仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作課件

仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)

謝謝您的配合！請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全｀十二五‘規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的就是將開展“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程”。原文如下：全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。（該項(xiàng)工程由國(guó)家統(tǒng)一指導(dǎo)開展）2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全｀十本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★1998年~至今碩士研究生畢業(yè)后在本所工作

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

十分了解行業(yè)行業(yè)現(xiàn)狀……

在2003年赴日本進(jìn)修前，就已對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥開發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已、對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。帶著太多的疑問踏上了征途……本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★1998年~至今碩士研★2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：

(1)通過翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中出現(xiàn)的一些技術(shù)缺失……★2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來！關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)是否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！

從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作（引申至該國(guó)口服固體制劑的市場(chǎng)抽查）

(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不(3)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。

該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的評(píng)價(jià)”。（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。

此次，秉承“他山之石、可以攻玉”理念，我國(guó)基本上效仿日本作法。(3)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，師從不同來源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑療效好不同來源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?仿制療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：

★

療效才是硬道理★

★即生物利用度★

（這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心體現(xiàn)）

！客觀看待安全性（雜質(zhì)僅是錦上添花）！對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！

☆該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在溶出度核心理念

★多條溶出曲線是——

口服固體制劑的“指紋圖譜”！

★

溶出度核心理念“多條溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)

可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而

為彼此間臨床療效差距提供佐證。

(2)可用于固體制劑藥物研發(fā)，降低BE試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。

(3)可用于批間樣品穩(wěn)定性、均一性的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

(4)可用于各類變更的評(píng)價(jià)。

(5)可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)?！岸鄺l溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制環(huán)境（用pH值表達(dá)）蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱）

人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)環(huán)境（用pH值表達(dá)）人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表02040608010203040506從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品0100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(★體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）

★體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗(yàn)成功）

★臨床療效一致（獲得醫(yī)生、患者的廣泛認(rèn)可）體外藥學(xué)一致臨床療效一致體內(nèi)BA一致★體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）

★體內(nèi)生物利用●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！

何謂“體外一致”？

●如何提高BE試驗(yàn)成功率？

不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！均能夠具有相似生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利

體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！

《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》就是充分利用了該點(diǎn)。再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅱ)體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！體內(nèi)外pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人pH7溶出度pH10204060801000204060

體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅲ)體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！

以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了（已有愈來愈多的案例證明）體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅳ)體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制品的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研品，從而實(shí)現(xiàn)仿制品的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理！口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就2004年2月本人回國(guó)

~2012年1月20日規(guī)劃頒布一、已上市國(guó)產(chǎn)仿制藥品質(zhì)現(xiàn)狀

1.一部分藥品的臨床療效不如原研藥。

2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”。

3.2008年起開展的“全國(guó)藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”

二、行業(yè)內(nèi)的種種現(xiàn)狀

1.招標(biāo)現(xiàn)狀與根源

2.我國(guó)GMP的實(shí)施與藥品質(zhì)量的關(guān)系……

3.進(jìn)口藥市場(chǎng)份額的迅猛增長(zhǎng)所帶來的深度思考……2004年2月本人回國(guó)

1.部分藥品的臨床療效不如原研藥★某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！★為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？《規(guī)劃》原文：部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距。首次官方承認(rèn)！具體表現(xiàn)為：國(guó)產(chǎn)仿制藥中的一部分固體制劑在臨床上屬“安全無效”和“安全不怎么有效”行列。1.部分藥品的臨床療效不如原研藥2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”——

因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛……

在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了讓產(chǎn)品合格，依然未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然極高。

說句玩笑話——想不合格都難！

2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”——

因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量以口服固體制劑為例，簡(jiǎn)述如下：★含量沒有任何技術(shù)含量

★含量均勻度要求太低，國(guó)外A+2.4S＜15.0。

★重量差異只有精密度要求、無準(zhǔn)確度要求，導(dǎo)致國(guó)

內(nèi)相當(dāng)一部分企業(yè)大膽“低限投料”生產(chǎn)

★有關(guān)物質(zhì)沒有系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，雜質(zhì)無針對(duì)性擬

定、限度要求寬泛；同時(shí)對(duì)于口服而言……

★溶出度最為核心靈魂指標(biāo)，而我國(guó)擬定的出發(fā)點(diǎn)是

背道而馳→為了讓既有產(chǎn)品都及格。以口服固體制劑為例，簡(jiǎn)述如下：★含量沒有任何技術(shù)含量卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國(guó)藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義完美制劑的完美表達(dá)！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中★標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力★在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!!!★標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力★在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯●背景按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。

●目的力爭(zhēng)通過“探索性研究”，找到我國(guó)已上市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研品的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！

（本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國(guó)藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”的工作，經(jīng)過5年實(shí)驗(yàn)，成果喜人，學(xué)以致用深感欣慰！）3.“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”簡(jiǎn)介●背景按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著?！窠Y(jié)果以下五類有難度制劑中，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多皆相差甚遠(yuǎn)，從而為體內(nèi)生物利用度、為臨床療效差距提供了佐證?！镫y溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑●結(jié)果以下五類有難度制劑中，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——完美制劑的完美表達(dá)！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！（●為此、國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀（建議大家閱讀）”中有這樣的描述：“……。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)?！薄駷榇?、國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀（建議大家閱讀）”中二、行業(yè)內(nèi)各種現(xiàn)狀1.招標(biāo)現(xiàn)狀與根源

《規(guī)劃》原文：藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。

深度剖析為什么出現(xiàn)“唯低價(jià)論”現(xiàn)象：還是行業(yè)內(nèi)唯一的聯(lián)系紐帶——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂得低、技術(shù)門檻低、評(píng)價(jià)體系簡(jiǎn)單所致！

同時(shí)，文號(hào)過多也是造成本行業(yè)亂象根源的所在！彼此間無差異化、只能“拼價(jià)格”！二、行業(yè)內(nèi)各種現(xiàn)狀1.招標(biāo)現(xiàn)狀與根源

《規(guī)劃》原文：藥品★各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件改造與升級(jí)換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強(qiáng)人意。這其中的緣由在何處？

請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國(guó)的現(xiàn)狀是：“用五星級(jí)廚房生產(chǎn)出死面疙瘩”；應(yīng)是“用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星級(jí)饅頭”。

因此可以說：GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處!!!2.舊版/新版GMP的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系★各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件改造與升級(jí)換代，可藥品品質(zhì)卻★由于眾多因素導(dǎo)致目前進(jìn)口藥的市場(chǎng)銷售份額在逐年擴(kuò)大，并有愈演愈烈之趨勢(shì)；這些藥品皆已是專利過期，國(guó)內(nèi)均已有眾多企業(yè)仿制后在生產(chǎn)銷售；但其價(jià)格依然是國(guó)產(chǎn)藥的數(shù)倍甚至十幾倍。為何會(huì)造成此種局面？值得業(yè)內(nèi)人士的深思……

（講述本人同學(xué)受發(fā)改委領(lǐng)導(dǎo)接見、機(jī)敏回答的小故事）3.進(jìn)口原研藥的市場(chǎng)銷售份額★由于眾多因素導(dǎo)致目前進(jìn)口藥的市場(chǎng)銷售份額在逐年擴(kuò)大，并有《規(guī)劃》出臺(tái)背景介紹●針對(duì)固體制劑是安全性為主、還是有效性為主？

國(guó)務(wù)院在2011年下半年組建《規(guī)劃》撰寫小組，深入調(diào)研了本行業(yè)各方面情況與現(xiàn)狀，且在高層領(lǐng)導(dǎo)深入基層了解我國(guó)藥品質(zhì)量現(xiàn)狀時(shí)，有專家大膽指出：現(xiàn)今是解決有效性問題的時(shí)候了！

于是，《仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程》應(yīng)運(yùn)而生！《規(guī)劃》出臺(tái)背景介紹●針對(duì)固體制劑是安全性為主、還是有效性《規(guī)劃》進(jìn)展介紹●2012年4月國(guó)家局組團(tuán)赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部了解該國(guó)實(shí)施的具體步驟與效果，并結(jié)合美國(guó)情況，最終確定效仿日本“采用體外多條溶出曲線開展我國(guó)已上市口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作”。

“他山之石、可以攻玉”！本人作為專家組成員參與其中，正在陸續(xù)起草一些《技術(shù)指導(dǎo)原則》?！兑?guī)劃》進(jìn)展介紹●2012年4月國(guó)家局組團(tuán)赴日本國(guó)立醫(yī)藥實(shí)施方案

詳見國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站2013年2月16日公布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知》。

★

如何應(yīng)對(duì)——為企業(yè)獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策

1.基藥目錄→口服速釋固體制劑→國(guó)內(nèi)有原研品的品種→測(cè)定其多條特征溶出曲線。

2.完善自我仿制品：講述具體要求……

3.力爭(zhēng)“拔得頭籌、脫穎而出”。實(shí)施方案

詳見國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站2013年2月16日公◆預(yù)測(cè)給行業(yè)帶來的影響★一場(chǎng)革命、一次變革！

★國(guó)家已下定決心，通過提高技術(shù)門檻與評(píng)價(jià)要求，對(duì)“浩瀚如海的品種”進(jìn)行梳理和整頓。

該項(xiàng)工程至少歷時(shí)10年，將對(duì)已上市的所有化學(xué)藥品種進(jìn)行評(píng)價(jià)，從固體制劑→液體制劑→小眾化劑型，大浪淘沙之后方顯英雄本色！◆預(yù)測(cè)給行業(yè)帶來的影響★一場(chǎng)革命、一次變革！

★國(guó)家已編后語此番國(guó)家終于從藥品質(zhì)量入手，從滿足藥品的基本要素層面（主成分、含量等）開始向廣大患者有效性的高品質(zhì)層面邁進(jìn)！使制藥行業(yè)回歸至高科技行業(yè)，可謂是一場(chǎng)正本清源、改革圖新的勵(lì)志之舉!編后語此番國(guó)家終于從藥品質(zhì)量入手，從滿足藥品仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)

謝謝您的配合！請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全｀十二五‘規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的就是將開展“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程”。原文如下：全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。（該項(xiàng)工程由國(guó)家統(tǒng)一指導(dǎo)開展）2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全｀十本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★1998年~至今碩士研究生畢業(yè)后在本所工作

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

十分了解行業(yè)行業(yè)現(xiàn)狀……

在2003年赴日本進(jìn)修前，就已對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥開發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已、對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。帶著太多的疑問踏上了征途……本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★1998年~至今碩士研★2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：

(1)通過翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中出現(xiàn)的一些技術(shù)缺失……★2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來！關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)是否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！

從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作（引申至該國(guó)口服固體制劑的市場(chǎng)抽查）

(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不(3)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。

該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的評(píng)價(jià)”。（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。

此次，秉承“他山之石、可以攻玉”理念，我國(guó)基本上效仿日本作法。(3)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，師從不同來源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑療效好不同來源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?仿制療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：

★

療效才是硬道理★

★即生物利用度★

（這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心體現(xiàn)）

！客觀看待安全性（雜質(zhì)僅是錦上添花）！對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！

☆該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在溶出度核心理念

★多條溶出曲線是——

口服固體制劑的“指紋圖譜”！

★

溶出度核心理念“多條溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)

可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而

為彼此間臨床療效差距提供佐證。

(2)可用于固體制劑藥物研發(fā)，降低BE試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。

(3)可用于批間樣品穩(wěn)定性、均一性的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

(4)可用于各類變更的評(píng)價(jià)。

(5)可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)?！岸鄺l溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制環(huán)境（用pH值表達(dá)）蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱）

人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)環(huán)境（用pH值表達(dá)）人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表02040608010203040506從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品0100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(★體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）

★體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗(yàn)成功）

★臨床療效一致（獲得醫(yī)生、患者的廣泛認(rèn)可）體外藥學(xué)一致臨床療效一致體內(nèi)BA一致★體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）

★體內(nèi)生物利用●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！

何謂“體外一致”？

●如何提高BE試驗(yàn)成功率？

不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！均能夠具有相似生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利

體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！

《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》就是充分利用了該點(diǎn)。再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅱ)體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！體內(nèi)外pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人pH7溶出度pH10204060801000204060

體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅲ)體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！

以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了（已有愈來愈多的案例證明）體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅳ)體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制品的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研品，從而實(shí)現(xiàn)仿制品的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理！口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就2004年2月本人回國(guó)

~2012年1月20日規(guī)劃頒布一、已上市國(guó)產(chǎn)仿制藥品質(zhì)現(xiàn)狀

1.一部分藥品的臨床療效不如原研藥。

2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”。

3.2008年起開展的“全國(guó)藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”

二、行業(yè)內(nèi)的種種現(xiàn)狀

1.招標(biāo)現(xiàn)狀與根源

2.我國(guó)GMP的實(shí)施與藥品質(zhì)量的關(guān)系……

3.進(jìn)口藥市場(chǎng)份額的迅猛增長(zhǎng)所帶來的深度思考……2004年2月本人回國(guó)

1.部分藥品的臨床療效不如原研藥★某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！★為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？《規(guī)劃》原文：部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距。首次官方承認(rèn)！具體表現(xiàn)為：國(guó)產(chǎn)仿制藥中的一部分固體制劑在臨床上屬“安全無效”和“安全不怎么有效”行列。1.部分藥品的臨床療效不如原研藥2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”——

因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛……

在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了讓產(chǎn)品合格，依然未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然極高。

說句玩笑話——想不合格都難！

2.市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”——

因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量以口服固體制劑為例，簡(jiǎn)述如下：★含量沒有任何技術(shù)含量

★含量均勻度要求太低，國(guó)外A+2.4S＜15.0。

★重量差異只有精密度要求、無準(zhǔn)確度要求，導(dǎo)致國(guó)

內(nèi)相當(dāng)一部分企業(yè)大膽“低限投料”生產(chǎn)

★有關(guān)物質(zhì)沒有系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，雜質(zhì)無針對(duì)性擬

定、限度要求寬泛；同時(shí)對(duì)于口服而言……

★溶出度最為核心靈魂指標(biāo)，而我國(guó)擬定的出發(fā)點(diǎn)是

背道而馳→為了讓既有產(chǎn)品都及格。以口服固體制劑為例，簡(jiǎn)述如下：★含量沒有任何技術(shù)含量卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國(guó)藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義完美制劑的完美表達(dá)！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中★標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力★在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!!!★標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力★在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯●背景按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。

●目的力爭(zhēng)通過“探索性研究”，找到我國(guó)已上市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研品的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！

（本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國(guó)藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”的工作，經(jīng)過5年實(shí)驗(yàn)，成果喜人，學(xué)以致用深感欣慰?。?.“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”簡(jiǎn)介●背景按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著?！窠Y(jié)果以下五類有難度制劑中，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多皆相差甚遠(yuǎn)，從而為體內(nèi)生物利用度、為臨床療效差距提供了佐證?！镫y溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑●結(jié)果以下五類有難度制劑中，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——完美制劑的完美表達(dá)！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ā駷榇?、國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀（建議大家閱讀）”中有這樣的描述：“……。因此，仿制藥與原研藥