一、血管生(形)成在腫瘤發(fā)生、發(fā) 展及轉(zhuǎn)移中的作用課件

乳腺癌及其癌前病變的抗血管生成療法重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院一、血管生（形）成在腫瘤發(fā)生、發(fā)

展及轉(zhuǎn)移中的作用已知腫瘤的形成是多步、多擊、漸進(jìn)和復(fù)雜的過(guò)程，在此過(guò)程中血管生成起著十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤細(xì)胞體積多不超過(guò)2-3mm3，其所需氧和營(yíng)養(yǎng)由細(xì)胞外基質(zhì)通過(guò)彌散滲透方式提供，但此時(shí)所得營(yíng)養(yǎng)極其有限，腫瘤的生長(zhǎng)極為緩慢或不增長(zhǎng)，可長(zhǎng)期處于“休眠狀態(tài)”或原位癌狀態(tài)。對(duì)人體幾乎沒(méi)有什么危害。上述推斷已由多位學(xué)者以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。Folkman將腫瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，腫瘤并不增大，一旦與血管接通，10-15天內(nèi)腫瘤體積增大100倍。說(shuō)明腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管生成。還有實(shí)驗(yàn)證明，如將癌細(xì)胞或癌前病變（如乳腺上皮非典型增生）組織移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常組織則無(wú)此種反應(yīng)。說(shuō)明腫瘤及癌前病變有刺激血管生成的作用。二、腫瘤血管生成的基本過(guò)程及其主

要影響因素：

1、血管生成的基本過(guò)程：正常生理?xiàng)l件下，血管生成過(guò)程受到機(jī)體的嚴(yán)格控制，僅在胚胎發(fā)育，損傷修復(fù)等極少數(shù)情況下開放。而腫瘤的血管生成失去了控制，腫瘤周圍宿主原有血管在多種促血管生成因子影響下，向腫瘤內(nèi)長(zhǎng)入芽狀分支，但是，腫瘤誘發(fā)的新生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異常，排列紊亂，基底膜不完整，管壁很薄癌細(xì)胞容易通透而穿入血管內(nèi)。這種特殊的血管結(jié)構(gòu)是腫瘤細(xì)胞容易進(jìn)入血流,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要解剖基礎(chǔ)。2、血管生成相關(guān)因子：

可分為血管生成促進(jìn)和抑制因子兩類：VEGF最主要的功能是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，由于其受體只存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，故對(duì)其他類型細(xì)胞，幾乎無(wú)促分裂作用。VEGF的功能是通過(guò)其受體（VEGFR）介導(dǎo)，目前已知VEGFR至少有三種，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，與VEGF結(jié)合后可誘導(dǎo)11種以上的蛋白質(zhì)磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表達(dá)中也有重要作用。近有報(bào)告，TGF-β對(duì)VEGFR有負(fù)調(diào)節(jié)作用。②其他尚有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）α和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β和α、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化酶、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等均有促血管生成活性。（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子（PF4）、γ干擾素及凝血栓蛋白等。三、有關(guān)乳腺癌的血管生成抑制劑

按其作用靶點(diǎn)的不同可分為以下幾類：1、主要抑制血管內(nèi)皮增殖及血管生成因子表達(dá)、傳

遞的

⑴TNP-470（AGM-1470）1992抑制內(nèi)皮細(xì)胞

的增殖和遷移Ⅲ期臨床

⑵Angiostatin1994尚有誘導(dǎo)凋亡的作用

Ⅱ期臨床

⑶Endostatin1997尚有誘導(dǎo)凋亡的作用

Ⅱ期臨床

⑷CA4P2000尚有誘導(dǎo)凋亡的作用

Ⅰ期臨床

⑸抗VEGF單抗1999阻斷VEGF、BFGF、

PDGFⅢ期臨床

⑹Genistein，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制VEGF、

bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性

3、抑制整合素等粘附因子的

⑴Vitaxin（LM609）、2000抑制內(nèi)皮細(xì)

胞表皮整合素、Ⅱ期臨床

⑵近有抗整合素、αVβ3單抗，batimastat，

EMDI21947等4、非特異作用機(jī)理的

⑴反應(yīng)停（thalidomide），2000，也有認(rèn)為

有直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，Ⅱ期臨床

⑵另有白介素12，CAZ，IM862等文獻(xiàn)對(duì)乳腺癌與血管生成關(guān)系已有較多研究，而乳腺非典型增生程度與血管生成的關(guān)系，尚未見報(bào)告。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對(duì)此進(jìn)行了初步研究。我們應(yīng)用免疫組化法，以FⅧ為特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，對(duì)正常乳腺及良、惡性病變組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行組化染色，分別以微機(jī)圖象分析系統(tǒng)(CIAS)和人工計(jì)數(shù)，對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞面積(MEA)和微血管密度(MVD)進(jìn)行定量分析。發(fā)現(xiàn)從正常乳腺組織——單純腺上皮增生——輕度非典型增生——中重度非典型增生——乳腺癌，MEA和MVD呈進(jìn)行性增加，(P＞0.05和P＜0.01)，說(shuō)明乳腺非典型增生至癌變過(guò)程與血管生成呈正相關(guān)。提示非典型增生至癌變過(guò)程對(duì)血管生成有明顯的依賴性。理論上，如能抑制血管生成活性，應(yīng)有可能阻抑乳腺非典型增生至癌變的過(guò)程，減少乳腺癌發(fā)生的幾率。這方面，我們研究了若干中藥成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黃素、青蒿琥酯等及某些中成藥對(duì)甾體激素誘導(dǎo)的或DMBA誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性乳腺非典型增生的抑制作用，并探討其機(jī)理，發(fā)現(xiàn)這種抑制作用與它們對(duì)血管生成活性抑制有密切關(guān)系。五、抗血管生成療法治療及預(yù)防乳腺癌的

前景及存在問(wèn)題

1、血管生成抑制劑的特點(diǎn)

⑴它是一種全身性治療手段，與化療相似。

其作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞，凡有血管的

地方，它都有作用，而化療藥物往組織擴(kuò)

散時(shí)，會(huì)受到組織壞死、纖維化、組織內(nèi)

高壓等因素影響，有時(shí)達(dá)不到有效濃度。

⑶原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞相同，

故血管生成抑制劑效果相似，而原發(fā)癌和

轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生物學(xué)特征可以有很大的不

同，對(duì)化療的反應(yīng)各異。

⑷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度較正常細(xì)胞

快50倍左右，血管生成抑制劑對(duì)其有選擇

性作用，對(duì)正常組織副作用較小，幾無(wú)毒

性反應(yīng)，安全性良好。而化療藥物對(duì)正常

細(xì)胞多有明顯毒副作用。

⑸血管生成抑制劑與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放

療、內(nèi)分泌治療等配合可提高對(duì)實(shí)體瘤的

療效。2、抗血管生成療法目前存在的問(wèn)題

⑴療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：傳統(tǒng)的療效評(píng)定以腫瘤細(xì)

胞的變化及瘤組織大小、重量的變化為主

要指標(biāo)。而抗血管生成療法作用靶點(diǎn)在腫

瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，而非腫瘤細(xì)胞，目的是

通過(guò)抑制腫瘤的血供達(dá)到抑瘤效果，并以

無(wú)明顯毒副作用有較高的生存質(zhì)量為特點(diǎn)。故其療效的評(píng)估，除傳統(tǒng)的指標(biāo)外，應(yīng)加入無(wú)創(chuàng)性技術(shù)測(cè)定血流狀況，如彩色多普勒、電子散射斷層攝影、MRI技術(shù)等，有助于正確評(píng)價(jià)此療法的效果。測(cè)定血和尿中的相關(guān)血管生成因子，如VEGF、bFEF等也可作為療效參考指標(biāo)。⑵實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示的抑癌效果，在人體實(shí)驗(yàn)

中往往難以達(dá)到，endostatin，angiostatin，

TNP-470等均有類似情況。報(bào)告的動(dòng)物實(shí)

驗(yàn)很多，而人體實(shí)驗(yàn)很少。主要是種屬差

異還是其他因素，還有待探討。⑶血管生成抑制劑必須長(zhǎng)期使用，停藥后腫

瘤又會(huì)生長(zhǎng)。只能使腫瘤“休眠”而難以殺

滅，是此療法的又一個(gè)問(wèn)題。⑷由于藥物分布問(wèn)題，人體內(nèi)的用量比動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)大得多，而重組人血管抑素或內(nèi)皮抑

素，純化的費(fèi)用昂貴，又必須長(zhǎng)期使用，

這就限制了實(shí)驗(yàn)的推廣。目前國(guó)外多主張

采用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將內(nèi)皮抑素等轉(zhuǎn)染腫瘤

細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞并使其高效表達(dá)，

以自分泌和旁分泌的形式抑制腫瘤血管生

成，形成腫瘤局部的藥物高濃度而增強(qiáng)治