君實(shí)生物研究報(bào)告商業(yè)化能力不斷加強(qiáng)-新冠產(chǎn)品開發(fā)第一梯隊(duì)

君實(shí)生物研究報(bào)告商業(yè)化能力不斷加強(qiáng)_新冠產(chǎn)品開發(fā)第一梯隊(duì)1.君實(shí)生物：堅(jiān)持研發(fā)積累，穩(wěn)步發(fā)展1.1.一家擁有全產(chǎn)業(yè)鏈能力的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型生物制藥公司君實(shí)生物成立于2012年12月，分別于2018年12月24日和2020年年7月15日在港交所和科創(chuàng)板上市。君實(shí)生物是一家以創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型的生物制藥公司，具備完整的從創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、在全球范圍內(nèi)的臨床研究和開發(fā)、大規(guī)模生產(chǎn)再到商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈能力。自2012年至2021年，公司持續(xù)研發(fā)覆蓋廣泛治療領(lǐng)域的多種藥物類型，其中包括：腫瘤、代謝疾病、自身免疫、抗感染、神經(jīng)系統(tǒng)等。同時(shí)，公司生產(chǎn)基地產(chǎn)能持續(xù)升級(jí)，目前共擁有2個(gè)生產(chǎn)基地。其中蘇州吳江生產(chǎn)基地已獲GMP認(rèn)證，擁有4500L的發(fā)酵能力。上海臨港生產(chǎn)基地按照cGMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，是一所數(shù)字化智能工廠，一期項(xiàng)目產(chǎn)能30,000L。2021年全球新冠疫情持續(xù)蔓延，君實(shí)生物利用自有研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)迅速反應(yīng)，投入抗疫藥物研發(fā)中，持續(xù)推出包括埃特司韋單抗、VV116、VV993等多款創(chuàng)新產(chǎn)品。1.2.管理團(tuán)隊(duì)豐富經(jīng)驗(yàn)并持續(xù)引入卓越人才公司的管理團(tuán)隊(duì)在生物和藥物研發(fā)領(lǐng)域擁有多年豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)并持續(xù)引入高級(jí)人才。君實(shí)生物創(chuàng)始人陳博博士有多年的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，畢業(yè)于美國(guó)愛因斯坦醫(yī)學(xué)院并獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，曾任禮來公司研究院、干細(xì)胞治療生物藥物公司資深研究員。公司實(shí)際控制人為熊俊先生以及熊鳳祥先生，其中熊俊先生亦為最終受益人。李寧先生曾在美國(guó)FDA擔(dān)任多項(xiàng)職務(wù)，包括腫瘤產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)審評(píng)員，審評(píng)組長(zhǎng)。公司于2022年4月20日宣布鄒建軍女士加入君實(shí)生物，任職公司副總經(jīng)理及全球研發(fā)總裁，全面負(fù)責(zé)公司全球的研究與開發(fā)工作。加入君實(shí)生物之前，鄒建軍在恒瑞醫(yī)藥擔(dān)任副總經(jīng)理一職，擁有扎實(shí)的專業(yè)背景、豐富的研究與開發(fā)經(jīng)驗(yàn)、國(guó)內(nèi)外企事業(yè)單位的管理經(jīng)歷以及卓越的領(lǐng)導(dǎo)力。在此之前，還曾擔(dān)任過新基醫(yī)藥公司中國(guó)醫(yī)學(xué)事務(wù)負(fù)責(zé)人、恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官。2021年11月，君實(shí)生物新聘任李聰為公司聯(lián)席首席執(zhí)行官兼任商業(yè)化負(fù)責(zé)人，全面負(fù)責(zé)商業(yè)化活動(dòng)。李先生現(xiàn)已完成公司營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)的組建，憑借出色的組織能力及商業(yè)才能，幫助公司頂住強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，使得公司的核心PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷售走出低谷。1.3.營(yíng)收大幅增長(zhǎng)，全球化市場(chǎng)逐步打開營(yíng)收大幅增長(zhǎng)，22年前三季度收入符合預(yù)期。公司2022年前三季度業(yè)績(jī)符合預(yù)期，實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入12.18億元（同比-55.18%）；實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)-15.95億元，相對(duì)去年同期有所下降，主要是由于上期新冠中和抗體JS016產(chǎn)生了大額技術(shù)許可收入。2021年公司收入大幅增長(zhǎng)，主要是由于技術(shù)許可收入的大幅增長(zhǎng)、特許權(quán)收入的新增及特瑞普單抗注射液國(guó)內(nèi)市場(chǎng)商業(yè)化帶來的銷售收入。2021年?duì)I業(yè)收入總額達(dá)到40.2億元，較去年同期增加152%，主要由于對(duì)外許可收入、特許權(quán)收入增長(zhǎng)以及特瑞普利單抗商業(yè)化銷售帶來的增長(zhǎng)。歸母凈利潤(rùn)-7.21億元，2020年同期為-16.69億元；扣非后歸母凈利潤(rùn)-8.84億元，2020年同期為-17.09億元，虧損有所收窄。特瑞普利單抗銷售環(huán)比提升。22年第三季度收入主要來自于特瑞普利單抗的國(guó)內(nèi)商業(yè)化銷售收入，實(shí)現(xiàn)收入2.18億元，相比于22Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1.10億元、22Q2實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1.88億元，今年各季度銷售收入實(shí)現(xiàn)環(huán)比提升。2021年全年特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)收入人民幣4.12億元，銷售量達(dá)到24萬支，較2020年同比增長(zhǎng)18%，但由于納入醫(yī)保目錄定價(jià)降幅超過60%，對(duì)當(dāng)年藥品收入產(chǎn)生了一定的影響。全球化市場(chǎng)逐漸打開，營(yíng)收來源不斷豐富。2019年前公司主要是靠核心藥品以外的業(yè)務(wù)創(chuàng)收，收入較低。2019年2月26日公司研發(fā)的全國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗上市，營(yíng)業(yè)收入開始穩(wěn)步提高，2019年銷售收入增至7.75億元，2020年主要收入來源于服務(wù)收入和藥品銷售，2021年收入主要來源于許可收入。21年Q1即包含了Coherus支付的1.5億美金特瑞普利單抗首付款及部分中和抗體特許權(quán)收入；Q4營(yíng)收大幅增長(zhǎng)主要來自JS016在美國(guó)持續(xù)分發(fā)產(chǎn)生的銷售分成收入。此外，得益于公司全球商業(yè)化的迅速推進(jìn)，2021年美國(guó)銷售收入占比達(dá)近90%。持續(xù)研發(fā)投入，銷售團(tuán)隊(duì)優(yōu)化完善。截至22年Q3公司研發(fā)投入合計(jì)16.4億元人民幣，較去年同期增長(zhǎng)15.01%。2021年公司共計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用20.7億元人民幣，較去年同比增長(zhǎng)16.35%，一方面加快自主研發(fā)與合作研發(fā)，另一方面加快了現(xiàn)有臨床項(xiàng)目的開發(fā)。銷售團(tuán)隊(duì)也進(jìn)一步優(yōu)化完善，包括對(duì)完成對(duì)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的調(diào)整、完成對(duì)營(yíng)銷地域團(tuán)隊(duì)的組建恢復(fù)工作、補(bǔ)充核心市場(chǎng)人員等，截至22年上半年，商業(yè)化團(tuán)隊(duì)人數(shù)已經(jīng)超過1100人。2.新冠相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)第一梯隊(duì)，助力全球抗疫新冠大流行仍在全球范圍內(nèi)持續(xù)。2022年4月世界衛(wèi)生組織在研判最新疫情形勢(shì)后發(fā)表聲明宣布，新冠大流行繼續(xù)構(gòu)成“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，數(shù)據(jù)顯示，新冠疫情突破又一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)：全球累計(jì)確診病例數(shù)超5億例，死亡病例數(shù)逾619萬例。2.1.針對(duì)病毒不同生命周期布局VV116和VV993積極推進(jìn)口服新冠病毒藥物開發(fā)。2021年10月與2022年1月君實(shí)生物先后宣布與旺山旺水（中科蘇州藥物研究院孵化企業(yè)）達(dá)成兩款口服抗新冠病毒候選藥物VV116（核苷類）與VV993（靶向3CL蛋白酶）的合作，VV116和VV993是針對(duì)病毒生命周期的不同關(guān)鍵且保守靶點(diǎn)而開發(fā)的藥物或候選藥物，除了可以單獨(dú)使用發(fā)揮各自的臨床優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)，此后還有望實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥，達(dá)到更好的效果。VV116是一款新型口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物，可抑制新冠病毒復(fù)制。臨床前研究顯示，VV116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用，對(duì)新冠病毒原始株和已知重要變異株（Alpha、Beta、Delta和Omicron）均表現(xiàn)出抗病毒活性，同時(shí)具有很高的口服生物利用度和良好的化學(xué)穩(wěn)定性。在小鼠模型上，VV116具有較高的口服生物利用度、良好的組織分布和顯著優(yōu)于利巴韋林的抗病毒效果，且能緩解肺部組織的病理損傷情況。已獲烏茲別克斯坦批準(zhǔn)，多個(gè)國(guó)際多中心臨床正在推進(jìn)中。VV116在烏茲別克斯坦完成了一項(xiàng)在中、重度新冠病毒肺炎受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，VV116組可以更好地改善患者的臨床癥狀，縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，并顯著降低進(jìn)展為危重型及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，基于此，2021年12月，VV116已在烏茲別克斯坦獲得批準(zhǔn)用于中重度COVID-19患者。2022年5月10日，在烏國(guó)創(chuàng)新發(fā)展部新聞中心聯(lián)合召開的“治療COVID-19的原創(chuàng)新藥Renmindevir及其治療效果”的新聞發(fā)布會(huì)上公布臨床研究結(jié)果顯示，與法匹拉韋相比，VV116可以更顯著地改善患者的臨床癥狀，提高患者的SARS-CoV-2清除率，并將患者進(jìn)展為危重型及死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低92%，安全性、耐受性良好。國(guó)內(nèi)完成一項(xiàng)III期研究，正處于多項(xiàng)國(guó)際多中心的III期臨床研究階段。2022年4月，公司與合作伙伴啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比PAXLOVID早期治療輕-中度COVID-19有效性和安全性的多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。主要終點(diǎn)為至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間（截至第28天）以及截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比。2022年5月24日，公司發(fā)布公告宣布該III期注冊(cè)臨床研究(NCT05341609)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。2022年10月，VV116新增一項(xiàng)在輕中度COVID-19患者中評(píng)價(jià)其安全性和有效性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究（NCT05582629），該研究針對(duì)奧密克戎毒株特性，納入的輕中度COVID-19患者可伴或不伴高風(fēng)險(xiǎn)因素，覆蓋人群更廣。公司已組建專門團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)推進(jìn)相應(yīng)注冊(cè)臨床，希望積累更多數(shù)據(jù)，探索其在全球市場(chǎng)后續(xù)注冊(cè)及商業(yè)化的可能性。此外，2022年4月28日，香港中文大學(xué)（中大）臨床研究中心宣布與中大醫(yī)院合作進(jìn)行臨床研究，評(píng)估新型口服藥物JT001（VV116）用于早期治療輕度至中度新冠肺炎患者的有效性。早期感染或有癥狀非重癥患者使用VV116或能夠縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。5月19日，國(guó)家傳染病中心與華山醫(yī)院聯(lián)合發(fā)布VV116在中國(guó)奧密克戎感染者中臨床研究結(jié)果。研究數(shù)據(jù)提示，在使用VV116的奧密克戎感染者中，從開始用藥到核酸轉(zhuǎn)陰的平均天數(shù)為3.52天；在首次核酸檢測(cè)陽性5日內(nèi)使用VV116的患者中，其核酸從首次檢測(cè)陽性到轉(zhuǎn)陰的平均時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。有癥狀的患者中，在本研究的用藥時(shí)間范圍內(nèi)（首次核酸陽性2-10天）給予VV116，均可以縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。在藥物安全性上，使用了VV116的患者中，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。VV993為靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候選新藥。2022年1月，君實(shí)生物宣布與旺山旺水達(dá)成合作，共同承擔(dān)靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候選新藥VV993在全球除中亞五國(guó)外的國(guó)家或地區(qū)范圍內(nèi)的研究、生產(chǎn)及商業(yè)化工作。VV993由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所共同研發(fā)?，F(xiàn)有研究表明VV993是安全、可口服、動(dòng)物模型上有效的抗新冠病毒候選化合物，具有重要的開發(fā)價(jià)值。細(xì)胞模型中顯示可以強(qiáng)效抑制新冠病毒復(fù)制；小鼠模型中顯示不僅可以有效抑制病毒復(fù)制，還能顯著改善由新冠病毒感染造成的肺部病理改變；生物利用度高，安全性好，目前未發(fā)現(xiàn)心臟及神經(jīng)毒性。2.2.埃特司韋單抗（JS016）體現(xiàn)中國(guó)速度2020年初君實(shí)生物與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所共同推出新冠中和抗體埃特司韋單抗（JS016），并將大中華地區(qū)以外權(quán)益授權(quán)于美國(guó)禮來。埃特司韋單抗體現(xiàn)了君實(shí)團(tuán)隊(duì)強(qiáng)大的執(zhí)行力，將正常需要18個(gè)月的抗體臨床前開發(fā)時(shí)間壓縮為不到4個(gè)月，也成為國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入臨床階段的新冠病毒中和抗體、首個(gè)在美國(guó)獲批使用的中國(guó)研發(fā)的創(chuàng)新生物藥、首個(gè)被NIH推薦的中國(guó)創(chuàng)新藥及首個(gè)被美國(guó)政府采購的中國(guó)研發(fā)的單抗。截至2021年底，雙抗體療法已在全球超過15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得EUA并獲得包括美國(guó)歐盟等多國(guó)政府的采購，9月以來在美國(guó)累計(jì)分發(fā)超過85萬支。埃特司韋單抗對(duì)禮來的海外授權(quán)達(dá)成雙方協(xié)議約定的全部里程碑事件。雙抗體療法住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)多種變異株均有效。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2/3期研究，評(píng)估LY-CoV555和LY-CoV016(JS016)在輕度至中度COVID-19患者中的療效和安全性，2021年3月10日，LY-CoV555和LY-CoV016(JS016)雙抗體療法發(fā)布了BLAZE-1研究III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示雙抗體療法將COVID-19患者相關(guān)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了87%。根據(jù)2021年6月刊登在《Cell》及《Nature》上的論文顯示，雙抗體療法針對(duì)B.1.1.7/Alpha突變型B.1.617.1/Kappa突變型及B.1.617.2/Delta突變型均有效。3.管線不斷豐富，立足中國(guó)布局全球3.1.核心產(chǎn)品特瑞普利單抗持續(xù)商業(yè)化，F(xiàn)DA有望22年底獲批重組人源化抗PD-1注射用單克隆抗體特瑞普利單抗（JS001）為公司核心產(chǎn)品。公司通過多個(gè)研發(fā)步驟優(yōu)化JS001，特別是發(fā)現(xiàn)并高效鑒定新的分子實(shí)體、小鼠抗體的人源化、體內(nèi)抗體產(chǎn)生的功能性評(píng)估及生產(chǎn)性及穩(wěn)定細(xì)胞株的構(gòu)建，使得特瑞普利單抗成為具有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥物。適應(yīng)癥不斷拓展，獲得國(guó)際認(rèn)可。特瑞普利單抗為國(guó)內(nèi)上市的首款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，其首個(gè)適應(yīng)癥二線黑色素瘤已于2018年12月17日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)三線鼻咽癌、二線尿路上皮癌、一線鼻咽癌、一線食管鱗癌、一線EGFR陰性非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥也已經(jīng)獲批；一線鼻咽癌聯(lián)合化療及鼻咽癌單藥適應(yīng)癥已獲得FDA的BLA申請(qǐng)。2022年7月，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌獲得歐盟委員會(huì)授予的孤兒藥資格認(rèn)定，目前已累計(jì)獲得FDA和歐盟授予的6項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，涉及黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌及小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域。特瑞普利單抗有望成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)且唯一用于治療鼻咽癌的的腫瘤免疫藥物。2021年3月，君實(shí)生物正式向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動(dòng)審評(píng)，特瑞普利單抗成為首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。2021年10月底，特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療，以及單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療兩項(xiàng)適應(yīng)癥獲得正式受理并被授予優(yōu)先評(píng)審資格。5月2日收到FDA完整回復(fù)表示，原定審批日期為2022年4月，近期或受疫情影響現(xiàn)場(chǎng)核查稍有延遲。由于美國(guó)尚無腫瘤免疫療法獲批用于鼻咽癌的治療，特瑞普利單抗治療鼻咽癌適應(yīng)癥的BLA符合未被滿足的臨床需求。君實(shí)生物與合作伙伴Coherus溝通后重新提交申請(qǐng)，并于2022年7月獲得受理，處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）日期定為2022年12月23日。如獲批準(zhǔn)，特瑞普利單抗將成為美國(guó)首個(gè)且唯一用于鼻咽癌治療的腫瘤免疫藥物。鼻咽癌三期臨床顯示良好有效性結(jié)果。2021年6月6日，特瑞普利用于一線治療鼻咽癌的數(shù)據(jù)在ASCO2021全體大會(huì)上發(fā)表，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療方案一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（中位PFS11.7vs8.0月）。2022年4月美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)JUPITER-02研究公布了中位無進(jìn)展生存期（mPFS）的最終分析數(shù)據(jù)，特瑞普利單抗組的mPFS長(zhǎng)達(dá)21.4個(gè)月，相比單純化療顯著延長(zhǎng)了13.2個(gè)月（中位PFS21.4vs8.2月，HR=0.52，95%CI0.37~0.73，P<0.0001）。此外，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合特瑞普利單抗顯著提升ORR（P=0.0221），且CR率高達(dá)26.7%，提升2倍；中位DoR高達(dá)18.0個(gè)月，較化療組提升了3倍，體現(xiàn)了免疫治療的優(yōu)勢(shì)；化療基礎(chǔ)上聯(lián)合特瑞普利單抗中位OS未達(dá)到，但有更優(yōu)趨勢(shì)。聯(lián)合聯(lián)合TP化療（紫杉醇+順鉑）顯著改善晚期食管鱗癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。食管癌是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)的食管癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)32萬，死亡病例數(shù)也達(dá)到30萬，均超過全球半數(shù)以上，發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤中第五和第四位。食管鱗癌和腺癌是食管癌的兩種主要組織學(xué)亞型，與歐美患者多為食管腺癌不同，亞洲患者以食管鱗癌(ESCC)為主要亞型，約占總體病例數(shù)的90%以上。手術(shù)是非轉(zhuǎn)移性ESCC根治性治療的最佳選擇，但術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)常發(fā)生。此外，由于食管癌早期癥狀不明顯，大部分患者初診時(shí)已是晚期。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療多采用含鉑雙藥化療方案，但臨床獲益有限。JUPITER-06為特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的大型前瞻性III期臨床研究，共納入514例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了患者的PFS(5.7個(gè)月vs5.5個(gè)月)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%(HR=0.58，P<0.0001)，一年內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者比例明顯提高(27.8%vs6.1%)，患者的中位OS延長(zhǎng)了半年(17.0個(gè)月vs11.0個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%(HR=0.58，P=0.0004)。聯(lián)合化療一線治療無EGFR/ALK突變晚期NSCLC生存獲益顯著。CHOICE-01研究（NCT03856411）是國(guó)內(nèi)首個(gè)同時(shí)納入晚期鱗癌和非鱗癌NSCLC患者，并將抗PD-1單抗聯(lián)合化療作為一線治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心III期臨床研究，研究共計(jì)納入患者465人；21年10月數(shù)據(jù)分析無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（中位PFS8.4vs5.6月）；22年3月數(shù)據(jù)對(duì)總生存期OS的中期分析顯示，化療聯(lián)合特瑞普利單抗可以顯著降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)銷售走出低谷，攜手Coherus拓展海外。特瑞普利單抗于2018年12月中國(guó)獲批上市，并進(jìn)入2021年醫(yī)保目錄，價(jià)格降幅超60%，2021年度實(shí)現(xiàn)銷售額4.12億元。2022Q1實(shí)現(xiàn)收入1.1億元，同比、環(huán)比均顯著增長(zhǎng)，營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)調(diào)整初現(xiàn)成果，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售逐步回歸正常。2021年2月1日，君實(shí)生物與Coherus簽訂合作協(xié)議，授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項(xiàng)目在美國(guó)和加拿大的獨(dú)占許可權(quán)銷售凈額20%的銷售分成），并可獲得合計(jì)最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款。計(jì)劃2022年-2026年內(nèi)在美國(guó)上市多種適應(yīng)癥。2022年前三季度，拓益共實(shí)現(xiàn)銷售收入約5.15億元，在階段性受到疫情影響的情況下仍實(shí)現(xiàn)連續(xù)三個(gè)季度的環(huán)比增長(zhǎng)，目前已累計(jì)在全國(guó)超四千家醫(yī)療機(jī)構(gòu)及近兩千家專業(yè)藥房及社會(huì)藥房銷售。，22Q3單季度實(shí)現(xiàn)收入2.18億元，相比于22Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1.10億元、22Q2實(shí)現(xiàn)營(yíng)收1.88億元，今年各季度銷售收入實(shí)現(xiàn)環(huán)比提升。2021年全年特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)收入人民幣4.12億元，銷售量達(dá)到24萬支，較2020年同比增長(zhǎng)18%，但由于納入醫(yī)保目錄定價(jià)降幅超過60%，對(duì)當(dāng)年藥品收入產(chǎn)生了一定的影響。隨著團(tuán)隊(duì)專業(yè)化程度的進(jìn)一步提升及更多適應(yīng)癥的獲批，公司有信心進(jìn)一步打開拓益國(guó)內(nèi)市場(chǎng)商業(yè)化的空間，實(shí)現(xiàn)更可持續(xù)的銷售增長(zhǎng)。004/TAB004：First-in-Class,全球首個(gè)進(jìn)入臨床抗腫瘤抗BTLATAB004/JS004是君實(shí)自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段（first-in-human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA單抗，和特瑞普利單抗的聯(lián)合，是一種極具前景的抗癌治療策略，有望增加患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，擴(kuò)大可能受益人群的范圍。CD28受體家族是一類表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的受體,CD28和ICOS，能作為T細(xì)胞的陽性激活受體，BTLA、CTLA-4和PD-1則起抑制作用,CD28受體家族在T細(xì)胞的發(fā)育和增殖中起作用，增強(qiáng)來自T細(xì)胞受體（TCR）的信號(hào)，以刺激免疫反應(yīng)，以及對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗炎反應(yīng)。正常生理情況下，BTLA與其配體皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM）結(jié)合后，可以抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的過度活化，在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷。但在肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤等腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞高表達(dá)HVEM，與腫瘤特異的殺傷性淋巴細(xì)胞表達(dá)的BTLA結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能。JS004/TAB004為BTLA單抗，可阻斷HVEM-BTLA的相互作用，從而阻斷BTLA介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路，達(dá)到激活腫瘤特異淋巴細(xì)胞的作用，協(xié)助殺傷癌細(xì)胞。TAB004/JS004于2019年4月獲得FDA藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，是全球首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的抗BTLA單抗注射液，2020年1月獲得NMPA藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，2019年10月，完成美國(guó)臨床首例患者給藥，2020年4月完成中國(guó)臨床首例患者給藥。TAB004/JS004已經(jīng)完成Ia期劑量爬坡階段，進(jìn)入Ib/II期劑量擴(kuò)展階段；聯(lián)合特瑞普利單抗的聯(lián)合用藥試驗(yàn)正在進(jìn)行中；在中國(guó)和美國(guó)兩地多瘤種（復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、肺癌等）中進(jìn)行安全性及有效性進(jìn)一步探索的臨床研究。3.3.全新免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗CD112R單抗及抗TIGIT單抗（1）抗CD112R單抗TAB009/JS009。TAB009/JS009為君實(shí)生物自主研發(fā)的抗CD112R單抗，用于晚期惡性腫瘤的治療，其利用CD112R抑制劑與PD-1或TIGIT抑制劑聯(lián)合治療，可進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化，改善臨床治療效果。CD112R是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)，屬于脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）家族的共抑制受體，最初被稱為PVR相關(guān)Ig結(jié)構(gòu)域（PVRIG）。在人類中，CD112R為一個(gè)36kD的單次跨膜蛋白，包含一個(gè)跨膜區(qū)、一個(gè)長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白可變樣（IgV）結(jié)構(gòu)域。CD112R表達(dá)發(fā)生在各種類型實(shí)體瘤的NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞中。高水平表達(dá)常出現(xiàn)在腎臟、巢、肺、前列腺和內(nèi)膜的腫瘤中。同樣，CD112R在急性髓系白血病的T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)。TAB009/JS009是一款靶向CD112R的重組人源化IgG4單克隆抗體，用于晚期惡性腫瘤的治療。臨床前研究結(jié)果顯示：TAB009/JS009能以高親和力特異性地結(jié)合CD112R，有效阻斷CD112R與其配體CD112信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。2021年12月，TAB009/JS009臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA受理；2022年4月，用于治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。目前2018年7月2日,以色列Compugen公司CD112R治療性抗體COM701獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，I期實(shí)驗(yàn)顯示出高疾病控制率。（2）抗TIGIT單抗TAB006/JS006。TIGIT是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）共有的抑制性受體，可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。最關(guān)鍵的是對(duì)TIGIT和PD-1/PD-L1雙通路的阻斷，能夠更大程度上解除免疫細(xì)胞的抑制狀態(tài)，讓免疫系統(tǒng)發(fā)揮更強(qiáng)的殺傷作用。TAB006/JS006是君實(shí)生物自主研發(fā)的特異性抗TIGIT單克隆抗體注射液。臨床前研究結(jié)果表明，JS006可特異性阻斷TIGIT-PVR抑制通路，刺激殺傷性免疫細(xì)胞活化，分泌腫瘤殺傷性因子。2021年1月，JS006臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)；2021年2月，JS006臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)；2022年1月，Coherus已啟動(dòng)行使JS006在美國(guó)和加拿大的許可選擇權(quán)的程序?？鐕?guó)藥企布局TIGIT火熱。2016年5月，羅氏的TIGIT藥物Tiragolumab開始進(jìn)入I期臨床，并于2022年5月11日宣布PD-L1+TIGIT聯(lián)合一線治療非小細(xì)胞肺癌三期臨床SKYSCRAPER-01的中期數(shù)據(jù)，研究未達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)，另一共同終點(diǎn)總生存期（OS）還未成熟；百濟(jì)神州的Ociperlimab是全球第三款進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)TIGIT單抗，2020年與諾華簽署授權(quán)協(xié)議。3.4.腫瘤免疫、自身免疫、代謝疾病等全線布局腫瘤免疫領(lǐng)域，君實(shí)生物還布局了包括長(zhǎng)效IL-21（JS014）、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的CD39（JS019）、與Revitope合作研發(fā)新一代T細(xì)胞嵌合活化腫瘤免疫療法（PrecisionGATE）、抗PD-1/TGF-雙抗（JS201）；小分子抗腫瘤領(lǐng)域JS109（PARP）、JS110（XPO1）、JS111（EGFRexon20）IND先后受NMPA受理。代謝疾病領(lǐng)域，公司自主研發(fā)的注射用重組人源化抗PCSK9單克隆抗體昂戈瑞西單抗（JS002），用于治療心血管疾病，公司是國(guó)內(nèi)首家獲得該靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)批件的中國(guó)企業(yè)，針對(duì)包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥患者，正在開展III期臨床研究，已完成受試者入組，對(duì)純合子型家族性高膽固醇血癥（罕見?。┗颊?，正在開展II期臨床研究，已完成受試者入組；自主研發(fā)的聚乙二醇化尿酸酶衍生物（JS103），主要用于高尿酸血癥伴或不伴有痛風(fēng)的治療，其可通過催化尿酸氧化成溶解度顯著高于尿酸的尿囊素，從而達(dá)到降低血尿酸的作用，2021年5月，IND獲得NMPA批準(zhǔn)。自身免疫領(lǐng)域阿達(dá)木單抗（君邁康，UBP1211），為君實(shí)生物與邁威生物全資子公司江蘇泰康生物醫(yī)藥有限公司合作開發(fā)的阿達(dá)木單抗。邁威生物或其控股子公司將負(fù)責(zé)UPB1211的生產(chǎn)和銷售，利潤(rùn)由公司與邁威生物或其控股子公司按50:50進(jìn)行分配。已于2022年半年實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，2022年8月，阿達(dá)木單抗增加用于治療克羅恩病、葡萄膜炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、兒童斑塊狀銀屑病、兒童克羅恩病適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)獲得NMPA受理。此外還包括IL-17A單抗JS005，針對(duì)包括銀屑病在內(nèi)的自身免疫性疾病，目前處于臨床II期階段，臨床前研究顯示，JS005表現(xiàn)出與已上市抗IL-17單抗藥物相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩浴?.重視研發(fā)人才技術(shù)，加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外合作君實(shí)生物核心團(tuán)隊(duì)成員均來自于