降膽固醇聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)-科會(huì)用課件

從藥物作用機(jī)制和IMPROVE－IT研究看降脂治療的最佳道路01-2015-CARD-1048056-0028降膽固醇聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)32主要內(nèi)容他汀單藥治療機(jī)制以及局限性依折麥布與他汀聯(lián)合治療機(jī)制的優(yōu)勢(shì)1降脂治療所面臨的困境LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的

主要風(fēng)險(xiǎn)因子NCEP

ATPIII指出：LDL-C與冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)正相關(guān)1.01.31.72.22.93.740701001301601901.01.82.63.34.14.9(mg/dl)(mmol/l)冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(log)1.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239.LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要靶標(biāo)NCEPATPIII指南LDL-C是降脂治療的主要靶標(biāo)ESC/EAS(2011)指南LDL-C是降脂治療的主要靶標(biāo)(IA)1NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀指南對(duì)于不同的風(fēng)險(xiǎn)分層患者，

制定了相應(yīng)的LDL-C目標(biāo)值風(fēng)險(xiǎn)分層LDL-目標(biāo)值中國(guó)CCEP更新2014極高危<70mg/dL（可選目標(biāo)>50%降幅）高危<100mg/dL中危<130mg/dL低危<160mg/dL美國(guó)NLA指南2014所有CHD及其他動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者------極高危<70mg/dL*（合理目標(biāo)）高危、中危、低危<100mg/dLESC/EAS指南20113極高危<70mg/dL高危<100mg/dL中危<115mg/dL1.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;4.SmithSC,etal.Circulation,2006;113:2363–2372.3.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.6中國(guó)人群LDL-C升高普遍存在2007-2008年中國(guó)國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究數(shù)據(jù)顯示(n=46239)：20.4%5.YangW,etal.Circulation2012;125(18):2212-2221.他汀單藥治療聯(lián)合治療如何選擇降脂之路？他汀“6規(guī)則”決定

他汀單藥治療LDL-C降幅有限mg他汀+10mg

+20mg

+40mg0進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量10305080LDL-C降低(%)20407060-6%-6%-6%7.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件9.SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常

AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001大劑量治療更佳中等劑量治療更佳0.10.51.02.05.010.00.2依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)，

同時(shí)抑制膽固醇的吸收與合成12.中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì),等.中華內(nèi)科雜志2011;50(11):985-989.LDL-C20%他汀依折麥布抑制膽固醇合成抑制膽固醇吸收合成吸收合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收增加膽固醇合成膽固醇的生物合成與腸道吸收--代償平衡依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——強(qiáng)效降低LDL-C16.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin.2006;22(10):2041-2053.瑞舒伐他汀10mg(n=475)依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg(n=476)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示：依折麥布與辛伐他汀20mg聯(lián)合治療，LDL-C降幅達(dá)52%P<0.001阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)10mg

(n=60)LDL-C自未治療時(shí)基線的改變均值%依折麥布+阿托伐他?。函熜?“10+10=80”)BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-2415.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604P<0.0180mg

(n=62)依折麥布+

阿托伐他汀

10mg

(n=65)隨訪12周IMPROVE-ITIMProvedReductionofOutcomes:VytorinEfficacyInternationalTrial進(jìn)一步降低終點(diǎn)事件：葆至能療效國(guó)際試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)研究，比較依折麥布/辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療在患有ACS的高?；颊咧械呐R床獲益和安全性患者人群入選標(biāo)準(zhǔn)：10天內(nèi)因STEMI,NSTEMI/UA住院年齡≥50歲,并且具有1個(gè)以上的高危特征：新出現(xiàn)的ST段改變,+肌鈣蛋白升高,糖尿病,MI史,PAD,腦血管病史,

CABG史>3年,冠脈多支病變LDL-C50-125mg/dL(或之前服用過(guò)調(diào)脂藥物則50–100mg/dL)主要排除標(biāo)準(zhǔn)：采用CABG治療ACS目前使用比辛伐他汀40mg更強(qiáng)的他汀治療肌酐清除率<30mL/min,活動(dòng)性肝病IMPROVE-IT研究設(shè)計(jì)ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL(或之前使用他汀治療≤100mg/dL)雙盲ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療N=18,144第30天之后每4個(gè)月隨訪辛伐他汀40mg*依折麥布/辛伐他汀10/40mg**如果LDL-C>79mg/dL，則劑量上升至80mg研究持續(xù)時(shí)間：隨訪至少2年半(5250個(gè)事件)主要終點(diǎn)：心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運(yùn)重建(隨機(jī)后>30天)，或卒中3.BlazingMAetal.AmHeartJ.2014;doi:10.1016/j.ahj.2014.05.004.主要終點(diǎn)—意向治療人群（ITT）Simva—34.7%2742例事件

EZ/Simva—32.7%2572例事件

HR0.936CI(0.887,0.988)p=0.016心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛再次住院，隨機(jī)30天后冠脈血運(yùn)重建，或卒中7年事件率NNT=50事件發(fā)生率（%）隨機(jī)后的時(shí)間（月）EZE/Sim聯(lián)合治療組事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%

Simva*EZ/Simva*p-值主要

34.732.70.016

CVD/MI/UA/冠脈血運(yùn)重建/腦血管意外

次要#1

40.338.70.034

全因死亡/MI/UA//冠脈血運(yùn)重建/腦血管意外

次要#2

18.917.50.016

冠心病死亡/MI/緊急冠脈血運(yùn)重建

Secondary#3

36.234.50.035

CVD/MI/UA/所有血運(yùn)重建/CVA0.936依折麥布/辛伐他汀

更好辛伐他汀更好UA,documentedunstableanginarequiringrehospitalization;CorRevasc,coronaryrevascularization

(≥30daysafterrandomization);AllD,all-causedeath;CHD,coronaryheartdiseasedeath;

AllRevasc,coronaryandnon-coronaryrevascularization(≥30days)*7年

事件率(%)主要終點(diǎn)與3個(gè)預(yù)設(shè)次要終點(diǎn)-ITT0.81.01.10.9480.9120.945總結(jié)和結(jié)論IMPROVE-IT的結(jié)果，依折麥布聯(lián)合他汀治療減少主要血管事件.與CTT數(shù)據(jù)比較，顯示依折麥布聯(lián)合他汀產(chǎn)生的每1mmol/lLDL-C下降的療效與他汀產(chǎn)生的每1mmol/lLDL-C下降的療效是一致的.IMPROVE-IT研究的臨床意義IMPROVE-IT:

第一個(gè)證實(shí)了非他汀類藥物-依折麥布在他汀基礎(chǔ)上能夠帶來(lái)臨床獲益的試驗(yàn)：

YES:

依折麥布作為非他汀藥物降低LDL減少心血管事件YES:

更低更好

(1年時(shí)達(dá)到LDL-C53vs.70mg/dL)YES:

確認(rèn)依折麥布安全性

再次證實(shí)膽固醇理論，

即降L