低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制和治療方式

相關(guān)鏈接——藥物引起的低鈉血癥（2009年）澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會(huì)不斷收到各種藥物引起的低鈉血癥報(bào)告。老年人嚴(yán)重的低鈉血癥可能在無(wú)明顯癥狀之前發(fā)生迅速災(zāi)難性結(jié)果。自2005年5月以來(lái)，已收到307份低鈉血癥的報(bào)告，有幾例癥狀為抗利尿激素不能恰當(dāng)分泌。227例(74%)為一種可疑藥物引起:主要是利尿劑(126例)和抗抑郁藥(78例)。嚴(yán)重的能引起明顯而持久的神經(jīng)損害或死亡，已報(bào)告101例。這些患者常使用氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡馬西平、帕羅西汀、文拉法辛和舍曲林。報(bào)告中23低鈉血癥者為70歲以上，70%以上為婦女。臨床表現(xiàn)多樣，最常見(jiàn)的是神經(jīng)性、精神性和胃腸道表現(xiàn)。這些報(bào)告中因低鈉血癥死亡的有2例。少數(shù)低鈉血癥者無(wú)癥狀，還有證據(jù)說(shuō)明，轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘外c血癥也可增加跌交患者數(shù)，在以上報(bào)告中有9例。藥物引起低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制腎對(duì)游離水的清除率降低致機(jī)體總水量增加1.1刺激ADH過(guò)多的釋放

患有這類低鈉血癥患者的特征為：血容量正常，血漿ADH增高，致使過(guò)多的ADH引起抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)。這是藥物引起低鈉血癥的常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制。這可能與下列因素有關(guān)：直接刺激下丘腦，ADH釋放增多；經(jīng)更高級(jí)中樞的影響間接作用于下丘腦；或下丘腦滲透狀態(tài)異常的重新安排，使ADH釋放閾值降低或調(diào)整滲透的器官改變了敏感度。多巴胺拮抗劑引起低鈉血癥一般認(rèn)為是直接或間接地刺激ADH過(guò)多釋放所致。服用大劑量抗精神病藥物的患者有超過(guò)25%的病人發(fā)生低鈉血癥，在游離水處理異常時(shí)發(fā)病率則更高。氯氮平、甲氧氯普胺和抗精神病新藥利培酮(risperidone)均可引起低鈉血癥。

1.2具有ADH樣活性的ADH類似物ADH抗利尿作用的受體是V2受體(V2-R)。用于治療的大多數(shù)ADH類似物均在V2-R上具有某種活性，故有一定程度的抗利尿作用。如果原發(fā)性煩渴患者使用ADH類似物治療時(shí)連續(xù)過(guò)多飲水，就可發(fā)生低鈉血癥。類似的情況可見(jiàn)于尿崩癥和煩渴感缺陷的患者。據(jù)報(bào)道，夜間遺尿的患者使用ADH類似物可發(fā)生低鈉血癥，50%的患者過(guò)量飲水是促成因素。使用長(zhǎng)效類似物治療胃腸出血的患者亦可發(fā)生低鈉血癥。其他垂體后葉素如催產(chǎn)素結(jié)構(gòu)與ADH相似，高劑量使用時(shí)有ADH作用，可致母嬰發(fā)生低鈉血癥。1.3遠(yuǎn)端腎單位水平上內(nèi)源性ADH作用加強(qiáng)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過(guò)抑制具有拮抗ADH作用的內(nèi)源性前列腺素(PGs)合成，發(fā)揮間接ADH作用。但是未同時(shí)使用利尿劑或無(wú)血容量減少時(shí)，NSAIDs極少引起低鈉血癥?；酋ｋ孱愒黾覣DH活性，其作用機(jī)制尚不清楚，但ADH后受體(postreceptor)加強(qiáng)和腎臟PGs合成受抑已得到證實(shí)。還有人報(bào)道，這類化合物有中樞作用。甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列本脲(glibenclamide)致低鈉血癥的發(fā)生率較氯磺丙脲(chlorpropamide)低。如同時(shí)使用利尿劑明顯增加其危險(xiǎn)性。ADH作用增強(qiáng)是環(huán)磷酰胺致低鈉血癥的作用機(jī)制之一，但該藥刺激中樞ADH釋放和腎鈉耗竭也已得到證實(shí)。鈉耗竭:腎鈉丟失超過(guò)水的丟失2.1利尿劑利尿劑通過(guò)腎單位阻斷濾過(guò)鈉的重吸收,增加腎鈉丟失,從而誘發(fā)低鈉血癥。噻嗪類利尿劑阻斷遠(yuǎn)曲小管電-中性鈉/氯轉(zhuǎn)運(yùn)器(electro-neutrasodium-chloridetransporter),而不影響髓質(zhì)逆流滲透梯度形成。因此,這類藥物致鈉丟失,并不損害腎臟濃縮能力。正因這樣的結(jié)果可致明顯的低鈉血癥。對(duì)遠(yuǎn)端腎單位靶轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的其他利尿劑有相似的作用。例如,螺內(nèi)酯抑制依賴醛固酮合成的遠(yuǎn)端小管鈉-鉀-氫離子通道,可引起明顯的低鈉血癥。相反,袢利尿劑致低鈉血癥作用較弱。2.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-Ⅰ)

癥狀性低鈉血癥是這類藥物的少見(jiàn)并發(fā)癥。這可能與電解質(zhì)平衡相關(guān)調(diào)節(jié)系統(tǒng)過(guò)度受影響所致,多見(jiàn)于充血性心力衰竭患者。嚴(yán)重的病例與口渴飲水或利尿劑相關(guān)。腎鹽丟失:藥物毒性的表現(xiàn)有些藥物引起腎鹽丟失,容量減少和低鈉血癥是藥物對(duì)腎臟毒性的作用。如順鉑和碳鉑可引起低鈉血癥。其主要原因是藥物引起腎小管病變直接丟失腎鈉所致,不適當(dāng)刺激ADH釋放亦是原因之一。長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺也可致腎小管損害。為了避免這些藥物對(duì)腎臟和尿道的毒性作用,常補(bǔ)充大量液體,可能是引起低鈉血癥的關(guān)鍵因素。

藥物引起惡心嘔吐具有非滲透性刺激ADH釋放作用,亦是細(xì)胞毒療法致低鈉血癥的原因。AIDs患者常發(fā)生低鈉血癥,可由多種因素引起。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)兩例肺囊蟲肺炎患者接受大劑量SMZCo治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重可逆性低鈉血癥,是由直接腎毒性所致。CASE1患者男，44歲，因“腰痛4月”入院；診斷為：多發(fā)性骨髓瘤；使用硼替佐米（萬(wàn)珂）1d、4d、8d、11d，用量為2.3mg/m2，地塞米松40mg，1-4mg1-4d，患者迅速出現(xiàn)四肢無(wú)力，雙下肢明顯，觸痛明顯，麻木感，高熱＞39℃，抗感染無(wú)效。予停藥，對(duì)癥處理，補(bǔ)鈉，理療。Case2AmantlecelllymphomaAnnArborstageIIAwasdiagnosedina76-year-oldfemalepatientinJuly2004.CTscanshowedmultiplebilaterallyenlargedcervical,supra-andinfraclavicularaswellasmediastinal/hilarlymphnodesmeasuringupto23mm.Theonlycomedicationwashydrochlorothiazide/amiloride50/5mgpodaily.Asfirst-linetreatment,thepatienthadreceived9cyclesofgemcitabine(1,000mg/mzivdays1/8every3weeks)inamulticenterphaseIItrial(SwissGroupforClinicalCancerResearch36/03protocol)withstablediseaseasbestresult.Afternospecifictreatmentfor7months.PhysicalexaminationandCTscanconfirmedprogression.Therefore,asecond-linetreatmentwiththeproteasomeinhibitorbortezomib(1.3mg/mzivdays1/4/8/11every3weeks)wasinstalled.Elevendaysafterthe8thinjectionofbortezomibthepatientwasadmittedwithrapidlyprogressiveataxia,slurredspeech,andconfusion.Vigilancewasnormal,andneurologicexaminationrevealednofocaldeficitsThepatientwasclinicallynotdehydrated,noedemawerepresent.Laboratoryevaluationshowedacombinedelectrolytedisorderwithseverehyponatremia:sodium112mmol/1,potassium2.5mmol/1,chloride74mmol/1,plasmaosmolality224mosm/kg.Renalfunctionwasmoderatelyimpairedwithstableparametersinthepreviousyear(calculatedcreatinineclearance46ml/min).Clinicalandlaboratoryevaluationrevealednoinfection.Electrolytesnormalizedwithin5daysfollowingivadministrationofelectrolytes(sodiumchloride,potassiumchloride)andoralfluidrestriction.Thefullyrecoveredpatientwasdischargedafter9daysofinpatienttreatment.Thoughtherewasnore-expositiontobortezomib,theabovedescribedsymptomsrelapsedwithin5days.Sodiumwas119mmol/1,potassium2.5mmol/1,andplasmaosmolalitywasreducedto232mosm/kg.Thistime,urineosmolality(317mosm/kg)andurinesodium(94mmol/1)weredeterminedandfoundtobeinadequatelyhigh.Electrolytesnormalizedandsymptomsresolvedcompletelyfollowingtheabove-describedtreatmeat.Hydrochlorothiazide/amiloridewasreplacedbyamlodipinebesilate10mgdaily.ArestagingCTscan4monthslatershowedacompleteremission(CR)ofthelymphadenopathy.Bortezomibwasdiscontinuedpermanently,andthepatienthassinceMarch2006remainedinCRwithoutadditionaltumor-specifictreatment.Therewerenosubsequentelectrolytedisorders.藥物不良反應(yīng)的識(shí)別（Identification）

一、識(shí)別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時(shí)序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)

撤藥的過(guò)程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)

再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。6.病人用藥史

病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑

在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生

二、不良反應(yīng)的可能度我國(guó)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個(gè)等級(jí)：definiteprobablepossibledoutfulimpossible

藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時(shí)間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是病例分析DiscussionHyponatremiaisfrequentlyobservedinoncologicandhematologicpatients.Theconditionmayleadtoseverecerebralsymptomsandcanbefatal.Differentialdiagnosisofhyponatremiaisbroad.itincludesthesyndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone(SIADH),whichischaracterizedbythefollowingtrias:1.reducedplasmaosmolality(<270mosm/kg),2.inadequatelyhighurineosmolality(>_100mosm/kg),and3.highurinesodium(>20mmol/1).MajoretiologiesforanSIADHincludedrugsandmalignancy.Thecauseofsymptomatichyponatremiashouldbeidentifiedandpossiblyeliminated.Serumsodiumlevelsmustberaisedcautiouslybyivadministrationofnormalorhypertonicsodiumchlorideandoralfluidrestriction.Especiallyinchronichyponatremia(symptoms>48h),rapidnormalizationofsodiumlevelsmayleadtocentralpontinemyelinolysiswithdevastatingorlethalconsequences.Bortezomib,isclassifiedasproteasomeinhibitor.Clinicalstudieswerepreferentiallyperformedinpatientswithhematologicmalignancieswithgoodresponseratesinmultiplemyelomaandmantlecelllymphoma.Commonsideeffectsarethrombocytopenia,gastrointestinalsymptoms,polyneuropathy,andfatigue.Upto38%ofsmall-celllungcancers,upto2%ofnon-small-celllungcancersaswellasupto3%ofheadandneckcancersareassociatedwithSIADH.Manyothersolidtumorsandseverallymphoproliferativedisordershavebeenlinkedtothecondition.mantlecelllymphomahasneverbeenassociatedwithSIADH,sointhecaseatumor-relatedcauseisveryunlikely.Furthermore,SIADHoccurredinclosechronologiccorrelationwiththeapplicationoftheonly