如何制定mCRC姑息治療策略章必成

如何制定mCRC的姑息治療策略

.1整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO2003

4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM2009

7.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012可溶性VEGFR：阿柏西普小分子TKI：瑞格非尼2整體治療策略=充分運(yùn)用+合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普充分運(yùn)用合理布局整體治療策略二線治療三線及以后治療一線治療3患者的臨床分類(lèi)適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗；減量雙聯(lián)化療；抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體雙聯(lián)化療±貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學(xué)治療不常見(jiàn)參見(jiàn)文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf三聯(lián)化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體2016ESMO：多因素指導(dǎo)下的個(gè)體化決策路徑患者的臨床分類(lèi)適合目標(biāo)NED：無(wú)瘤狀態(tài)單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體雙聯(lián)化療±貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學(xué)治療不常見(jiàn)參見(jiàn)文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2016ESMO：多因素指導(dǎo)下的個(gè)體化決策路徑三聯(lián)化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體圍術(shù)期轉(zhuǎn)化優(yōu)先全程管理mCRC患者的一線治療選擇6ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量/

患者偏好社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥臨床表現(xiàn)/腫瘤負(fù)荷/腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)7患者特征——不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療±靶向誘導(dǎo)+維持雙藥治療±靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療±靶向治療強(qiáng)度患者特征8腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測(cè)EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%貝伐珠單抗/西妥昔單抗31.2m32m（80405OS相當(dāng)）貝伐珠單抗高強(qiáng)度治療Sorich,etal.AnnOncol20149BRAF突變.DiNicolantonioFetal.JClinOncol,2008:26:5705-5712;YardenY,etalNatRes,2001;2；127-137；ArtaleSetal.JClinOncol.2008;26:4217-421910CRYSTAL研究：BRAF突變對(duì)治療及預(yù)后的影響Cet+FOLFIRI，僅用于RASWTVanCutsemE,etal,NEnglJMed2009;360:1408-1714.1

11Meta分析:BRAF突變的患者接受EGFR抑制劑

與單純化療相比不能延長(zhǎng)OS西妥昔單抗

或者帕妥木單抗隨機(jī)化研究的薈萃分析Bokemeyer2012Douillard2013Karapetis2013Seymour2013Peeters2014Stintzing2014Total(95%CI)–0.478–0.105–0.1740.61–0.446–0.139Log(危險(xiǎn)比)研究0.2750.3420.7360.2630.3540.3140.62(0.36–1.06)0.90(0.46–1.76)0.84(0.20–3.56)1.84(1.10–3.08)0.64(0.32–1.28)0.87(0.47–1.61)0.91(0.62–1.34)危險(xiǎn)比(95%CI)SE0.215有利于

對(duì)照有利于

EGFR抑制劑20.717.06.021.516.418.5100.0權(quán)重(%)異質(zhì)性:Tau2=0.11;Chi2=10.09

df=5(p=0.07);I2=50%

總效應(yīng):Z=0.48(p=0.63)20.5EGFR抑制劑僅用于RASWT（BRAFWT）

mCRC

Pietrantonio,etal.EurJCancer2015針對(duì)一線治療的薈萃分析顯示，BRAF突變患者使用抗EGFR治療無(wú)顯著獲益TRIBE研究:三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Upto12cyclesLoupakisetal,NEngJMed201413中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評(píng)估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)Loupakis,etal.ASCO2015*交互的P值TRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3500.81200193283850.840.830.550.83MTWTMTWTKRAS狀態(tài)BRAF狀態(tài)因素nHRP研究組更好對(duì)照組更好14氟尿嘧啶類(lèi)藥物+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗低強(qiáng)度高強(qiáng)度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案BRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案15更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低，促進(jìn)耐受性CIMP(超甲基化)/MSI/BRAF陽(yáng)性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥(niǎo)苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性;TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%162016ASCO80405腫瘤部位作為療效預(yù)測(cè)因子的研究分析Tumourlocation:Aprognosticmarker?Apredictivemarker?kRASWTmCRC，以O(shè)S為主要終點(diǎn)，cet≈bev17與單純化療相比，

無(wú)論原發(fā)部位，所有人群化療聯(lián)合貝伐珠單抗>單純化療AVF2107gNO16966JNCIJNatlCancerInst(2015)107(3):dju427未接受過(guò)治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)13.6811.11824.2右半結(jié)腸左半結(jié)腸OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS貝伐+化療

VS單純化療P=0.01P＜0.001P=0.01P＜0.001貝伐珠單抗的使用相比單純化療對(duì)于所有人群都有療效獲益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS腫瘤部位和貝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位沒(méi)有相關(guān)性XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+貝伐珠單抗n=349XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)18(K)RASWT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢(shì)1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)4、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)3CALGB80405(RASWT)4RASWT右半單純化療中位OS15個(gè)月左右519CALGB80405(RASWT)4(K)RASWT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì)(K)RASWT左半單純化療中位OS20個(gè)月左右3FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)21,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35044、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.P=0.004P=0.01無(wú)p值20左右半結(jié)直腸癌預(yù)后：在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌中，腫瘤位置和預(yù)后相關(guān)，左半結(jié)直腸的預(yù)后比右半結(jié)腸癌預(yù)后好但多因素分析下，腫瘤部位并不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌更有可能伴隨預(yù)后差的相關(guān)的基因遺傳特征左右半結(jié)直腸癌治療選擇：在腫瘤部位亞組分析中，一線使用西妥昔單抗或者貝伐單抗有不同的治療效果；腫瘤部位是考慮如何選擇靶向治療的因素之一分析生物標(biāo)本可以讓我們識(shí)別更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物來(lái)替代腫瘤原發(fā)部位去實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療腫瘤特征——不同腫瘤部位對(duì)預(yù)后、治療影響212017年NCCN指南更新--EGFR抑制劑限于RAS野生型左半22mCRC患者的一線姑息治療決策

23Publishedonline2016Jan14.

《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》

維持治療得到各大指南一致推薦2015ESMOGuideline24貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFSPFS：9.7個(gè)月PFS：10.4個(gè)月PFS：11.0個(gè)月PFS：12.2個(gè)月PFS：13.0個(gè)月25貝伐珠單抗+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFS貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS貝伐+XELOXCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2貝伐+低劑量的卡培他濱貝伐5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(dǎo)(24周)貝伐珠單抗+XELOX(6周期)PFS(m)POS(m)PA:9.70.6520.00.38A+Xelox:10.423.2A+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*A+T:5.75*0.00522.8*0.51A:4.57*21.5A+C:110.00223.80.1A+Xelox:8.320.2A+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7A:4.8*26.2*O:3.6*23.1**自隨機(jī)起；A=安維??；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療含貝伐珠單抗的維持治療對(duì)于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類(lèi)）和靶向藥物維持治療。其中FU類(lèi)+貝伐珠單抗維持治療的證據(jù)最為明確26治療特征——貝伐珠單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿(mǎn)意度P<0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.8040527治療特征——在RAS野生型患者中，接受安維汀?治療性?xún)r(jià)比更高，流程更簡(jiǎn)單安維汀?PAP方案（ITT）：*愛(ài)必妥一線PFS為11個(gè)月*安維汀維持治療PFS月12~13個(gè)月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個(gè)月*安維汀月治療費(fèi)用3萬(wàn)，愛(ài)必妥7萬(wàn)（首劑高劑量）自付4個(gè)月，12萬(wàn)至第2次疾病進(jìn)展PD1PD2（月）4愛(ài)必妥新PAP方案（RASWT）：自付4個(gè)月，29萬(wàn)至第1次疾病進(jìn)展月（月）1+3循環(huán)92213135.71+3循環(huán)28mCRC患者的二線治療選擇29抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益治療終點(diǎn)ML181472(TML)VELOUR1RAISE3

藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰劑(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰劑(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van

Cutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract512可溶性VEGFR：阿柏西普30SPIRITT研究：

二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：緩解率,緩解持續(xù)時(shí)間,至進(jìn)展時(shí)間,至緩解時(shí)間,疾病控制率,總生存既往接受過(guò)貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC患者

(n=182)帕尼單抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)貝伐珠單抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.20.0時(shí)間(月)帕尼單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時(shí)間(月)1.00.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49） 02468101214 161820222426283032

04

8

12

16

2024

28

32

36

4044485256

31Prodige18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：4個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30標(biāo)準(zhǔn))既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD

R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個(gè)月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossover32mCRC患者的三線治療選擇33BOND研究：

西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗+伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點(diǎn):ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔單抗+伊立替康(n=218)西妥昔單抗

(n=111)p-value總緩解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS

(月)879.4%的患者接受過(guò)2線以上治療體外研究提示cet可逆轉(zhuǎn)CPT-11耐藥RAS、BRAF野生型34Grotheyetal，Lancet2013;381:303–122:1既往經(jīng)治療的mCRC

(n=760)*瑞戈非尼+BSC

(n=505)安慰劑+BSC

(n=255)RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型)1.000.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估計(jì)值 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(月)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估計(jì)值1.000.2時(shí)間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.66–0.94)p=0.0038OS5.0CORRECT研究：瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRC35FRESCO研究（III期）：呋喹替尼為三線治療mCRC提供新選擇36回顧：MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè)2015年：<70歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測(cè)MMR；MSI-H的II期患者不能從5-FU的輔助化療中獲益2013年：<50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測(cè)MMR2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測(cè)。具有MSI-H的II期患者可能預(yù)后比較好，不會(huì)從5-FU的輔助化療中獲益dMMR具有“MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）樣病理特征”.372015ASCO：MSI-H腫瘤中的PD-1阻斷(Pembrolizumab)主要終點(diǎn)：免疫相關(guān)20周PFS以及緩解率結(jié)直腸癌非結(jié)直腸癌隊(duì)列A錯(cuò)配修復(fù)缺陷(n=25)隊(duì)列B錯(cuò)配修復(fù)無(wú)缺陷(n=25)隊(duì)列C錯(cuò)配修復(fù)缺陷(n=21)1002003004005002001000-100時(shí)間(天)腫瘤標(biāo)志物變化(%)MMR無(wú)缺陷CRCMMR缺陷CRCMMR缺陷非CRC生化緩解率腫瘤緩解MMR缺陷CRCMMR無(wú)缺陷CRCMMR缺陷非CRCN132510ORR62%0%60%DCR92%16%70%10080604020005101520時(shí)間(月)10080604020005101520時(shí)間(月)HR=0.103P<0.001HR=0.206P=0.02MMR缺陷MMR無(wú)缺陷MMR缺