制藥工藝學(xué)-第二章教學(xué)課件

制藥工藝學(xué)-第二章幻燈片PPT本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！制藥工藝學(xué)-第二章幻燈片PPT本課件PPT僅供大家學(xué)本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)PharmaceuticalTechnology一、概述二、藥物工藝路線設(shè)計類型反響法分子對稱法倒推法〔追溯求源法〕三、分子構(gòu)造的拆開本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)一、概述藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述一、概述Q1:什么是“全合成〞和“半合成〞？A:全合成——化學(xué)合成藥物一般由構(gòu)造比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成——由具有一定根本構(gòu)造的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q2:什么是“藥物工藝路線〞？A:

一般情況下，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q3:衡量一種藥物生產(chǎn)技術(shù)水平上下的尺度是什么？理想的藥物工藝路線應(yīng)該具有哪些條件？A:藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)，它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)上下的尺度。A:理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：1〕化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；2〕需要的原輔材料少而易得，量足；3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；5〕設(shè)備條件要求不苛刻；6〕“三廢〞少，易于治理7〕操作簡便，經(jīng)別離、純化易于到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟效益最好。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q4:藥物生產(chǎn)工藝路線設(shè)計和選擇的一般程序是什么？A:1〕必須先對類似的化合物進(jìn)展國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2〕優(yōu)選一條或假設(shè)干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。3〕寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案〔包括多條技術(shù)路線的比照試驗〕藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概藥物工藝路線設(shè)計1.藥物工藝路線設(shè)計的內(nèi)容和意義藥物工藝路線設(shè)計的根本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)構(gòu)造的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。其意義：1〕具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2〕根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)展化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3〕引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。二、藥物工藝路線設(shè)計藥物工藝

藥物工藝路線設(shè)計2.藥物化學(xué)構(gòu)造剖析的方法

1〕對藥物的化學(xué)構(gòu)造進(jìn)展整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，根本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或根本骨架連接。2〕研究分子中各局部的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3〕考慮根本骨架的組合方式，形成方法；4〕功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5〕手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。

藥物工藝路線設(shè)計CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥：共同化學(xué)構(gòu)造特點為2位芳香基取代丙酸

藥物工藝路線設(shè)計化學(xué)構(gòu)造測定資料對設(shè)計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學(xué)構(gòu)造時，某個降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產(chǎn)物構(gòu)造的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)構(gòu)造特點，對進(jìn)展合理的藥物設(shè)計很有幫助。合成子〔synthon〕，切斷〔disconnection)等概念。藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反響法分子對稱法追溯求源法

藥物工藝路線設(shè)計“合成子“〔synthen〕是組成靶分子和中間骨架的各個單元構(gòu)造的活性形式。由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價試劑相混淆的現(xiàn)象，故曾用〞分子片斷“〔piece〕作為單元構(gòu)造活性形式。目前，也有許多例子采用〞合成砌塊“〔buildingblock〕一詞，可形象地把合成一個復(fù)雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達(dá)。

藥物工藝路線設(shè)計類型反響法——利用常見的典型有機化學(xué)反響與合成方法進(jìn)展的藥物合成設(shè)計的思考方法。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反響單元。對于有明顯類型構(gòu)造特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進(jìn)展設(shè)計。

藥物工藝路線設(shè)計藥物合成反響常見類型：鹵化反響烴化反響酰化反響縮合反響重排反響氧化反響復(fù)原反響

藥物工藝路線設(shè)計例1抗霉菌藥物克霉唑〔鄰氯代三苯甲基咪唑〕C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反響形成。ClC6H5C6H5ClNHN+鄰氯苯基二苯基氯甲烷咪唑ClC6H5C6H5NN合成？藥物工藝

藥物工藝路線設(shè)計此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的平安措施，而使生產(chǎn)受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2鄰氯苯甲酸乙酯2-5線路1：Grignard反響

藥物工藝路線設(shè)計Friedel－Crafts反響線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進(jìn)展氯化制得。這一步反響要引進(jìn)三個氯原子，反響溫度較高，且反響時間長，并有未反響的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。ClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5CCl4+3C6H66H5)3CCl（C

藥物工藝路線設(shè)計線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反響來合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反響條件溫和，各步產(chǎn)率較高，本錢也較低，而且沒有上述氯化反響的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－CraftsClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl52-5

藥物工藝路線設(shè)計例2：抗炎藥布洛芬〔Ibuprofen〕

以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α-甲基乙酸基團(tuán)。根據(jù)文獻(xiàn)報道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線共4類25條。

藥物工藝路線設(shè)計應(yīng)用類型反響法進(jìn)展藥物或中間體設(shè)計時，假設(shè)功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反響排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)展實驗研究，經(jīng)過試驗設(shè)計及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。

藥物工藝路線設(shè)計2.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中一樣的兩個局部經(jīng)化學(xué)反響合成制得。如：雌激素類藥物OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5

己烯雌酚己烷雌酚合成？

藥物工藝路線設(shè)計水合肼復(fù)原

藥物工藝路線設(shè)計例2：肌肉松弛藥肌安松〔3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘〕CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松

藥物工藝路線設(shè)計3.追溯求源法追溯求源法——從藥物分子的化學(xué)構(gòu)造出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)展追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反響得到，逆向切斷、連接、添加、消除、重排和功能基互換等。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。

抗霉菌藥益康唑ClCH2OCHCH2NClClNCl抗霉菌藥益康唑ClCH2OCHCH2NClClNCl抗霉菌藥益康唑abClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHb++a++抗霉菌藥益康唑abClCH2OCHCH2NClClNClCH

藥物工藝路線設(shè)計

益康唑及其中間體的裝配有a、b兩條路線考慮，但形成的先后次序不同，對合成有很大影響。結(jié)論：先a，后b，合理NHNClCH2ClCHCH2ClClClOHClCH2OCHCH2ClClCla++abClCH2OCHCH2NClClN自身分子間的烷基化反響

藥物工藝路線設(shè)計CHCH2ClClClOH1－33

藥物工藝路線設(shè)計追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反響的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；假設(shè)從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反響得到。

藥物工藝路線設(shè)計追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反響的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；假設(shè)從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反響得到。+

藥物工藝路線設(shè)計止血藥氨甲環(huán)酸〔凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)

藥物工藝路線的評價與選擇制藥工藝學(xué)-第二章教學(xué)課件本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)PharmaceuticalTechnology一、化學(xué)反響類型的選擇二、合成步驟和總收率三、原輔材料供給四、原輔材料更換和合成步驟改變本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)一、化學(xué)反響類型的選擇通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更適宜當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，那么必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案〔小試〕。

藥物工藝路線的評價與選擇通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合一、化學(xué)反響類型的選擇

如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學(xué)反響可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基〔甲?；?，就能有以下化學(xué)反響可供采用：

藥物工藝路線的評價與選擇一、化學(xué)反響類型的選擇1〕Gattermann反響

ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反響ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反響ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反響ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl

藥物工藝路線的評價與選擇收率：50%-78%收率：60%1〕Gattermann反響ArH+Zn(CN)2+5)vilsmeier反響6)三氯乙醛－苯酚反響7〕Duff反響OHOHOHCCl3OHCHOCl3CCHO,NaOCH3NaOCH3,DMFCHN(CH3)2O+ArCHOArHOHROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3,Alkyl-

藥物工藝路線的評價與選擇收率：70%-80%收率：30%-35%收率：15%-20%5)vilsmeier反響6)三氯乙醛－苯酚反響7〕Du尖頂型反響：副反響多，反響條件苛刻，稍有出入那么會使收率下降，還關(guān)系到平安生產(chǎn)技術(shù)、〞三廢“防治、設(shè)備條件等。而平頂型反響工藝條件稍有差異也不至于嚴(yán)重影響收率，并可減輕工人勞動強度。最正確反響條件收率最正確反響條件收率

藥物工藝路線的評價與選擇工業(yè)生產(chǎn)上愿意優(yōu)先采用“平頂型反響〞，但是這個原那么不是一成不變的，“尖頂型反響〞在工業(yè)生產(chǎn)上可利用工業(yè)生產(chǎn)的有利條件通過精細(xì)控制予以實現(xiàn)，如氯霉素尖頂型反響：副反響多，反響條件苛刻，稍二、合成步驟和總收率藥物工藝路線的評價與選擇所選擇的藥物合成路線最理想的是：藥物合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高。對合成路線中反響步驟和反響總收率的計算是衡量各條合成路線效率最直接的方法。目前，有兩個主要的裝配方式：直線方式會聚方式二、合成步驟和總收率直線型裝配方式

ABA-BCA-B-C等等由于化學(xué)反響的各步驟收率很少能到達(dá)100％，總收率又是各步收率的乘積，對與反響步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。會聚型裝配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J

藥物工藝路線的評價與選擇直線型裝配方式ABA-BCA-B-C等等由于化學(xué)反響會聚型裝配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J優(yōu)點：1〕分別積累相當(dāng)數(shù)量的等單元，盡可能在最后階段把它們加合在一起，把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益最好。2〕如果偶然損失一個批號的中間體，不至于對整個線路造成災(zāi)難。

藥物工藝路線的評價與選擇會聚型裝配方式A,B,CD,E,FG,H,I,ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%總收率47.8％總收率53.1％

藥物工藝路線的評價與選擇ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%H三、原輔材料供給選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供給情況，其根本要求是利用率高、價廉易得。

藥物工藝路線的評價與選擇三、原輔材料供給選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每四、原輔材料更換和合成步驟改變更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競爭的重要內(nèi)容。One－potreaction：假設(shè)一個反響所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反響影響不大時，可將兩步或幾步反響按順序、不經(jīng)別離、在同一反響罐中進(jìn)展，習(xí)稱〞一勺燴〞。要求：弄清各步的反響過程和工藝條件，進(jìn)而了解反響過程的控制，副產(chǎn)物產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及各步反響的溶劑、pH、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響。

藥物工藝路線的評價與選擇四、原輔材料更換和合成步驟改變更換原輔材料和藥物工藝路線的選擇制藥工藝學(xué)PharmaceuticalTechnology一、化學(xué)反響類型的選擇二、合成步驟和總收率三、原輔材料供給四、原輔材料更換和合成步驟改變藥物工藝路線的選擇制藥工藝學(xué)一、化學(xué)反響類型的選擇ThankYou!ThankYou!制藥工藝學(xué)-第二章幻燈片PPT本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！制藥工藝學(xué)-第二章幻燈片PPT本課件PPT僅供大家學(xué)本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)PharmaceuticalTechnology一、概述二、藥物工藝路線設(shè)計類型反響法分子對稱法倒推法〔追溯求源法〕三、分子構(gòu)造的拆開本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)一、概述藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述一、概述Q1:什么是“全合成〞和“半合成〞？A:全合成——化學(xué)合成藥物一般由構(gòu)造比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成——由具有一定根本構(gòu)造的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q2:什么是“藥物工藝路線〞？A:

一般情況下，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q3:衡量一種藥物生產(chǎn)技術(shù)水平上下的尺度是什么？理想的藥物工藝路線應(yīng)該具有哪些條件？A:藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)，它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)上下的尺度。A:理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：1〕化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；2〕需要的原輔材料少而易得，量足；3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；5〕設(shè)備條件要求不苛刻；6〕“三廢〞少，易于治理7〕操作簡便，經(jīng)別離、純化易于到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟效益最好。藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概述Q4:藥物生產(chǎn)工藝路線設(shè)計和選擇的一般程序是什么？A:1〕必須先對類似的化合物進(jìn)展國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2〕優(yōu)選一條或假設(shè)干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。3〕寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案〔包括多條技術(shù)路線的比照試驗〕藥物工藝路線的設(shè)計和選擇概藥物工藝路線設(shè)計1.藥物工藝路線設(shè)計的內(nèi)容和意義藥物工藝路線設(shè)計的根本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)構(gòu)造的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。其意義：1〕具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2〕根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)展化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3〕引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。二、藥物工藝路線設(shè)計藥物工藝

藥物工藝路線設(shè)計2.藥物化學(xué)構(gòu)造剖析的方法

1〕對藥物的化學(xué)構(gòu)造進(jìn)展整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，根本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或根本骨架連接。2〕研究分子中各局部的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3〕考慮根本骨架的組合方式，形成方法；4〕功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5〕手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。

藥物工藝路線設(shè)計CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥：共同化學(xué)構(gòu)造特點為2位芳香基取代丙酸

藥物工藝路線設(shè)計化學(xué)構(gòu)造測定資料對設(shè)計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學(xué)構(gòu)造時，某個降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產(chǎn)物構(gòu)造的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)構(gòu)造特點，對進(jìn)展合理的藥物設(shè)計很有幫助。合成子〔synthon〕，切斷〔disconnection)等概念。藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反響法分子對稱法追溯求源法

藥物工藝路線設(shè)計“合成子“〔synthen〕是組成靶分子和中間骨架的各個單元構(gòu)造的活性形式。由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價試劑相混淆的現(xiàn)象，故曾用〞分子片斷“〔piece〕作為單元構(gòu)造活性形式。目前，也有許多例子采用〞合成砌塊“〔buildingblock〕一詞，可形象地把合成一個復(fù)雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達(dá)。

藥物工藝路線設(shè)計類型反響法——利用常見的典型有機化學(xué)反響與合成方法進(jìn)展的藥物合成設(shè)計的思考方法。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反響單元。對于有明顯類型構(gòu)造特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進(jìn)展設(shè)計。

藥物工藝路線設(shè)計藥物合成反響常見類型：鹵化反響烴化反響酰化反響縮合反響重排反響氧化反響復(fù)原反響

藥物工藝路線設(shè)計例1抗霉菌藥物克霉唑〔鄰氯代三苯甲基咪唑〕C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反響形成。ClC6H5C6H5ClNHN+鄰氯苯基二苯基氯甲烷咪唑ClC6H5C6H5NN合成？藥物工藝

藥物工藝路線設(shè)計此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的平安措施，而使生產(chǎn)受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2鄰氯苯甲酸乙酯2-5線路1：Grignard反響

藥物工藝路線設(shè)計Friedel－Crafts反響線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進(jìn)展氯化制得。這一步反響要引進(jìn)三個氯原子，反響溫度較高，且反響時間長，并有未反響的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。ClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5CCl4+3C6H66H5)3CCl（C

藥物工藝路線設(shè)計線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反響來合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反響條件溫和，各步產(chǎn)率較高，本錢也較低，而且沒有上述氯化反響的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－CraftsClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl52-5

藥物工藝路線設(shè)計例2：抗炎藥布洛芬〔Ibuprofen〕

以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α-甲基乙酸基團(tuán)。根據(jù)文獻(xiàn)報道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線共4類25條。

藥物工藝路線設(shè)計應(yīng)用類型反響法進(jìn)展藥物或中間體設(shè)計時，假設(shè)功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反響排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)展實驗研究，經(jīng)過試驗設(shè)計及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。

藥物工藝路線設(shè)計2.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中一樣的兩個局部經(jīng)化學(xué)反響合成制得。如：雌激素類藥物OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5

己烯雌酚己烷雌酚合成？

藥物工藝路線設(shè)計水合肼復(fù)原

藥物工藝路線設(shè)計例2：肌肉松弛藥肌安松〔3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘〕CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松

藥物工藝路線設(shè)計3.追溯求源法追溯求源法——從藥物分子的化學(xué)構(gòu)造出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)展追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反響得到，逆向切斷、連接、添加、消除、重排和功能基互換等。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。

抗霉菌藥益康唑ClCH2OCHCH2NClClNCl抗霉菌藥益康唑ClCH2OCHCH2NClClNCl抗霉菌藥益康唑abClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHb++a++抗霉菌藥益康唑abClCH2OCHCH2NClClNClCH

藥物工藝路線設(shè)計

益康唑及其中間體的裝配有a、b兩條路線考慮，但形成的先后次序不同，對合成有很大影響。結(jié)論：先a，后b，合理NHNClCH2ClCHCH2ClClClOHClCH2OCHCH2ClClCla++abClCH2OCHCH2NClClN自身分子間的烷基化反響

藥物工藝路線設(shè)計CHCH2ClClClOH1－33

藥物工藝路線設(shè)計追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反響的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；假設(shè)從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反響得到。

藥物工藝路線設(shè)計追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反響的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；假設(shè)從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反響得到。+

藥物工藝路線設(shè)計止血藥氨甲環(huán)酸〔凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)

藥物工藝路線的評價與選擇制藥工藝學(xué)-第二章教學(xué)課件本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)PharmaceuticalTechnology一、化學(xué)反響類型的選擇二、合成步驟和總收率三、原輔材料供給四、原輔材料更換和合成步驟改變本章內(nèi)容制藥工藝學(xué)一、化學(xué)反響類型的選擇通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更適宜當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，那么必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案〔小試〕。

藥物工藝路線的評價與選擇通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合一、化學(xué)反響類型的選擇

如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學(xué)反響可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基〔甲?；?，就能有以下化學(xué)反響可供采用：

藥物工藝路線的評價與選擇一、化學(xué)反響類型的選擇1〕Gattermann反響

ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反響ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反響ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反響ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl

藥物工藝路線的評價與選擇收率：50%-78%收率：60%1〕Gattermann反響ArH+Zn(CN)2+5)vilsmeier反響6)三氯乙醛－苯酚反響7〕Duff反響OHOHOHCCl3OHCHOCl3CCHO,NaOCH3NaOCH3,DMFCHN(