合成新藥研發(fā)思路及其策略課件

新藥中的新化學(xué)藥品曾被國外先后稱為:

新化學(xué)物體（NewChemicalEntities，NCEs）新分子物體（NewMolecularEntities，NMEs）新活性物體（NewActiveSubstances，NASs）采用化學(xué)合成方法研制的化學(xué)藥品新藥簡(jiǎn)稱：合成新藥（SyntheticNewDrugs），它們?cè)谏鲜械男略纤幙倲?shù)中占據(jù)主導(dǎo)地位。

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合成新藥的研發(fā)新藥的定義：我國未生產(chǎn)過的藥品（1985，1999年）未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（2002年）合成新藥的分類:

創(chuàng)制新藥仿制新藥3.國內(nèi)現(xiàn)狀:

創(chuàng)新不多、仿制為主.

大量重復(fù)仿制尚待改進(jìn).第2頁/共17頁合成新藥的研發(fā)第2重復(fù)仿制的典型實(shí)例

要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:

急性腦梗塞的神經(jīng)保護(hù)劑—依達(dá)拉豐(Edaravone)于2001年在日本上市

我國2001/11至2003/10申報(bào)臨床企業(yè)數(shù):

原料藥176家注射液171家氯化鈉注射液85家估計(jì)研發(fā)資金總數(shù)不低于6000萬元人民幣第3頁/共17頁重復(fù)仿制的典型實(shí)例要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:第3頁/

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列特及其片劑1.屬行政保護(hù)品種的5α還原酶抑制劑2.為國家與江蘇省“九五”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目3.研發(fā)十年后正式投產(chǎn)并列入《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》4.研發(fā)成功的體會(huì)第4頁/共17頁

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：1.1964年全球首先合成,列入“七五”延伸至“十五”

的國家重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目，歷時(shí)20年有余,完成臨床前研究后，現(xiàn)已申報(bào)臨床研究。能否堅(jiān)持下去，還要依靠企業(yè)的實(shí)力。

2.國外研發(fā)概況

3.研發(fā)進(jìn)展緩慢原因淺析第5頁/共17頁創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：第藥物作用的多肽類靶點(diǎn)：酶與受體5α還原酶抑制劑：非那甾胺、愛普列特、度他甾胺α腎上腺素能受體拮抗劑：特拉唑嗪多沙唑嗪坦洛新芳構(gòu)化酶抑制劑：依西美司坦（抗乳腺癌藥）雌激素受體選擇性調(diào)節(jié)劑：鹽酸雷洛昔芬靶標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息研究成果，將是設(shè)計(jì)創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)，并會(huì)使新藥研發(fā)出現(xiàn)新的突躍。第6頁/共17頁藥物作用的多肽類靶點(diǎn)：酶與受體5α還原酶1.重視研發(fā)創(chuàng)新藥物事業(yè)的特殊性:

投入高、效益高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)（三高一長(zhǎng)）2.構(gòu)建產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合研發(fā)新藥的新體制保證所需財(cái)力、物力、與人力的投入3.新藥研發(fā)是項(xiàng)系統(tǒng)工程，獲取成功的關(guān)鍵措施:

團(tuán)結(jié)協(xié)作從嚴(yán)要求、踏實(shí)工作、及時(shí)溝通階段評(píng)估、動(dòng)態(tài)調(diào)整、與時(shí)俱進(jìn)、精益求精研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對(duì)策略第7頁/共17頁研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對(duì)策略第7頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率

根據(jù)新藥推理性設(shè)計(jì)的策略,修飾暢銷藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),進(jìn)行跟蹤創(chuàng)新，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物.國外可供參考的實(shí)例很多.第8頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率第8頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例1

HypolipaemicHMGCoAReductaseInhibitor第9頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例1

Hypolipaemic跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例2

H+/K+-ATP-aseinhibitorprotonpumpinhibitor第10頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例2

H+/K+-ATP-ase

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例3第11頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例3第11頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場(chǎng)需求,例如:1、配合計(jì)劃生育基本國策的推行，研發(fā)了生殖健康用藥：達(dá)那唑(1985/9)，硫酸普拉睪酮鈉(1991/7)2、適應(yīng)我國老齡化社會(huì)的用藥需求，研發(fā)了愛普列特(1999/8)，非那甾胺(2004)與雌酮硫酸酯哌嗪(2002/11)3、充分利用劍麻皂甙元資源，研發(fā)了去脂舒(1979/12)，司坦唑醇(1979/12)，維庫溴銨(1999/1).

研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第12頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場(chǎng)需求,例如:研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第Ⅱ.合成方法要?jiǎng)?chuàng)新

優(yōu)選反應(yīng)路線優(yōu)化反應(yīng)條件仿創(chuàng)結(jié)合創(chuàng)新合成方法仿制新藥第13頁/共17頁Ⅱ.合成方法要?jiǎng)?chuàng)新優(yōu)選反應(yīng)路線

優(yōu)選反應(yīng)路線實(shí)例第14頁/共17頁優(yōu)選反應(yīng)路線實(shí)例第14頁/共17頁

優(yōu)化反應(yīng)條件實(shí)例第15頁/共17頁優(yōu)化反應(yīng)條件實(shí)例第15頁/共1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)止血藥肌松藥促傷口愈合用藥（促蛋白同化藥）

卡絡(luò)磺酸維庫溴銨呋咱甲氫龍（去脂舒）

哌庫溴銨羅庫溴銨口服片劑凍干粉針片劑凍干粉針

2、開發(fā)新藥多種用途的思路呋咱甲氫龍（去脂舒Furazabol）調(diào)節(jié)血脂用藥促傷口愈合用藥治療甲狀腺腫大（降低甘油三酯）Ⅲ.系列化仿制藥的思路(1~3)第16頁/共17頁1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)Ⅲ.系列化仿制藥的思路(1~3、充分利用國產(chǎn)資源與生產(chǎn)設(shè)備研發(fā)系列化新藥劍麻皂甙元促蛋白同化藥物：康復(fù)龍，康力龍（司坦唑醇）呋咱甲氫龍，氧甲氫龍表雄酮

神經(jīng)肌肉阻斷劑(肌松藥)：維庫溴銨哌庫溴銨羅庫溴銨第17頁/共17頁3、充分利用國產(chǎn)資源與生產(chǎn)設(shè)備研發(fā)系列化新藥劍麻皂甙元

新藥中的新化學(xué)藥品曾被國外先后稱為:

新化學(xué)物體（NewChemicalEntities，NCEs）新分子物體（NewMolecularEntities，NMEs）新活性物體（NewActiveSubstances，NASs）采用化學(xué)合成方法研制的化學(xué)藥品新藥簡(jiǎn)稱：合成新藥（SyntheticNewDrugs），它們?cè)谏鲜械男略纤幙倲?shù)中占據(jù)主導(dǎo)地位。

第1頁/共17頁

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合成新藥的研發(fā)新藥的定義：我國未生產(chǎn)過的藥品（1985，1999年）未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（2002年）合成新藥的分類:

創(chuàng)制新藥仿制新藥3.國內(nèi)現(xiàn)狀:

創(chuàng)新不多、仿制為主.

大量重復(fù)仿制尚待改進(jìn).第2頁/共17頁合成新藥的研發(fā)第2重復(fù)仿制的典型實(shí)例

要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:

急性腦梗塞的神經(jīng)保護(hù)劑—依達(dá)拉豐(Edaravone)于2001年在日本上市

我國2001/11至2003/10申報(bào)臨床企業(yè)數(shù):

原料藥176家注射液171家氯化鈉注射液85家估計(jì)研發(fā)資金總數(shù)不低于6000萬元人民幣第3頁/共17頁重復(fù)仿制的典型實(shí)例要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:第3頁/

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列特及其片劑1.屬行政保護(hù)品種的5α還原酶抑制劑2.為國家與江蘇省“九五”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目3.研發(fā)十年后正式投產(chǎn)并列入《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》4.研發(fā)成功的體會(huì)第4頁/共17頁

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：1.1964年全球首先合成,列入“七五”延伸至“十五”

的國家重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目，歷時(shí)20年有余,完成臨床前研究后，現(xiàn)已申報(bào)臨床研究。能否堅(jiān)持下去，還要依靠企業(yè)的實(shí)力。

2.國外研發(fā)概況

3.研發(fā)進(jìn)展緩慢原因淺析第5頁/共17頁創(chuàng)新藥物的研發(fā)實(shí)踐與體會(huì)(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：第藥物作用的多肽類靶點(diǎn)：酶與受體5α還原酶抑制劑：非那甾胺、愛普列特、度他甾胺α腎上腺素能受體拮抗劑：特拉唑嗪多沙唑嗪坦洛新芳構(gòu)化酶抑制劑：依西美司坦（抗乳腺癌藥）雌激素受體選擇性調(diào)節(jié)劑：鹽酸雷洛昔芬靶標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息研究成果，將是設(shè)計(jì)創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)，并會(huì)使新藥研發(fā)出現(xiàn)新的突躍。第6頁/共17頁藥物作用的多肽類靶點(diǎn)：酶與受體5α還原酶1.重視研發(fā)創(chuàng)新藥物事業(yè)的特殊性:

投入高、效益高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)（三高一長(zhǎng)）2.構(gòu)建產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合研發(fā)新藥的新體制保證所需財(cái)力、物力、與人力的投入3.新藥研發(fā)是項(xiàng)系統(tǒng)工程，獲取成功的關(guān)鍵措施:

團(tuán)結(jié)協(xié)作從嚴(yán)要求、踏實(shí)工作、及時(shí)溝通階段評(píng)估、動(dòng)態(tài)調(diào)整、與時(shí)俱進(jìn)、精益求精研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對(duì)策略第7頁/共17頁研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對(duì)策略第7頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率

根據(jù)新藥推理性設(shè)計(jì)的策略,修飾暢銷藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),進(jìn)行跟蹤創(chuàng)新，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物.國外可供參考的實(shí)例很多.第8頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率第8頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例1

HypolipaemicHMGCoAReductaseInhibitor第9頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例1

Hypolipaemic跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例2

H+/K+-ATP-aseinhibitorprotonpumpinhibitor第10頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例2

H+/K+-ATP-ase

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例3第11頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實(shí)例3第11頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場(chǎng)需求,例如:1、配合計(jì)劃生育基本國策的推行，研發(fā)了生殖健康用藥：達(dá)那唑(1985/9)，硫酸普拉睪酮鈉(1991/7)2、適應(yīng)我國老齡化社會(huì)的用藥需求，研發(fā)了愛普列特(1999/8)，非那甾胺(2004)與雌酮硫酸酯哌嗪(2002/11)3、充分利用劍麻皂甙元資源，研發(fā)了去脂舒(1979/12)，司坦唑醇(1979/12)，維庫溴銨(1999/1).

研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第12頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場(chǎng)需求,例如:研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第Ⅱ.合成方法要?jiǎng)?chuàng)新

優(yōu)選反應(yīng)路線優(yōu)化反應(yīng)條件仿創(chuàng)結(jié)合創(chuàng)新合成方法仿制新藥第13頁/共17頁Ⅱ.合成方法要?jiǎng)?chuàng)新優(yōu)選反應(yīng)路線

優(yōu)選反應(yīng)路線實(shí)例第14頁/共17頁優(yōu)選反應(yīng)路線實(shí)例第14頁/共17頁

優(yōu)化反應(yīng)條件實(shí)例第15頁/共17頁優(yōu)化反應(yīng)條件實(shí)例第15頁/共1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)止血藥肌松藥促傷口愈合用藥（促蛋白同化藥）

卡絡(luò)磺酸維庫溴銨