計算機(jī)輔助藥物設(shè)計版

1章概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過二、合理藥物設(shè)，1、合理藥物設(shè)計（rationaldrugdesign）是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體，如通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分子作為效應(yīng)子作用于機(jī)體的靶點(diǎn)其形狀互補(bǔ)性質(zhì)互，（包括氫鍵、疏水性、靜電等），溶劑效應(yīng)及運(yùn)動協(xié)調(diào)性等進(jìn)行分子設(shè)計2根據(jù)受體是否已知分為直接藥物設(shè)計和間接藥物設(shè)計（知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時X（核磁技（體液即在水溶液環(huán)境中后者通過一些配體的結(jié)構(gòu)知（SAR算機(jī)圖形顯示等3DSAR和基于藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜索等方法，間接進(jìn)行藥物設(shè)計。三、計算化13N個坐標(biāo)；后者常用于描述3N-6個坐標(biāo)。34VanderWaals面積vanderWaals分子面積：試探分子（1.4?的水分子）VanderWaals面積上滾動的面積（包可接近面積vanderWaalsCADD存在的問題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性和可用性問題（細(xì)胞膜上的受體或2幾何優(yōu)化：對單點(diǎn)位能面采樣，尋找梯度為零的構(gòu)象，局部最分子動力學(xué)對勢能面增加動能導(dǎo)致分子系統(tǒng)按Newton定律運(yùn)動在勢能低點(diǎn)運(yùn)動加快一、理論簡二、分子力三、能量最SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原則上可一步收斂，但導(dǎo)數(shù)的矩陣太大，不適用于大體系。以適合生物大分子的Amber和適合小分子的MM2為代表AMBER力場：廣泛用于蛋白質(zhì)和核酸，不適合用于小分子OPLS力場：用于蛋白質(zhì)和核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質(zhì)BIO+力場：CHARMM力場的補(bǔ)充，采用CHARMM立場的參數(shù)，結(jié)果與CHARMM一樣MMFF94力場：運(yùn)用凝聚態(tài)過程，適合大分子和小分子，且精確一致Universal力場：針對整個周期表的分子力學(xué)和動態(tài)模擬力場，有過渡元素時的最佳選擇COMPASS力五、分子動Newtn過三個階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻。在較短時間達(dá)到模擬溫度下的平衡）3，是為了80.4。采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)。分子動力學(xué)的作用能量最小化分子力學(xué)不能越過一定的能壘（越過能壘高度與模擬溫度有關(guān)分子力學(xué)適合處理分子內(nèi)張力（鍵，角，二面角）vdw力等分子處于非極性溶劑中，當(dāng)考慮到極性溶劑（如體內(nèi)）或溶劑效應(yīng)時，使用分子動力學(xué)方法，Montecarlo方法，Langevin動力學(xué)或模擬退火法。六、MonteCarlo方統(tǒng)計進(jìn)行猜測來研究問題。分子動力學(xué)不能越過的能壘，MonteCarlo構(gòu)象搜尋可以是跳躍七、并隨著在溶劑中運(yùn)動產(chǎn)生的摩擦力的值進(jìn)行模擬。Langevin動力學(xué)模擬只是對分子施加一八、構(gòu)象分九、隨機(jī)搜MonteCarlo退火方法采用MonteCarlo方法的Metropolis采樣算法。在某溫度下，體系變化，老的構(gòu)象仍是下一次隨化的起始點(diǎn)（過程中產(chǎn)生Boltzmann分布）。（與MonteCarloMonteCarlo模擬退火方法中溫度也是體系的變量。遺傳算法（主要用于全局優(yōu)化③對于構(gòu)象搜尋，二進(jìn)制序列的值表示分子可旋轉(zhuǎn)的扭角。適應(yīng)值為能量的函數(shù)3一、量子化學(xué)理論簡電子態(tài)之間偶合項(xiàng)，即非絕熱項(xiàng)，故又稱絕熱近似。③單電子近似則認(rèn)為n1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部的電子-電子效應(yīng)，即忽略了電子相關(guān)。RHF的組UHF研究鍵的斷裂。2、另一個考慮電子相關(guān)能的方法是MΦller-Plesset微擾法（MP）（MP2最常用）3、密度泛函（DFT）方法計算電子相關(guān)能。傳統(tǒng)的abinitioHFSCF方法難以考慮電子相關(guān)二、從頭計從頭計算法（abinitio）是解全電子體系的非相對論的量子力學(xué)方程，全部嚴(yán)格計算分子積Hartree-Fock-RoothaanRoothaan方程。Slater3Gaussian函數(shù)。用具有不同指數(shù)來表示每個占計算結(jié)果ξ混合基（一3-21G，33Gauss3gauss函數(shù)，2個收縮函數(shù)，1個發(fā)散函數(shù)）ξ基組再加上極化函數(shù)，用*d型函數(shù)2p軌道分子中的極化情況，用**dp型函數(shù)表示1s軌道在分子中的計劃情況，稱為ξ擴(kuò)展基組。三、簡化的從頭計算方1、價電子從頭計算方法（VE-AB2、浮動球高斯軌道方法3、分子碎片法（MF）通常用于研究有機(jī)大分子5Slater-Xα方法四、半經(jīng)驗(yàn)定義：引入可調(diào)參數(shù)，體系Hamilton算符只顯價電子的貢獻(xiàn)。一種基Hartree-Foc-Roothanπ價電子相互作用，后者則了電子間的排斥能。π價電子處理（Huckel近似）：只π價電子，對于共軛分子是十分成功的。其單電子法為簡單分子軌道法（HMO），PPP法。全價電子處理π電子單獨(dú)分離出來，必須將σ電子①單電子法HMO法（EHMO）。EHMO從是否要求電荷自恰與自洽的嚴(yán)格程MWH法）。EHMO不能預(yù)測鍵長，計算電荷密度較高，一定條件下計算鍵角比較準(zhǔn)確。EHMO方法計算量小，又能在研究同系物和分子內(nèi)部電荷分布、鍵性質(zhì)、分子軌道能②雙電子法：包括各種忽略微分方法（NDO）及修正的NDO方法。NDO根據(jù)雙電子半經(jīng)驗(yàn)方法中常用的計算方是計算藥物電荷分布的首選方法（注：但并非精度最高的方法）。MINDO3是將INDO許ZINDO/1將INDO擴(kuò)展到過渡金屬，用于計算含過渡金屬分子的能量與幾何優(yōu)化ZINDO/S可用于預(yù)測紫外可見光譜，不適用于計算幾何優(yōu)化和分子動力學(xué)基于忽略雙原子方法有MNDO和AMI法，MNDO方法對NDDO方法所做的的修正主的有機(jī)分子不適用于過渡金屬計算同時含有氮和氧的分子結(jié)果好于MNDOPM3與五、藥物設(shè)計中量子力學(xué)活性指1、軌道能量HOMO（最高占有軌道能）LUO（空軌到能）。HOMOLUMOHOMO中的電子越穩(wěn)定，分子給電子能力越小，LUMO與分子的電子親和能直接相關(guān)，其值越小，電子進(jìn)入該軌道后體系能量降低越多，該分子接收電子的能力越強(qiáng)。HOMOUMO之差是（發(fā)態(tài)時的重組，常出現(xiàn)錯誤）。3、鍵級（bondorder，Prs）即鍵的數(shù)目，表示兩個相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度6、前沿電子密度fr也稱福井函數(shù)，前沿軌道的電子密度fr是比較分子內(nèi)部不同位置的化學(xué)六、QM/MM量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)與經(jīng)驗(yàn)力學(xué)相結(jié)合的方法——QM/MM模型。方法中最重要的一步是根據(jù)研究的目的劃分體4定量構(gòu)效關(guān)活性數(shù)據(jù)QSR物質(zhì)的量劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對數(shù)（log1C）表示?；瘜W(xué)描述變量（即為自變量）包括①疏水性參數(shù)LogPHPLC②電性參數(shù)Hammett常數(shù)：表示芳香取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和；值：取代基誘導(dǎo)效應(yīng)之和；偶極矩()pKa；紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)。Taft立體參數(shù)：Es=lg?(kx/kH)AEs越小，表示體積越大，水解速度越慢。摩分子片段描述符描述符將分子中某一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結(jié)構(gòu)片活性相關(guān)?？捎觅|(zhì)譜的質(zhì)荷比作為描述符。（4）其他參數(shù)QSAR的分析方法：線性回歸分析法和模式判別Free-Wilson方法Hansch分析法等。線性關(guān)系的判別因量與自變量之間是否存性關(guān)系可通過對回歸系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)t中一個不顯著的自變量，如此重復(fù)，直到回歸方程中所有的自變量都顯著為止。RRn，及因變knkR值，即容易產(chǎn)生14～5個觀察值對應(yīng)，以消除偶然相關(guān)的影響。另外，需要R2和S兩種統(tǒng)計量來判斷。R2是方程方差在數(shù)據(jù)方差中用方程解釋；補(bǔ)充統(tǒng)計量S是觀察值與方程預(yù)測值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果方程的S值較實(shí)際測聚類分析預(yù)先將為數(shù)眾多的不同取代基