）；②疾病本身自然緩解及復發(fā)的規(guī)律造成的結(jié)果；③藥物不良反應導致結(jié)果的差異。

區(qū)分效應是處理還是干擾引起！對照組的設立對照的意義：139五、樣本含量的估計

達到實驗目的所需的最小樣本含量。樣本大小的影響因素（1）實驗因素的預期作用大小：如果處理因素的預期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯，則所需樣本就要大一些。（2）實驗分組：分組愈多，所需的樣本量越大。（3）統(tǒng)計學檢驗的需要

五、樣本含量的估計達到實驗目的所需的最小樣本含量。140六、隨機化分組

1)

目的：減少偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計學處理。

2）原則：①患者和醫(yī)生都不知道患者應進入哪一組；②患者和醫(yī)生均不能以上一個患者已經(jīng)被分到哪一組來推測下一個患者應進入哪一組；③患者進入試驗的順序是通過隨機方法求出來的，有清楚的操作過程。六、隨機化分組141

RCT常用的隨機化分組方法有三種：

A）單純隨機法

采用隨機數(shù)字進行分組。例：將10例患者隨機分到甲、乙兩組。先將患者編號，然后任意指定隨機數(shù)字表的行或列，將隨機數(shù)字依次排在編號下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：患者編號1

2

3

4

5

6

7

8

9

10隨機數(shù)字00

41

86

79

79

68

47

22

00

20排序1

5

10

8

9

7

6

4

2

3所屬組別甲甲乙乙乙乙甲甲乙甲

按患者的生日、就診日期、住院號、就診順序等的奇偶來分組，不能達到隨機化分組的目的。RCT常用的隨機化分組方法有三種：

A）單純隨機法采用142

B）區(qū)組隨機法

將干擾因素相近的試驗對象配成一組，稱為配伍組（block)。然后將每個配伍組中的試驗對象按隨機的方法分到各對比組中。例：將18例患者分成3個配伍組，即1~3號為第一配伍組，4~6號為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙三種處理。先編號，然后查隨機數(shù)字表，任意指定6行，每行只隨機取1~3，其余數(shù)舍去。排列如下：受試者編號123456789101112131415161718隨機數(shù)字321231312132123213所屬組別丙乙甲乙丙甲丙甲乙甲丙乙甲乙丙乙甲丙

B）區(qū)組隨機法將干擾因素相近的試驗對象配成一組，稱為143C）分層隨機法

先在研究對象的主要特征中，選出幾個（最好是2~3個）對治療效果（效應）影響較大的特征（干擾因素），如性別、年齡、病情、臨床類型等，然后按這幾個特征把所有研究對象分成若干層，再在各層內(nèi)分別進行單純化隨機分配。

C）分層隨機法先在研究對象的主要特征中，選出