伯氨喹啉和溶血癥

伯氨喹啉伯氨喹啉（Primaqinum)，國(guó)產(chǎn)商品名樸瘧奎，為目前消滅瘧疾運(yùn)動(dòng)中最常應(yīng)用的藥物之一。對(duì)紅細(xì)胞外型瘧原蟲及配子體具有較強(qiáng)的殺滅能力，用于瘧疾的根治與阻斷傳播。具有一定的毒性，服用后有一定反應(yīng)，特別是在群眾性抗瘧疾運(yùn)動(dòng)中。

第1頁/共24頁伯氨喹啉的毒性反應(yīng)*一般反應(yīng)：胃燒灼感、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸癥狀，以及頭暈、頭疼、無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。*紫紺反應(yīng)：服用過量，代謝產(chǎn)物如醌衍生物等的氧化作用而致血內(nèi)高鐵血紅蛋白大量積聚，含量超過1.5克％以上出現(xiàn)紫紺。*溶血反應(yīng)：紅細(xì)胞葡糖六磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏第2頁/共24頁伯氨喹啉與溶血癥

伯氨喹啉是8氨基喹啉類，對(duì)間日瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體，有較強(qiáng)的殺滅作用，為阻止復(fù)發(fā)及中斷傳播的有效藥物。臨床用于間日瘧、三瘧的復(fù)發(fā)和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。但是另一方面，伯氨又可以導(dǎo)致嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，在紅細(xì)胞葡糖六磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏時(shí)，許多種氧化劑藥物或化學(xué)物質(zhì)能引起溶血反應(yīng)，最早發(fā)現(xiàn)與G6PD缺乏有關(guān)和最主要的是伯氨喹啉，所以這一類貧血又叫做“伯氨喹啉型溶血貧血”。第3頁/共24頁伯氨喹啉型溶血貧血發(fā)病原理臨床表現(xiàn)診斷處理預(yù)防鑒別第4頁/共24頁◆發(fā)病原理

1956年發(fā)現(xiàn)6—碳酸葡萄糖（G6PD）的遺傳缺陷是造成伯氨溶血癥性貧血的根本原因。第5頁/共24頁·正常時(shí)，紅細(xì)胞（RBC）的穩(wěn)定性與還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和還原型谷胱苷肽（GSH）的活性密切相關(guān)?！と鬐6PD缺乏，使NADPH形成減少，妨礙了GSSG的還原，使RBC內(nèi)GSH含量減少，RBC的正常功能不足維持，則對(duì)溶血敏感。第6頁/共24頁

當(dāng)RBC受氧化劑的損害作用時(shí)，RBC內(nèi)碳酸戊旁糖路的代謝過程（為RBC內(nèi)糖代謝的主要途徑，提供能量）可增加7倍，以供給RBC代謝中極為重要的NADPH，并利用NADPH所提供的H﹢使谷胱苷肽還原，從而保持紅細(xì)胞自身的正常功能。谷胱苷肽是維持RBC膜上的、Hb分子中的以及某些酶分子中的硫基還原狀態(tài)所必需的物質(zhì)。而NADPH和GSH的生成取決于G6PD的正?；钚浴?/p>

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當(dāng)它缺乏時(shí)，則NADPH生成減少，氧化型谷胱苷肽不被還原，GSH含量不足。當(dāng)其含量下降時(shí)，Hb的—SH被氧化，使Hb發(fā)生沉淀，而附著于RBC膜的內(nèi)面，形成珠蛋白小體，破壞細(xì)胞膜的功能，使RBC過早被破壞，G6PD催化G6p轉(zhuǎn)化為6PG的同時(shí)NADP被還原為NADPH，后者在還原過程中提供H﹢,使GSSG還原成GSH，從而保持RBC的正常功能。若G6PD缺乏，使NADPH形成減少，妨礙了GSSG的還原，使RBC內(nèi)GSH含量減少，RBC的正常功能不足維持，對(duì)溶血敏感。第8頁/共24頁*由于G6PD缺陷的程度不同，臨床上有三種類型：（1）G6PD活力低下，此型酶活力測(cè)定均較低，可低至0.5～14％。由于發(fā)病早，可出現(xiàn)新生兒溶血癥。通常表現(xiàn)為慢性非球形細(xì)胞溶血性貧血。（2）G6PD活力稍下，平日無溶血表現(xiàn)，在外因（藥物、蠶豆、感染等）作用下，發(fā)生急性溶血性貧血，此型最多見。（3）G6PD活力接近正常，但G6PD之生理、生化方面存在異常，此類型臨床上不表現(xiàn)溶血，即使服用伯喹類藥物或蠶豆亦不出現(xiàn)溶血?！襞R床表現(xiàn)第9頁/共24頁根據(jù)G6PD缺陷所導(dǎo)致的溶血性貧血的臨床經(jīng)過可分為急、慢性兩類。第10頁/共24頁

急性溶血過程可分為三期（1）急性溶血期：發(fā)生于服藥后2～3天，至第8天達(dá)高峰。為驟然起病，有嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛、寒戰(zhàn)、高熱、煩躁、胸悶、頭痛、乏力、面色蒼白，亦可有惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸癥狀。出現(xiàn)血紅蛋白尿。紅細(xì)胞壓積從第2天開始下降，GSH含量降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞上升，此期持續(xù)7～12天，可自然緩解。但對(duì)貧血缺氧嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、休克及心功不全。由于溶血產(chǎn)物損害腎小管細(xì)胞引起腎小管缺血、壞死和血紅蛋白沉積于腎小管，以及休克等原因可發(fā)生急性腎功能衰竭。第11頁/共24頁（2）恢復(fù)期：溶血急性期過后，血細(xì)胞容積回升，血紅蛋白緩慢回升，約經(jīng)4～5周回復(fù)至溶血前水平，網(wǎng)織細(xì)胞增高至8～12％。（3）平衡期或抵抗期：血象恢復(fù)正常，次期由于年老的紅細(xì)胞因溶血已全部破壞，而年輕的紅細(xì)胞有較高的G6PD含量和活力，生成NADPH能力較強(qiáng)，故具有較大的抵抗外因引致溶血的能力。但當(dāng)藥物一次大量進(jìn)入或持續(xù)給藥日久后，均可再度引起新的溶血發(fā)作。第12頁/共24頁注：某些G6PD變異型酶活性減低較輕的病人溶血所以有自限性，是因?yàn)榻佑|氧化劑后，發(fā)生溶血的紅細(xì)胞都是酶活性極低或沒有活性的衰老紅細(xì)胞，溶血發(fā)生后，骨髓的造血功能大大加速，使外周血中出現(xiàn)大量新生紅細(xì)胞，而這些新生紅細(xì)胞含有較多的G6PD活性，足以抵御氧化劑的損害作用，因此溶血停止，血紅蛋白很快上升。不過，再經(jīng)數(shù)星期后，這些“新生”紅細(xì)胞已漸衰老，所含G6PD已很少，對(duì)氧化劑藥物又變得敏感，此時(shí)如再投以同樣藥物，則又可引起溶血和貧血?；颊呷缤瑫r(shí)有感染，癥狀往往加重。如果本來有腎功能不全，由于藥物排泄慢，也會(huì)使癥狀加重。第13頁/共24頁◆診斷（1）病史：包括服用伯喹類藥物史，家族中有否藥物或蠶豆后黃疸史，慢性黃疸史，既往同樣發(fā)病史，原籍，民族等有助于診斷。（2）臨床表現(xiàn)：如前已述，以急起、寒戰(zhàn)、高熱、貧血、黃疸、血紅蛋白尿等為特征。第14頁/共24頁（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：一般檢查：紅細(xì)胞、血紅蛋白下降，末梢血中可出現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，白細(xì)胞增高等伴左移，血紅蛋白尿陽性。特殊檢查：海因茨小體為陽性，正常紅細(xì)胞不含此小體；高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)，正常人還原率﹥75％，﹤30％為顯著缺陷，74～31％之間為中間值（雜合子）；G6PD活性測(cè)定，正常值為5～6單位/克血紅蛋白，病人則明顯降低；還原型谷胱苷肽穩(wěn)定性試驗(yàn)，正常人穩(wěn)定度為85.6％，病人為0～41.6％。第15頁/共24頁◆處理一般治療及護(hù)理：立即停用導(dǎo)致溶血的藥物及避免使用可導(dǎo)致溶血的藥物。密切觀察體溫、血壓、脈搏、尿色、尿量和出血傾向，注意水電解質(zhì)平衡，一般每24小時(shí)可補(bǔ)液2000～3000CC.使用維生素丙：每日2～5克靜脈滴注。維生素丙的使用可使—SH保持在還原狀態(tài)，從而保持酶有一定的活性。另使GSSG還原GSH，使—SH得以再生，從而保證GSH的功能。第16頁/共24頁使用激素：靜滴氫化可的松100～300毫克，每4～6小時(shí)一次，可減輕溶血反應(yīng)及改善微循環(huán)功能。輸血：不必常規(guī)輸血。輸血時(shí)應(yīng)采用G6PD缺陷的血液。

·血紅蛋白急劇下降到4克或者更低、紅細(xì)胞降到150萬/立方毫米以下；

·持續(xù)性血紅蛋白尿；

·病情重，臨床表現(xiàn)昏迷者。第17頁/共24頁◆預(yù)防

鑒于伯氨可引起嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，且溶血反應(yīng)的治療仍有一定的困難，因此采取必要的預(yù)防性措施有其實(shí)際的意義。

·詳細(xì)的詢問病者及其家人有無溶血病史

·如條件許可，服藥前先作有關(guān)G6PD的檢查

·伯氨的服用劑量以每日不超過22.5mg為宜

第18頁/共24頁◆鑒別

伯氨喹啉型溶血性貧血的滲透脆性試驗(yàn)結(jié)果正常，可與遺傳性球形細(xì)胞增多癥相鑒別；酸化血清溶血試驗(yàn)和蔗糖溶血試驗(yàn)均陰性，可與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿相鑒別；血紅蛋白A2及胎兒血紅蛋白（HbF）定量均正常，可與β海洋性貧血相鑒別。

此外，尚需與下列四種溶血性貧血仔細(xì)鑒別。第19頁/共24頁①不穩(wěn)定血紅蛋白引起的溶血性貧血：其臨床表現(xiàn)和某些實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與G6PD缺乏由藥物誘發(fā)的溶血性貧血都很相似，如也可因服氧化劑藥物（包括伯氨喹啉）而突然發(fā)生急性溶血和貧血，Heinz小體也存在。但熱不穩(wěn)定試驗(yàn)陽性，對(duì)鑒別診斷最有價(jià)值。第20頁/共24頁②血紅蛋白H（HbH）病：HbH病患者平時(shí)即有輕至中度貧血，服氧化劑藥物后貧血亦加重，但血片中常可見到靶形細(xì)胞和低色素等表現(xiàn)，紅細(xì)胞滲透脆性減低，血液與煌焦油藍(lán)溫育后在紅細(xì)胞內(nèi)可見顆粒狀包涵物，血紅蛋白電泳可見到異常血紅蛋白，而熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性。第21頁/共24頁③藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血：多種藥物包括奎寧、奎尼丁、非那西丁等也能突然誘發(fā)免疫性溶血性貧血，其癥狀與藥物誘發(fā)溶血性貧血很相似。這類貧血的抗人球蛋白試驗(yàn)直接反應(yīng)均為陽性，間接反應(yīng)有的也為陽性，而G6PD缺乏引起的藥物性貧血，抗人球蛋白試驗(yàn)無