藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件

藥物制劑技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備目錄模塊一藥物制劑概論模塊二藥物制劑生產(chǎn)基本單元操作模塊三滅菌與空氣凈化技術(shù)模塊四制藥用水的生產(chǎn)技術(shù)模塊五常規(guī)口服固體制劑模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊七液體制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊八其它常用制劑模塊九藥物新劑型模塊十藥物制劑新技術(shù)模塊十一藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）與制劑生產(chǎn)目錄模塊一藥物制劑概論模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)知識(shí)目標(biāo)掌握注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；熱原的性質(zhì)和去除方法，熟悉熱原的污染途徑；等滲和等張概念；注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；熟悉注射用溶劑與附加劑種類、性質(zhì)及其適用范圍；各類注射劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法；了解各類注射劑生產(chǎn)過(guò)程中主要的生產(chǎn)設(shè)備。知識(shí)目標(biāo)能力目標(biāo)學(xué)會(huì)小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑生產(chǎn)的基本單元操作和主要設(shè)備的使用、能獨(dú)立或小組協(xié)作完成規(guī)定任務(wù)注射劑的制備。能力目標(biāo)項(xiàng)目一注射劑概述藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件主要內(nèi)容一、注射劑的概念和分類二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求三、注射劑的處方組成四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)五、熱原主要內(nèi)容一、注射劑的概念和分類重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；熱原的性質(zhì)、去除方法和污染途徑；等滲和等張概念；難點(diǎn)內(nèi)容：注射劑的處方組成；滲透壓的調(diào)節(jié)。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；

一、注射劑的概念和分類

（一）注射劑概念注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。

一、注射劑的概念和分類

（一）注射劑概念

一、注射劑的概念和分類

（二）注射劑分類1.注射液（1）溶液型注射液（2）混懸型注射液（3）乳劑型注射液2.注射用無(wú)菌粉末3.注射用濃溶液

一、注射劑的概念和分類

（二）注射劑分類

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（一）注射劑特點(diǎn)

1.作用迅速可靠2.適用于不宜口服的藥物3.適用于不能口服給藥的患者4.可產(chǎn)生定位作用5.臨床使用不便且注射可引起疼痛6.生產(chǎn)制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)及設(shè)備成本高等。

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（一）注射劑特點(diǎn)

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（二）注射劑質(zhì)量要求

1.無(wú)菌必須符合2010版《中國(guó)藥典》無(wú)菌檢查的要求。2.無(wú)熱原3.可見(jiàn)異物（澄明度）2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定溶液型注射劑、注射用濃溶液不得檢出可見(jiàn)異物；混選型注射液不得檢出色塊、纖毛等可見(jiàn)異物；溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液可見(jiàn)異物檢查合格后，還需進(jìn)行不溶性微粒檢查。

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（二）注射劑質(zhì)量要求

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

4.安全性不產(chǎn)生刺激作用或發(fā)生毒性反應(yīng)5.PH值一般控制在4~9的范圍內(nèi)。6.滲透壓供脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲；供靜脈注射的大劑量注射劑應(yīng)等滲或稍高滲，且要求與血液有相同的等張性。7.穩(wěn)定性及降壓物質(zhì)

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

4.安全性不產(chǎn)生刺激

三、注射劑的處方組成

（一）注射用原料

注射劑所用的原料應(yīng)符合2010版《中國(guó)藥典》或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）注射用溶劑

1.水性溶劑注射用水為純化水經(jīng)蒸餾而制得的水，用于配制注射液；滅菌注射用水為經(jīng)滅菌后的注射用水，主要用于注射用無(wú)菌粉末臨用前使用的溶劑或注射液的稀釋；

三、注射劑的處方組成

（一）注射用原料

三、注射劑的處方組成

2.非水性溶劑（1）注射用油碘值、皂化值和酸值是評(píng)價(jià)注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)，碘值反映油酯中不飽和鍵的含量，碘值高則不飽和鍵多，油易氧化酸?。辉砘涤糜诳刂朴坞x脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，由此可看出油的種類和純度；酸值表示油中游離脂肪酸的多少，酸值高則表示酸敗嚴(yán)重。

三、注射劑的處方組成

2.非水性溶劑

三、注射劑的處方組成

（2）其他非水性溶劑常用溶劑可分為以下兩類：①水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1.2-丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺等溶劑，可與水混合使用，以增加藥物的溶解度或穩(wěn)定性。②油溶性非水溶劑：常用的有苯甲酸芐酯、油酸乙酯及乳酸乙酯，可與注射用油制成復(fù)合溶劑。

三、注射劑的處方組成

（2）其他非水性溶劑

三、注射劑的處方組成

(三）注射劑的附加劑1.pH調(diào)節(jié)劑常用的緩沖劑有醋酸和醋酸鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉等2.防止主藥氧化的附加劑（1）抗氧劑一般注射液pH偏酸性時(shí)用焦亞硫酸鈉、中性時(shí)用亞硫酸氫鈉、堿性時(shí)用硫代硫酸鈉。（2）絡(luò)合劑，常用的是EDTA鈉鹽（3）通入氮?dú)饣蚨趸嫉榷栊詺怏w以取代容器中的空氣。

三、注射劑的處方組成

(三）注射劑的附加劑

三、注射劑的處方組成

3.表面活性劑作為注射劑的增溶、潤(rùn)濕、乳化劑。4.助懸劑明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等常用于混懸型注射劑的制備，增加穩(wěn)定性。5.抑菌劑靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑，除另有規(guī)定外，一次用量超過(guò)15mL的注射液不得加抑菌劑。常用的抑菌劑有0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。

三、注射劑的處方組成

3.表面活性劑作為注射劑

三、注射劑的處方組成

6.等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等7.局部止痛劑常用苯甲醇、三氯叔丁醇或其他局麻藥等8.其他

三、注射劑的處方組成

6.等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（一）等滲溶液及滲透壓調(diào)節(jié)

等滲溶液是指與血漿滲透壓相等的溶液，如0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液即為等滲溶液。若低滲溶液進(jìn)入人體，水分子可迅速進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞破裂而溶血；若為高滲溶液，紅細(xì)胞可皺縮，但輸入緩慢，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)，恢復(fù)正常。因此對(duì)于低滲溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用的調(diào)整方法如下：

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（一）等滲溶液及滲透壓調(diào)節(jié)

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)1.冰點(diǎn)降低法根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降至-0.52℃，則與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑的用量為：X=（0.52-a）/b式中X—每100mL溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量，g；a—藥物溶液測(cè)得的冰點(diǎn)下降度數(shù)，℃；（可查表6-1）b—1%滲透壓調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù)，℃。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)1.冰點(diǎn)降低法

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)2.氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量是指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量，用E表示，可按下列公式計(jì)算：X=0.009V-EW式中X——配成體積V的等滲溶液需加的氯化鈉量，g；V——欲配制溶液的體積，mL；E——1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量（可查表6-1或測(cè)定）；W——配制用藥物的重量，g。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)2.氯化鈉等滲當(dāng)量法

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（二）等張溶液及等張調(diào)節(jié)等張溶液是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。紅細(xì)胞膜對(duì)于許多藥物的水溶液可視為理想的半透膜，即只允許溶劑分子通過(guò)，因此許多藥物等滲濃度與等張濃度相同或接近。但某些藥物可改變紅細(xì)胞膜的半透膜性質(zhì)，能迅速自由地通過(guò)紅細(xì)胞膜，同時(shí)促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大破裂，引起溶血現(xiàn)象。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（二）等張溶液及等張調(diào)節(jié)

五、熱原熱原系能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。注射用水（主要途徑）原輔料容器、用具、設(shè)備及管道等污染制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境的污染輸液器具等污染熱原的污染途徑

五、熱原熱原系能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總

五、熱原（二）熱原的性質(zhì)與除去熱原的方法耐熱性-------180℃3~4h、200℃60min或250℃30~45min才能徹底破壞可濾過(guò)性------用3~15nm超濾膜可將其除去可被吸附性------水溶液中可被活性炭、白陶土等吸附而除去。注射液常采用優(yōu)質(zhì)針劑活性炭處理水溶性與不揮發(fā)性-------通過(guò)蒸餾法除去水中的熱原不耐酸堿及強(qiáng)氧化劑性---------輸液瓶等玻璃制品可用此法除去熱原。

五、熱原（二）熱原的性質(zhì)與除去熱原的方法項(xiàng)目二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件

小容量注射劑是指將配制好的藥液灌入小于50ml安瓿內(nèi)的注射劑，故又稱為安瓿注射劑。根據(jù)滅菌條件和要求不同又分為最終滅菌和非最終滅菌的小容量注射劑，二者生產(chǎn)工藝流程基本相似，其中非最終滅菌小容量注射劑對(duì)熱不穩(wěn)定，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求較高；最終滅菌小容量注射劑可采用濕熱滅菌法進(jìn)行滅菌小容量注射劑是指將配制好的藥液灌入小于50ml主要內(nèi)容一、生產(chǎn)工藝流程二、安瓿的處理方法及設(shè)備三、注射液的配制四、注射液的濾過(guò)及濾器五、注射液的灌封及設(shè)備六、注射劑的滅菌與檢漏七、注射劑的質(zhì)量檢查八、注射劑印字與包裝主要內(nèi)容一、生產(chǎn)工藝流程重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；小容量注射劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法難點(diǎn)內(nèi)容：小容量注射劑的制備工藝。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；小一、生產(chǎn)工藝流程最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、容器的處理、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟，其生產(chǎn)工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分如圖6-1所示。一、生產(chǎn)工藝流程最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程包括原

二、安瓿的處理方法及設(shè)備(一）安瓿的種類與式樣

國(guó)標(biāo)YBB00332002規(guī)定水針劑使用的安瓿必須為曲頸易折安瓿（簡(jiǎn)稱易折安瓿），其包括色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿兩種。生產(chǎn)中多采用無(wú)色安瓿，有利于檢查注射液的澄明度。但對(duì)光敏感的藥物，可采用棕色安瓿，以濾除紫外線，棕色玻璃的顏色主要是由于玻璃內(nèi)含有微量氧化鐵所致，如果藥液中含有的成分可能被鐵離子催化分解，則不能使用棕色安瓿。二、安瓿的處理方法及設(shè)備(一）安瓿的種類與式樣二、安瓿的處理方法及設(shè)備（二）安瓿的質(zhì)量要求及檢查

1.安瓿的質(zhì)量要求（1）應(yīng)透明，以便檢查澄明度及變質(zhì)情況；（2）具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性及足夠的物理強(qiáng)度，（3）具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變藥液的pH值，（4）熔點(diǎn)較低，便于熔封；（5）不得有氣泡、麻點(diǎn)和砂粒。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備（二）安瓿的質(zhì)量要求及檢查二、安瓿的處理方法及設(shè)備

2.安瓿的材質(zhì)目前用于制造安瓿的玻璃有以下三種：低硼硅酸鹽玻璃，適用于中性或弱酸性注射液；含鋇玻璃，適用于堿性較強(qiáng)的注射液；含鋯玻璃，系含少量氧化鋯的中性玻璃，耐酸堿性能均好。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備2.安瓿的材質(zhì)二、安瓿的處理方法及設(shè)備

3.安瓿的檢查物理檢查包括安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等；化學(xué)檢查主要有耐酸性、耐堿性和中性檢查。特別是當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行裝藥試驗(yàn)，主要是檢查安瓿與藥液的相容性，證明所用安瓿對(duì)藥液無(wú)影響才能使用。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備3.安瓿的檢查二、安瓿的處理方法及設(shè)備（三）安瓿的洗滌

一般使用離子交換水灌瓶蒸煮，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%醋酸或0.1%鹽酸水溶液灌瓶蒸煮(100℃、30min)。最后一次清洗須采用經(jīng)微孔濾膜精濾過(guò)的注射用水加壓沖洗，再經(jīng)干燥滅菌方能灌注藥液。目前國(guó)內(nèi)使用的安瓿洗滌設(shè)備有氣水噴射式洗瓶機(jī)組、噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組及超聲波安瓿洗瓶機(jī)組等三種。(四）安瓿的干燥與滅菌

少量制備可采用烘箱。大量生產(chǎn)中現(xiàn)廣泛采用遠(yuǎn)紅外隧道式烘箱二、安瓿的處理方法及設(shè)備（三）安瓿的洗滌三、注射液的配制(一）原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算

供注射用的原料藥必須符合2010版《中國(guó)藥典》的有關(guān)規(guī)定，檢驗(yàn)合格后方能使用?；钚蕴繎?yīng)使用針劑用炭。配制時(shí)，應(yīng)先按處方規(guī)定計(jì)算原料藥及附加劑的用量，如原料含結(jié)晶水應(yīng)注意換算，注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)應(yīng)酌情增加投料量。然后進(jìn)行準(zhǔn)確稱量，稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。三、注射液的配制(一）原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算玻璃不銹鋼無(wú)毒聚氯乙烯、聚丙烯等塑料加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌不宜配制濃的鹽溶液需加熱的藥液不宜用三、注射液的配制（二）配制用具的選擇與處理配制用具應(yīng)選用玻璃不銹鋼無(wú)毒聚氯乙烯、聚丙烯等塑料加入少量硫酸清潔不宜配制

將全部原料加入溶劑中一次配成所需的濃度，此法適用于不易發(fā)生可見(jiàn)異物問(wèn)題的優(yōu)質(zhì)原料的配液先將全部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度，此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)，適用于易發(fā)生可見(jiàn)異物的原料的配液。稀配法

濃配法

三、注射液的配制將全部原料加入溶劑中一次配成所需的濃度，此法適四、注射液的濾過(guò)及濾器（一）濾過(guò)機(jī)理及影響因素1.濾過(guò)機(jī)理濾餅濾過(guò)介質(zhì)濾過(guò)篩析作用深層攔截作用攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用，濾過(guò)的速率和阻力主要受濾餅的影響篩析作用深層攔截作用固體粒子的粒徑大于濾過(guò)介質(zhì)的孔徑，粒子被截溜在介質(zhì)表面的作用，如微孔濾膜、超濾膜等粒徑小于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過(guò)中進(jìn)入到介質(zhì)的一定深度，被截溜在介質(zhì)的深層而分離的作用，如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗注射液的濾過(guò)多為介質(zhì)濾過(guò)四、注射液的濾過(guò)及濾器（一）濾過(guò)機(jī)理及影響因素濾餅濾過(guò)介質(zhì)濾四、注射液的濾過(guò)及濾器2.影響因素一般操作壓力越大則濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過(guò)法；濾液的黏度越大濾速越慢，因此常采用趁熱濾過(guò)；濾過(guò)介質(zhì)孔隙越窄，阻力越大則濾速減慢；沉積的濾餅量越多則濾速越慢。四、注射液的濾過(guò)及濾器2.影響因素四、注射液的濾過(guò)及濾器（二）濾器的種類與選擇

1.垂熔玻璃濾器可分為垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。按濾過(guò)介質(zhì)的孔徑，規(guī)格有1～6號(hào)。

優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)藥液的pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)無(wú)殘?jiān)撀洌瑢?duì)藥液無(wú)吸附作用；可熱壓滅菌；易清洗，清洗時(shí)先用水抽洗，并以1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。

缺點(diǎn)：脆而易破，操作壓力不能超過(guò)98kPa。四、注射液的濾過(guò)及濾器（二）濾器的種類與選擇四、注射液的濾過(guò)及濾器2.砂濾棒主要有硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒兩種。硅藻土濾棒有粗號(hào)、中號(hào)、細(xì)號(hào)三種規(guī)格，此種濾器質(zhì)地疏松，適用于黏度高、濃度大的藥液。多孔素瓷濾棒質(zhì)地致密，濾速較慢，適用于低黏度的藥液。砂濾棒在注射劑生產(chǎn)中多用于粗濾，但砂濾棒易于脫砂、對(duì)藥液吸附性強(qiáng)、不易清洗、且有改變藥液pH值的現(xiàn)象。四、注射液的濾過(guò)及濾器2.砂濾棒四、注射液的濾過(guò)及濾器3.微孔濾膜過(guò)濾器是以微孔濾膜作為過(guò)濾介質(zhì)的裝置。纖維素酯濾膜在干熱125℃以下的空氣中穩(wěn)定，故121℃熱壓滅菌對(duì)濾膜無(wú)影響，適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫下穩(wěn)定，且化學(xué)穩(wěn)定性好，對(duì)強(qiáng)酸強(qiáng)堿和有機(jī)溶劑均無(wú)影響。

四、注射液的濾過(guò)及濾器3.微孔濾膜過(guò)濾器四、注射液的濾過(guò)及濾器優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截溜能力強(qiáng)；空隙率大、濾速快；無(wú)介質(zhì)脫落；吸附性小、不滯留藥液；不影響藥液的pH值等缺點(diǎn)：微孔濾膜孔徑小，膜孔易堵塞，因此在注射劑生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾，先將藥液用砂濾棒、垂熔玻璃漏斗等常規(guī)濾器進(jìn)行粗濾，再經(jīng)濾膜濾過(guò)。四、注射液的濾過(guò)及濾器優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截溜能力強(qiáng)；空隙四、注射液的濾過(guò)及濾器常用的微孔濾膜濾過(guò)器分為圓盤形(如右圖)和圓筒形兩種。圓盤形膜濾器在安裝前，濾膜應(yīng)在70℃左右的注射用水中浸泡12h以上。圓筒形膜濾器則適用于注射劑的大生產(chǎn)。四、注射液的濾過(guò)及濾器常用的微孔濾膜濾過(guò)器分為圓盤四、注射液的濾過(guò)及濾器目前微孔濾膜濾過(guò)器在注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用較多。對(duì)于需要熱壓滅菌的水針劑、大輸液，孔徑0.45～0.8μm的濾膜一般用作藥液的精濾，可濾除其中污染的少量微粒，提高注射液的澄明度；對(duì)熱敏性藥物，平均孔徑0.22μm的濾膜可用作除菌濾過(guò)，如胰島素、輔酶A等。四、注射液的濾過(guò)及濾器目前微孔濾膜濾過(guò)器在注射劑生產(chǎn)四、注射液的濾過(guò)及濾器4.板框壓濾器優(yōu)點(diǎn)：過(guò)濾面積大，截留固體量多，濾材可任意選擇，經(jīng)濟(jì)耐用，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，尤其適用于含少量微粒的濾漿，因此在注射液生產(chǎn)中多用于預(yù)濾。缺點(diǎn)：裝配和清潔比較麻煩，裝配不好容易滴漏。四、注射液的濾過(guò)及濾器4.板框壓濾器四、注射液的濾過(guò)及濾器5.鈦濾器鈦濾器是將鈦粉加工制成的濾過(guò)元件，有鈦濾棒和鈦濾片兩種，具有耐熱耐腐蝕、過(guò)濾阻力小、濾速快、重量輕、不易破碎等優(yōu)點(diǎn)，是一種較好的預(yù)濾材料，可代替垂熔玻璃濾器或砂濾棒用于預(yù)濾。四、注射液的濾過(guò)及濾器5.鈦濾器設(shè)備要求簡(jiǎn)單，適用各種濾器，但壓力不夠穩(wěn)定，易使濾層松動(dòng)造成泄漏，而影響質(zhì)量，目前已趨淘汰該法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，但濾速較慢，適用于生產(chǎn)量較小、缺乏加壓或減壓設(shè)備的情況此法全部裝置保持正壓，具有壓力穩(wěn)定、濾速快等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)廣泛用于藥廠大量生產(chǎn)。高位靜壓濾過(guò)減壓濾過(guò)加壓濾過(guò)四、注射液的濾過(guò)及濾器（三）濾過(guò)裝置設(shè)備要求簡(jiǎn)單，適用各種濾器，但壓力不夠穩(wěn)定，易使濾層松動(dòng)造成五、注射液的灌封及設(shè)備（一）手工灌封手工灌封常用于實(shí)驗(yàn)室少量制備，多采用拉封法，可采用單火焰或雙火焰。熔封時(shí)火焰應(yīng)調(diào)節(jié)合適防止鼓泡和封口不嚴(yán)等現(xiàn)象。

五、注射液的灌封及設(shè)備（一）手工灌封五、注射液的灌封及設(shè)備(二）機(jī)械灌封大量生產(chǎn)均采用機(jī)械灌封，主要由灌封機(jī)來(lái)完成國(guó)內(nèi)藥廠現(xiàn)廣泛使用的拉絲灌封機(jī)，封口采用拉封方式，五、注射液的灌封及設(shè)備(二）機(jī)械灌封五、注射液的灌封及設(shè)備（三）灌封過(guò)程應(yīng)注意的問(wèn)題1.劑量應(yīng)準(zhǔn)確注射劑實(shí)際裝量量應(yīng)略多于標(biāo)示量；多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量；灌裝前，必須用精確的小量筒校正注射器的吸取量，試灌若干支安瓿，符合規(guī)定后再灌裝。2.通氣問(wèn)題為保證藥液的穩(wěn)定性，需在灌裝前后通入惰性氣體，常用氮?dú)夂投趸肌?.藥液不沾瓶

五、注射液的灌封及設(shè)備（三）灌封過(guò)程應(yīng)注意的問(wèn)題六、注射劑的滅菌與檢漏

除采用無(wú)菌操作法制備的注射液，其他注射劑灌封后必須在12h內(nèi)進(jìn)行滅菌。凡對(duì)熱穩(wěn)定的品種均采用熱壓滅菌。以油為溶劑的注射劑，一般選用干熱滅菌法。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品采用過(guò)濾除菌。安瓿的檢漏一般于滅菌后待溫度稍降，抽氣減壓至滅菌器內(nèi)真空度為85.3～90.6kPa,停止抽氣，將有色溶液（一般用0.05%亞甲藍(lán)或曙紅）注入滅菌器淹沒(méi)安瓿為止，然后放入空氣，此時(shí)若有漏氣安瓿，由于安瓿內(nèi)為負(fù)壓，有色溶液進(jìn)入便可檢出。

六、注射劑的滅菌與檢漏除采用無(wú)菌操作法制備的注射七、注射劑的質(zhì)量檢查（一）裝量檢查

按《中國(guó)藥典》規(guī)定，注射液及注射用濃溶液需進(jìn)行裝量檢查。檢查方法：標(biāo)示裝量不大于2ml的供試品取5支，2ml以上至50ml供試品取3支，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器（包括注射針頭）抽盡，注入預(yù)經(jīng)標(biāo)化的干燥量入式量筒中（量具的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%），在室溫下檢視，每支裝量均不得少于其標(biāo)示量。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（一）裝量檢查七、注射劑的質(zhì)量檢查（二）可見(jiàn)異物檢查

可見(jiàn)異物檢查法有燈檢法和光散射法，目前國(guó)內(nèi)主要采用燈檢法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深〈一般深于各標(biāo)準(zhǔn)比色液7號(hào))的品種可選用光散射法。光散色法通過(guò)對(duì)溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散色能量的測(cè)定，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見(jiàn)異物。以下主要介紹燈檢法。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（二）可見(jiàn)異物檢查七、注射劑的質(zhì)量檢查1.測(cè)定條件燈檢法的應(yīng)在暗室中進(jìn)行.采用帶有遮光板的日光燈為光源(光照度可在1000-40001x范圍內(nèi)調(diào)節(jié))，背景多為黑色，檢查有色異物時(shí)用白色。檢測(cè)人員視力測(cè)驗(yàn)，均應(yīng)為4.9或4.9以上〈矯正后視力應(yīng)為5.0或5.0以上)，應(yīng)無(wú)色盲，檢測(cè)時(shí)將待測(cè)安瓿置于燈下距光源25cm處輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)安瓿，進(jìn)行目測(cè)。此法只能檢出大于50μm的微粒。

七、注射劑的質(zhì)量檢查1.測(cè)定條件七、注射劑的質(zhì)量檢查

2.檢查方法除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)；置供試品于遮光板邊緣處，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見(jiàn)異物懸?。ㄗ⒁獠皇顾幰寒a(chǎn)生氣泡），輕輕翻搖后即用目檢視，重復(fù)3次，總時(shí)限為20秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支（瓶）。七、注射劑的質(zhì)量檢查2.檢查方法除另有規(guī)定外，取供七、注射劑的質(zhì)量檢查3.結(jié)果判定各類注射劑在靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)均不得檢出煙霧狀徽樁樁，且不得栓出金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過(guò)2mm的纖維和塊狀物等明顯可見(jiàn)異物；溶液型靜脈用注射液、溶液型非靜脈用注射液、注射用濃溶液，20支（瓶）供試品中，均不得檢出明顯可見(jiàn)異物，如檢出微細(xì)可見(jiàn)異物，按規(guī)定進(jìn)行復(fù)試。七、注射劑的質(zhì)量檢查3.結(jié)果判定各類注射劑在靜七、注射劑的質(zhì)量檢查（三）熱原或內(nèi)毒素檢查

熱原的檢查方法為家兔法，目前各國(guó)藥典法定的方法為家兔法。本法具有操作繁瑣、費(fèi)時(shí)等缺點(diǎn)。內(nèi)毒素檢查采用鱟試驗(yàn)法，本法是利用鱟試劑來(lái)檢測(cè)或量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素以判定供試品是否符合規(guī)定。鱟試驗(yàn)法特別適用于放射性制劑、腫瘤抑制劑等品種，此法具有操作簡(jiǎn)便快速、靈敏度高、實(shí)驗(yàn)費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，但此法易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，且對(duì)革蘭氏陰性菌以外的毒素不夠靈敏，故尚不能完全替代家兔熱原試驗(yàn)法。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（三）熱原或內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目三輸液劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件主要內(nèi)容一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備三、輸液生產(chǎn)中存在的問(wèn)題及解決方法主要內(nèi)容一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法難點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的制備工藝。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求根據(jù)輸液所含成分與臨床作用不同，可將其分為電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液、膠體輸液及含有治療藥物的輸液等四類。輸液的質(zhì)量要求與小容量注射劑基本一致，但由于其用量大且是直接進(jìn)入血液，故對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度要求更嚴(yán)格，要求不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，輸液中不得添加任何抑菌劑，且在儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。

一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求根據(jù)輸液所含成分與臨床作用二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（一）輸液的生產(chǎn)工藝流程圖

本教材主要介紹玻璃瓶輸液的生產(chǎn)工藝，其生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、滅菌、燈檢、包裝等步驟，生產(chǎn)工藝流程見(jiàn)（圖6-10）。

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（一）輸液的生產(chǎn)工藝流程圖用重鉻酸鉀清潔液洗滌

但具有對(duì)設(shè)備腐蝕性大、操作不便等缺點(diǎn)，一般舊瓶多采用酸洗法

用2%氫氧化鈉或1%～3%的碳酸鈉溶液洗滌，但與玻璃接觸時(shí)間不易過(guò)長(zhǎng)，一般用于新瓶或潔凈度較好的輸液瓶的洗滌。

制瓶車間的潔凈度較高，瓶子出爐后立即密封，只需用過(guò)濾注射用水沖洗即可

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備

輸液瓶的洗滌水洗酸堿（二）輸液容器的質(zhì)量要求和處理方法無(wú)論那種方法，最后均應(yīng)用濾過(guò)的注射用水洗凈。用重鉻酸鉀清潔液洗滌但具有對(duì)設(shè)備腐蝕性大、操作不便等缺點(diǎn)，二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備

玻璃瓶清洗機(jī)有滾筒式、箱式等。國(guó)內(nèi)目前多采用滾筒式清洗機(jī)洗滌，其設(shè)備外形如圖6-11所示。輸液瓶洗凈后需進(jìn)行質(zhì)量檢查，要求目視檢測(cè)瓶表面應(yīng)沒(méi)有污點(diǎn)、流痕及無(wú)光澤的薄層，裝入注射用水后，檢查不得有異物，白點(diǎn)小于或等于3個(gè)，PH中性。二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備玻璃瓶清洗機(jī)有滾二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備2.橡膠塞的質(zhì)量要求及清潔處理橡膠塞的質(zhì)量要求①應(yīng)富于彈性及柔軟性；②針頭刺入或拔出后應(yīng)立即閉合，能耐受多次穿刺而無(wú)碎屑脫落；③具耐溶性，有高度化學(xué)穩(wěn)定性，不致增加藥液中的雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤對(duì)藥液中藥物和附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑥無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。目前我國(guó)的橡膠塞主要為是合成丁基膠塞。二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備2.橡膠塞的質(zhì)量要二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（三）輸液的配制與濾過(guò)輸液配制的基本操作、工作環(huán)境潔凈度級(jí)別及原輔料質(zhì)量要求均與安瓿注射液基本相同。

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（三）輸液的配制與濾過(guò)二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（四）輸液的灌封目前國(guó)內(nèi)玻璃瓶輸液劑的灌裝設(shè)備有多種形式，其中生產(chǎn)中較為常用的有量杯式負(fù)壓灌裝機(jī)（圖6-12）和計(jì)量泵注射式灌裝機(jī)。藥液灌裝后必須在潔凈區(qū)內(nèi)立即封口，以防藥物被污染或氧化。封口機(jī)械包括塞膠塞機(jī)、翻膠塞機(jī)和軋蓋機(jī)。目前藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式自動(dòng)灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)等流水線生產(chǎn)。

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（四）輸液的灌封二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（五）輸液的滅菌為防止污染，灌封后的輸液要及時(shí)滅菌，從配制到滅菌的間隔時(shí)間一般不應(yīng)超過(guò)4h。對(duì)于玻璃瓶裝的輸液，一般需預(yù)熱20～30min。滅菌設(shè)備多采用熱壓滅菌柜，通常采用115℃、68.6kPa滅菌30min。對(duì)塑料袋裝的輸液，需采用除菌過(guò)濾后用109℃滅菌45min，二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（五）輸液的滅菌二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（六）輸液的檢查與包裝1.不溶性微粒檢查（1）光阻法標(biāo)示裝量為100ml或100ml以上的靜脈用注射液，每1ml中含10μm以上的微粒不得超過(guò)25粒，含25μm以上的微粒不得超過(guò)3粒；標(biāo)示裝量為100ml以下的靜脈用注射液，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒。二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（六）輸液的檢查與包裝二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（2）顯微計(jì)數(shù)法是將藥液用孔徑為0.45μm的微孔濾膜濾過(guò)后，經(jīng)顯微鏡觀察評(píng)定，結(jié)果要求標(biāo)示裝量為100ml或100ml以上的靜脈用注射液，每1ml中含10μm以上的微粒不得超過(guò)12粒，含25μm以上的微粒不得超過(guò)2粒；標(biāo)示裝量為100ml以下的靜脈用注射液，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不得過(guò)3000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)300粒。二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（2）顯微計(jì)數(shù)法二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備2.滲透壓摩爾濃度測(cè)定通常采用測(cè)量溶液的冰點(diǎn)下降間接測(cè)定其滲透壓摩爾濃度二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備2.滲透壓摩爾濃度測(cè)定三、輸液生產(chǎn)中存在的問(wèn)題及解決方法(一）細(xì)菌污染

由于細(xì)菌芽孢具有很強(qiáng)的耐熱性，需120℃滅菌30min，并嚴(yán)格控制生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)菌條件，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。（二）澄明度問(wèn)題

在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)工藝過(guò)程管理及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度控制，近年來(lái)采用層流凈化技術(shù)，微孔薄膜過(guò)濾及聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。

三、輸液生產(chǎn)中存在的問(wèn)題及解決方法(一）細(xì)菌污染項(xiàng)目四注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件主要內(nèi)容一、注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備三、注射用冷凍干燥制品的制備主要內(nèi)容一、注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求；注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制方法。難點(diǎn)內(nèi)容：注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)工藝及常用設(shè)備。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求；注射用一、注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求

根據(jù)生產(chǎn)工藝和藥物性質(zhì)不同可分為注射用冷凍干燥制品和注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。其質(zhì)量要求與安瓿注射液基本相同，此外還應(yīng)符合以下要求：①粉末無(wú)異物，配成溶液后澄明度檢查應(yīng)符合規(guī)定；②粉末細(xì)度或結(jié)晶應(yīng)適宜，便于分裝；③無(wú)菌、無(wú)熱原。

注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)必須在無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行一、注射用無(wú)菌粉末的分類和質(zhì)量要求根據(jù)生產(chǎn)工藝和藥二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（一）生產(chǎn)工藝流程注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、包裝容器處理，無(wú)菌分裝、滅菌、異物檢查、包裝等步驟。其生產(chǎn)工藝流程如圖6-13所示。無(wú)菌原料藥可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法等方法制備，必要時(shí)可進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作，在無(wú)菌條件下分裝而制得的符合注射用的滅菌粉末。二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（一）生產(chǎn)工藝流程二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（二）原料藥的準(zhǔn)備無(wú)菌原料藥可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法等方法制備，必要時(shí)可進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作，在無(wú)菌條件下分裝而制得的符合注射用的滅菌粉末。二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（二）原料藥的準(zhǔn)備二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（三）分裝容器及其處理

無(wú)菌粉針劑的分裝容器一般為抗生素玻璃瓶。粉針劑玻璃瓶的處理包括清洗、滅菌和干燥等步驟。通常采用隧道式干熱滅菌器于320℃加熱5min或電烘箱于180℃加熱1h。經(jīng)滅菌后的玻璃瓶直接輸入到無(wú)菌室放冷備用。

二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（三）分裝容器及其處理二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（四）分裝目前使用的分裝機(jī)按結(jié)構(gòu)可分為螺桿分裝機(jī)和氣流式分裝機(jī)。螺桿分裝機(jī)是通過(guò)控制螺桿的轉(zhuǎn)數(shù)，量取定量粉劑分裝到玻璃瓶中。氣流式分裝機(jī)則是利用真空將粉劑吹入玻璃瓶中。其工作原理示意圖見(jiàn)圖6-14。二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（四）分裝二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（五）無(wú)菌分裝中存在的問(wèn)題及解決方法

1.裝量差異

2.澄明度問(wèn)題

3.無(wú)菌問(wèn)題4.儲(chǔ)存過(guò)程中吸潮變質(zhì)問(wèn)題二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備（五）無(wú)菌分裝中存在的問(wèn)題及解決低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫度。一次升華法適用于低共熔點(diǎn)為-10~-20℃、溶液黏度較小的制品。反復(fù)預(yù)凍升華法用于熔點(diǎn)低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、黏度大及具有引濕性的制品再干燥可保證制品含水量〈1%。速凍法所得結(jié)晶粒子均勻細(xì)膩、疏松易溶；慢凍法所得結(jié)晶粗大，但有利于提高凍干效率測(cè)定產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)預(yù)凍升華干燥再干燥三、注射用冷凍干燥制品的制備（一）冷凍干燥工藝過(guò)程

低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的三、注射用冷凍干燥制品的制備（二）凍干過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法

（1）含水量偏高凍干制品的含水量一般應(yīng)控制在1%～3%，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)或其他相應(yīng)的方法解決。（2）噴瓶主要原因是制品中有少量液體存在。因此預(yù)凍溫度必須低于共熔點(diǎn)10～20℃，加熱升華的溫度不應(yīng)超過(guò)共熔點(diǎn)，且升溫不宜過(guò)快。三、注射用冷凍干燥制品的制備（二）凍干過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決三、注射用冷凍干燥制品的制備（二）凍干過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法

（3）制品外觀不飽滿或萎縮成團(tuán)粒主要原因是凍干開(kāi)始形成的干外殼結(jié)構(gòu)致密，制品內(nèi)部升華的水蒸汽不能及時(shí)被抽去，使部分藥品逐漸潮解所致，黏度大的藥品更易出現(xiàn)此現(xiàn)象。可從改進(jìn)處方和控制凍干工藝予以解決，如可加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑或采用反復(fù)預(yù)凍升華法。三、注射用冷凍干燥制品的制備（二）凍干過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決項(xiàng)目五滴眼劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，可分為眼用液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑）。其中滴眼劑為臨床使用的主要?jiǎng)┬?，滴眼劑是指將藥物與或油性溶液、混懸液或乳狀液，通常以水為溶劑。主要用于眼部發(fā)揮殺菌消炎、散瞳縮瞳、降低眼壓、診斷或麻醉等作用。眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的主要內(nèi)容一、滴眼劑的質(zhì)量要求二、滴眼劑的附加劑三、滴眼劑的制備主要內(nèi)容一、滴眼劑的質(zhì)量要求重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：滴眼劑的附加劑的常見(jiàn)類型；滴眼劑的制備工藝。難點(diǎn)內(nèi)容：滴眼劑的制備工藝及設(shè)備重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容一、滴眼劑的質(zhì)量要求

1.pH值正常眼可耐受的pH值為5.0～9.0，因此pH值的選擇應(yīng)兼顧藥物溶解性、穩(wěn)定性及對(duì)眼部的刺激性等多種因素。2.無(wú)菌眼用制劑為無(wú)菌制劑，眼內(nèi)注射溶液及供外科手術(shù)和急救用的眼用制劑，均不得加抑菌劑、抗氧劑或不適當(dāng)?shù)木彌_劑，且應(yīng)包裝于無(wú)菌容器內(nèi)供一次性使用。一、滴眼劑的質(zhì)量要求1.pH值一、滴眼劑的質(zhì)量要求

3.滲透壓眼部能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過(guò)2%就有明顯的不適感，滴眼劑應(yīng)與淚眼等滲。4.黏度適宜的黏度應(yīng)在4～5cPa?s之間。5.包裝儲(chǔ)存要求滴眼劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過(guò)10ml。一、滴眼劑的質(zhì)量要求3.滲透壓二、滴眼劑的附加劑(一）pH值調(diào)節(jié)劑

1.磷酸鹽緩沖液此緩沖液的儲(chǔ)備液為0.8%無(wú)水磷酸二氫鈉的酸性溶液和0.947%無(wú)水磷酸氫二鈉的堿性溶液，臨用時(shí)按不同比例配制而得的pH5.9～8.0的緩沖液，適用于阿托品、麻黃堿、毛果蕓香堿等藥物。

二、滴眼劑的附加劑(一）pH值調(diào)節(jié)劑二、滴眼劑的附加劑(一）pH值調(diào)節(jié)劑

2.硼酸緩沖液1.9%的硼酸溶液pH值為5.0，適用于鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、腎上腺素等藥物。3.硼酸鹽緩沖液此緩沖液的儲(chǔ)備液為1.24%硼酸的酸性液和1.91%硼砂的堿性液，臨用時(shí)按不同比例配成pH6.7～9.1的緩沖液，適用于磺胺類藥物.二、滴眼劑的附加劑(一）pH值調(diào)節(jié)劑二、滴眼劑的附加劑（二）抑菌劑常用的抑菌劑有硝酸苯汞、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、尼泊金酯等。單一的抑菌劑有時(shí)達(dá)不到理想的效果，采用復(fù)合成分可發(fā)揮協(xié)同作用，如苯扎溴銨+依地酸鈉、苯扎溴銨+三氯叔丁醇+依地酸鈉或尼泊金、苯乙醇+尼泊金。二、滴眼劑的附加劑（二）抑菌劑二、滴眼劑的附加劑（三）滲透壓調(diào)節(jié)劑常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂等.淚液和血液的冰點(diǎn)相同，等滲的計(jì)算和調(diào)節(jié)方法詳見(jiàn)本章第一節(jié)。二、滴眼劑的附加劑（三）滲透壓調(diào)節(jié)劑二、滴眼劑的附加劑（四）增黏劑及其他附加劑

適當(dāng)增加滴眼劑的黏度，可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)也可減小刺激性。常用的增黏劑有甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮等。此外，為增加藥物穩(wěn)定性和溶解性，可加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑、抗氧劑、增溶劑、助溶劑等附加劑。二、滴眼劑的附加劑（四）增黏劑及其他附加劑三、滴眼劑的制備（一）制備流程

原輔料配制濾過(guò)滅菌無(wú)菌分裝質(zhì)檢包裝蒸餾水容器處理三、滴眼劑的制備（一）制備流程原輔料配制濾過(guò)滅菌無(wú)菌質(zhì)檢包裝三、滴眼劑的制備（二）容器及其處理

滴眼劑的容器包括玻璃和塑料滴眼瓶。玻璃瓶的質(zhì)量要求與輸液瓶相同；塑料瓶多采用由聚烯烴塑料吹塑制成的滴瓶，其洗滌方法為：清洗外部后切開(kāi)封口，應(yīng)用真空灌裝器將滅菌蒸餾水灌入瓶中，再用甩水機(jī)將瓶中水甩干，如此反復(fù)2～3次，洗滌液經(jīng)澄明度檢查合格后，甩干，用環(huán)氧乙烷等氣體滅菌后備用。三、滴眼劑的制備（二）容器及其處理三、滴眼劑的制備（三）藥液的配濾

眼用溶液的配制方法是將藥物和附加劑用適量溶劑溶解，必要時(shí)加活性炭（0.05%～0.3%）處理，藥液濾至澄明后，再用溶劑稀釋至全量；眼用混懸液的配制，應(yīng)先將藥物微粉化后滅菌，另取適量助懸劑用少量注射用水分散成黏稠液，再與微粉化的藥物用乳勻機(jī)攪勻，最后用注射用水稀釋至全量。三、滴眼劑的制備（三）藥液的配濾三、滴眼劑的制備（四）藥液的灌封滴眼劑的分裝可采用減壓灌裝法。

三、滴眼劑的制備（四）藥液的灌封藥物制劑技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備目錄模塊一藥物制劑概論模塊二藥物制劑生產(chǎn)基本單元操作模塊三滅菌與空氣凈化技術(shù)模塊四制藥用水的生產(chǎn)技術(shù)模塊五常規(guī)口服固體制劑模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊七液體制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊八其它常用制劑模塊九藥物新劑型模塊十藥物制劑新技術(shù)模塊十一藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）與制劑生產(chǎn)目錄模塊一藥物制劑概論模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)模塊六常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)知識(shí)目標(biāo)掌握注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；熱原的性質(zhì)和去除方法，熟悉熱原的污染途徑；等滲和等張概念；注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；熟悉注射用溶劑與附加劑種類、性質(zhì)及其適用范圍；各類注射劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法；了解各類注射劑生產(chǎn)過(guò)程中主要的生產(chǎn)設(shè)備。知識(shí)目標(biāo)能力目標(biāo)學(xué)會(huì)小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑生產(chǎn)的基本單元操作和主要設(shè)備的使用、能獨(dú)立或小組協(xié)作完成規(guī)定任務(wù)注射劑的制備。能力目標(biāo)項(xiàng)目一注射劑概述藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件主要內(nèi)容一、注射劑的概念和分類二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求三、注射劑的處方組成四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)五、熱原主要內(nèi)容一、注射劑的概念和分類重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；熱原的性質(zhì)、去除方法和污染途徑；等滲和等張概念；難點(diǎn)內(nèi)容：注射劑的處方組成；滲透壓的調(diào)節(jié)。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射劑基本概念、特點(diǎn)、分類及質(zhì)量要求；

一、注射劑的概念和分類

（一）注射劑概念注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。

一、注射劑的概念和分類

（一）注射劑概念

一、注射劑的概念和分類

（二）注射劑分類1.注射液（1）溶液型注射液（2）混懸型注射液（3）乳劑型注射液2.注射用無(wú)菌粉末3.注射用濃溶液

一、注射劑的概念和分類

（二）注射劑分類

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（一）注射劑特點(diǎn)

1.作用迅速可靠2.適用于不宜口服的藥物3.適用于不能口服給藥的患者4.可產(chǎn)生定位作用5.臨床使用不便且注射可引起疼痛6.生產(chǎn)制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)及設(shè)備成本高等。

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（一）注射劑特點(diǎn)

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（二）注射劑質(zhì)量要求

1.無(wú)菌必須符合2010版《中國(guó)藥典》無(wú)菌檢查的要求。2.無(wú)熱原3.可見(jiàn)異物（澄明度）2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定溶液型注射劑、注射用濃溶液不得檢出可見(jiàn)異物；混選型注射液不得檢出色塊、纖毛等可見(jiàn)異物；溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液可見(jiàn)異物檢查合格后，還需進(jìn)行不溶性微粒檢查。

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

（二）注射劑質(zhì)量要求

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

4.安全性不產(chǎn)生刺激作用或發(fā)生毒性反應(yīng)5.PH值一般控制在4~9的范圍內(nèi)。6.滲透壓供脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲；供靜脈注射的大劑量注射劑應(yīng)等滲或稍高滲，且要求與血液有相同的等張性。7.穩(wěn)定性及降壓物質(zhì)

二、注射劑特點(diǎn)和質(zhì)量要求

4.安全性不產(chǎn)生刺激

三、注射劑的處方組成

（一）注射用原料

注射劑所用的原料應(yīng)符合2010版《中國(guó)藥典》或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）注射用溶劑

1.水性溶劑注射用水為純化水經(jīng)蒸餾而制得的水，用于配制注射液；滅菌注射用水為經(jīng)滅菌后的注射用水，主要用于注射用無(wú)菌粉末臨用前使用的溶劑或注射液的稀釋；

三、注射劑的處方組成

（一）注射用原料

三、注射劑的處方組成

2.非水性溶劑（1）注射用油碘值、皂化值和酸值是評(píng)價(jià)注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)，碘值反映油酯中不飽和鍵的含量，碘值高則不飽和鍵多，油易氧化酸??；皂化值用于控制游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，由此可看出油的種類和純度；酸值表示油中游離脂肪酸的多少，酸值高則表示酸敗嚴(yán)重。

三、注射劑的處方組成

2.非水性溶劑

三、注射劑的處方組成

（2）其他非水性溶劑常用溶劑可分為以下兩類：①水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1.2-丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺等溶劑，可與水混合使用，以增加藥物的溶解度或穩(wěn)定性。②油溶性非水溶劑：常用的有苯甲酸芐酯、油酸乙酯及乳酸乙酯，可與注射用油制成復(fù)合溶劑。

三、注射劑的處方組成

（2）其他非水性溶劑

三、注射劑的處方組成

(三）注射劑的附加劑1.pH調(diào)節(jié)劑常用的緩沖劑有醋酸和醋酸鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉等2.防止主藥氧化的附加劑（1）抗氧劑一般注射液pH偏酸性時(shí)用焦亞硫酸鈉、中性時(shí)用亞硫酸氫鈉、堿性時(shí)用硫代硫酸鈉。（2）絡(luò)合劑，常用的是EDTA鈉鹽（3）通入氮?dú)饣蚨趸嫉榷栊詺怏w以取代容器中的空氣。

三、注射劑的處方組成

(三）注射劑的附加劑

三、注射劑的處方組成

3.表面活性劑作為注射劑的增溶、潤(rùn)濕、乳化劑。4.助懸劑明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等常用于混懸型注射劑的制備，增加穩(wěn)定性。5.抑菌劑靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑，除另有規(guī)定外，一次用量超過(guò)15mL的注射液不得加抑菌劑。常用的抑菌劑有0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。

三、注射劑的處方組成

3.表面活性劑作為注射劑

三、注射劑的處方組成

6.等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等7.局部止痛劑常用苯甲醇、三氯叔丁醇或其他局麻藥等8.其他

三、注射劑的處方組成

6.等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（一）等滲溶液及滲透壓調(diào)節(jié)

等滲溶液是指與血漿滲透壓相等的溶液，如0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液即為等滲溶液。若低滲溶液進(jìn)入人體，水分子可迅速進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞破裂而溶血；若為高滲溶液，紅細(xì)胞可皺縮，但輸入緩慢，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)，恢復(fù)正常。因此對(duì)于低滲溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用的調(diào)整方法如下：

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（一）等滲溶液及滲透壓調(diào)節(jié)

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)1.冰點(diǎn)降低法根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降至-0.52℃，則與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑的用量為：X=（0.52-a）/b式中X—每100mL溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量，g；a—藥物溶液測(cè)得的冰點(diǎn)下降度數(shù)，℃；（可查表6-1）b—1%滲透壓調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù)，℃。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)1.冰點(diǎn)降低法

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)2.氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量是指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量，用E表示，可按下列公式計(jì)算：X=0.009V-EW式中X——配成體積V的等滲溶液需加的氯化鈉量，g；V——欲配制溶液的體積，mL；E——1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量（可查表6-1或測(cè)定）；W——配制用藥物的重量，g。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)2.氯化鈉等滲當(dāng)量法

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（二）等張溶液及等張調(diào)節(jié)等張溶液是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。紅細(xì)胞膜對(duì)于許多藥物的水溶液可視為理想的半透膜，即只允許溶劑分子通過(guò)，因此許多藥物等滲濃度與等張濃度相同或接近。但某些藥物可改變紅細(xì)胞膜的半透膜性質(zhì)，能迅速自由地通過(guò)紅細(xì)胞膜，同時(shí)促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大破裂，引起溶血現(xiàn)象。

四、注射液等滲與等張調(diào)節(jié)（二）等張溶液及等張調(diào)節(jié)

五、熱原熱原系能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。注射用水（主要途徑）原輔料容器、用具、設(shè)備及管道等污染制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境的污染輸液器具等污染熱原的污染途徑

五、熱原熱原系能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總

五、熱原（二）熱原的性質(zhì)與除去熱原的方法耐熱性-------180℃3~4h、200℃60min或250℃30~45min才能徹底破壞可濾過(guò)性------用3~15nm超濾膜可將其除去可被吸附性------水溶液中可被活性炭、白陶土等吸附而除去。注射液常采用優(yōu)質(zhì)針劑活性炭處理水溶性與不揮發(fā)性-------通過(guò)蒸餾法除去水中的熱原不耐酸堿及強(qiáng)氧化劑性---------輸液瓶等玻璃制品可用此法除去熱原。

五、熱原（二）熱原的性質(zhì)與除去熱原的方法項(xiàng)目二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件

小容量注射劑是指將配制好的藥液灌入小于50ml安瓿內(nèi)的注射劑，故又稱為安瓿注射劑。根據(jù)滅菌條件和要求不同又分為最終滅菌和非最終滅菌的小容量注射劑，二者生產(chǎn)工藝流程基本相似，其中非最終滅菌小容量注射劑對(duì)熱不穩(wěn)定，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求較高；最終滅菌小容量注射劑可采用濕熱滅菌法進(jìn)行滅菌小容量注射劑是指將配制好的藥液灌入小于50ml主要內(nèi)容一、生產(chǎn)工藝流程二、安瓿的處理方法及設(shè)備三、注射液的配制四、注射液的濾過(guò)及濾器五、注射液的灌封及設(shè)備六、注射劑的滅菌與檢漏七、注射劑的質(zhì)量檢查八、注射劑印字與包裝主要內(nèi)容一、生產(chǎn)工藝流程重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；小容量注射劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法難點(diǎn)內(nèi)容：小容量注射劑的制備工藝。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：注射液濾過(guò)機(jī)理、影響因素及常用濾器；小一、生產(chǎn)工藝流程最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、容器的處理、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟，其生產(chǎn)工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分如圖6-1所示。一、生產(chǎn)工藝流程最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程包括原

二、安瓿的處理方法及設(shè)備(一）安瓿的種類與式樣

國(guó)標(biāo)YBB00332002規(guī)定水針劑使用的安瓿必須為曲頸易折安瓿（簡(jiǎn)稱易折安瓿），其包括色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿兩種。生產(chǎn)中多采用無(wú)色安瓿，有利于檢查注射液的澄明度。但對(duì)光敏感的藥物，可采用棕色安瓿，以濾除紫外線，棕色玻璃的顏色主要是由于玻璃內(nèi)含有微量氧化鐵所致，如果藥液中含有的成分可能被鐵離子催化分解，則不能使用棕色安瓿。二、安瓿的處理方法及設(shè)備(一）安瓿的種類與式樣二、安瓿的處理方法及設(shè)備（二）安瓿的質(zhì)量要求及檢查

1.安瓿的質(zhì)量要求（1）應(yīng)透明，以便檢查澄明度及變質(zhì)情況；（2）具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性及足夠的物理強(qiáng)度，（3）具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變藥液的pH值，（4）熔點(diǎn)較低，便于熔封；（5）不得有氣泡、麻點(diǎn)和砂粒。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備（二）安瓿的質(zhì)量要求及檢查二、安瓿的處理方法及設(shè)備

2.安瓿的材質(zhì)目前用于制造安瓿的玻璃有以下三種：低硼硅酸鹽玻璃，適用于中性或弱酸性注射液；含鋇玻璃，適用于堿性較強(qiáng)的注射液；含鋯玻璃，系含少量氧化鋯的中性玻璃，耐酸堿性能均好。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備2.安瓿的材質(zhì)二、安瓿的處理方法及設(shè)備

3.安瓿的檢查物理檢查包括安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等；化學(xué)檢查主要有耐酸性、耐堿性和中性檢查。特別是當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行裝藥試驗(yàn)，主要是檢查安瓿與藥液的相容性，證明所用安瓿對(duì)藥液無(wú)影響才能使用。

二、安瓿的處理方法及設(shè)備3.安瓿的檢查二、安瓿的處理方法及設(shè)備（三）安瓿的洗滌

一般使用離子交換水灌瓶蒸煮，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%醋酸或0.1%鹽酸水溶液灌瓶蒸煮(100℃、30min)。最后一次清洗須采用經(jīng)微孔濾膜精濾過(guò)的注射用水加壓沖洗，再經(jīng)干燥滅菌方能灌注藥液。目前國(guó)內(nèi)使用的安瓿洗滌設(shè)備有氣水噴射式洗瓶機(jī)組、噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組及超聲波安瓿洗瓶機(jī)組等三種。(四）安瓿的干燥與滅菌

少量制備可采用烘箱。大量生產(chǎn)中現(xiàn)廣泛采用遠(yuǎn)紅外隧道式烘箱二、安瓿的處理方法及設(shè)備（三）安瓿的洗滌三、注射液的配制(一）原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算

供注射用的原料藥必須符合2010版《中國(guó)藥典》的有關(guān)規(guī)定，檢驗(yàn)合格后方能使用?；钚蕴繎?yīng)使用針劑用炭。配制時(shí)，應(yīng)先按處方規(guī)定計(jì)算原料藥及附加劑的用量，如原料含結(jié)晶水應(yīng)注意換算，注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)應(yīng)酌情增加投料量。然后進(jìn)行準(zhǔn)確稱量，稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。三、注射液的配制(一）原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算玻璃不銹鋼無(wú)毒聚氯乙烯、聚丙烯等塑料加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌不宜配制濃的鹽溶液需加熱的藥液不宜用三、注射液的配制（二）配制用具的選擇與處理配制用具應(yīng)選用玻璃不銹鋼無(wú)毒聚氯乙烯、聚丙烯等塑料加入少量硫酸清潔不宜配制

將全部原料加入溶劑中一次配成所需的濃度，此法適用于不易發(fā)生可見(jiàn)異物問(wèn)題的優(yōu)質(zhì)原料的配液先將全部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度，此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)，適用于易發(fā)生可見(jiàn)異物的原料的配液。稀配法

濃配法

三、注射液的配制將全部原料加入溶劑中一次配成所需的濃度，此法適四、注射液的濾過(guò)及濾器（一）濾過(guò)機(jī)理及影響因素1.濾過(guò)機(jī)理濾餅濾過(guò)介質(zhì)濾過(guò)篩析作用深層攔截作用攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用，濾過(guò)的速率和阻力主要受濾餅的影響篩析作用深層攔截作用固體粒子的粒徑大于濾過(guò)介質(zhì)的孔徑，粒子被截溜在介質(zhì)表面的作用，如微孔濾膜、超濾膜等粒徑小于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過(guò)中進(jìn)入到介質(zhì)的一定深度，被截溜在介質(zhì)的深層而分離的作用，如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗注射液的濾過(guò)多為介質(zhì)濾過(guò)四、注射液的濾過(guò)及濾器（一）濾過(guò)機(jī)理及影響因素濾餅濾過(guò)介質(zhì)濾四、注射液的濾過(guò)及濾器2.影響因素一般操作壓力越大則濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過(guò)法；濾液的黏度越大濾速越慢，因此常采用趁熱濾過(guò)；濾過(guò)介質(zhì)孔隙越窄，阻力越大則濾速減慢；沉積的濾餅量越多則濾速越慢。四、注射液的濾過(guò)及濾器2.影響因素四、注射液的濾過(guò)及濾器（二）濾器的種類與選擇

1.垂熔玻璃濾器可分為垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。按濾過(guò)介質(zhì)的孔徑，規(guī)格有1～6號(hào)。

優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)藥液的pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)無(wú)殘?jiān)撀?，?duì)藥液無(wú)吸附作用；可熱壓滅菌；易清洗，清洗時(shí)先用水抽洗，并以1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。

缺點(diǎn)：脆而易破，操作壓力不能超過(guò)98kPa。四、注射液的濾過(guò)及濾器（二）濾器的種類與選擇四、注射液的濾過(guò)及濾器2.砂濾棒主要有硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒兩種。硅藻土濾棒有粗號(hào)、中號(hào)、細(xì)號(hào)三種規(guī)格，此種濾器質(zhì)地疏松，適用于黏度高、濃度大的藥液。多孔素瓷濾棒質(zhì)地致密，濾速較慢，適用于低黏度的藥液。砂濾棒在注射劑生產(chǎn)中多用于粗濾，但砂濾棒易于脫砂、對(duì)藥液吸附性強(qiáng)、不易清洗、且有改變藥液pH值的現(xiàn)象。四、注射液的濾過(guò)及濾器2.砂濾棒四、注射液的濾過(guò)及濾器3.微孔濾膜過(guò)濾器是以微孔濾膜作為過(guò)濾介質(zhì)的裝置。纖維素酯濾膜在干熱125℃以下的空氣中穩(wěn)定，故121℃熱壓滅菌對(duì)濾膜無(wú)影響，適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫下穩(wěn)定，且化學(xué)穩(wěn)定性好，對(duì)強(qiáng)酸強(qiáng)堿和有機(jī)溶劑均無(wú)影響。

四、注射液的濾過(guò)及濾器3.微孔濾膜過(guò)濾器四、注射液的濾過(guò)及濾器優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截溜能力強(qiáng)；空隙率大、濾速快；無(wú)介質(zhì)脫落；吸附性小、不滯留藥液；不影響藥液的pH值等缺點(diǎn)：微孔濾膜孔徑小，膜孔易堵塞，因此在注射劑生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾，先將藥液用砂濾棒、垂熔玻璃漏斗等常規(guī)濾器進(jìn)行粗濾，再經(jīng)濾膜濾過(guò)。四、注射液的濾過(guò)及濾器優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截溜能力強(qiáng)；空隙四、注射液的濾過(guò)及濾器常用的微孔濾膜濾過(guò)器分為圓盤形(如右圖)和圓筒形兩種。圓盤形膜濾器在安裝前，濾膜應(yīng)在70℃左右的注射用水中浸泡12h以上。圓筒形膜濾器則適用于注射劑的大生產(chǎn)。四、注射液的濾過(guò)及濾器常用的微孔濾膜濾過(guò)器分為圓盤四、注射液的濾過(guò)及濾器目前微孔濾膜濾過(guò)器在注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用較多。對(duì)于需要熱壓滅菌的水針劑、大輸液，孔徑0.45～0.8μm的濾膜一般用作藥液的精濾，可濾除其中污染的少量微粒，提高注射液的澄明度；對(duì)熱敏性藥物，平均孔徑0.22μm的濾膜可用作除菌濾過(guò)，如胰島素、輔酶A等。四、注射液的濾過(guò)及濾器目前微孔濾膜濾過(guò)器在注射劑生產(chǎn)四、注射液的濾過(guò)及濾器4.板框壓濾器優(yōu)點(diǎn)：過(guò)濾面積大，截留固體量多，濾材可任意選擇，經(jīng)濟(jì)耐用，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，尤其適用于含少量微粒的濾漿，因此在注射液生產(chǎn)中多用于預(yù)濾。缺點(diǎn)：裝配和清潔比較麻煩，裝配不好容易滴漏。四、注射液的濾過(guò)及濾器4.板框壓濾器四、注射液的濾過(guò)及濾器5.鈦濾器鈦濾器是將鈦粉加工制成的濾過(guò)元件，有鈦濾棒和鈦濾片兩種，具有耐熱耐腐蝕、過(guò)濾阻力小、濾速快、重量輕、不易破碎等優(yōu)點(diǎn)，是一種較好的預(yù)濾材料，可代替垂熔玻璃濾器或砂濾棒用于預(yù)濾。四、注射液的濾過(guò)及濾器5.鈦濾器設(shè)備要求簡(jiǎn)單，適用各種濾器，但壓力不夠穩(wěn)定，易使濾層松動(dòng)造成泄漏，而影響質(zhì)量，目前已趨淘汰該法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，但濾速較慢，適用于生產(chǎn)量較小、缺乏加壓或減壓設(shè)備的情況此法全部裝置保持正壓，具有壓力穩(wěn)定、濾速快等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)廣泛用于藥廠大量生產(chǎn)。高位靜壓濾過(guò)減壓濾過(guò)加壓濾過(guò)四、注射液的濾過(guò)及濾器（三）濾過(guò)裝置設(shè)備要求簡(jiǎn)單，適用各種濾器，但壓力不夠穩(wěn)定，易使濾層松動(dòng)造成五、注射液的灌封及設(shè)備（一）手工灌封手工灌封常用于實(shí)驗(yàn)室少量制備，多采用拉封法，可采用單火焰或雙火焰。熔封時(shí)火焰應(yīng)調(diào)節(jié)合適防止鼓泡和封口不嚴(yán)等現(xiàn)象。

五、注射液的灌封及設(shè)備（一）手工灌封五、注射液的灌封及設(shè)備(二）機(jī)械灌封大量生產(chǎn)均采用機(jī)械灌封，主要由灌封機(jī)來(lái)完成國(guó)內(nèi)藥廠現(xiàn)廣泛使用的拉絲灌封機(jī)，封口采用拉封方式，五、注射液的灌封及設(shè)備(二）機(jī)械灌封五、注射液的灌封及設(shè)備（三）灌封過(guò)程應(yīng)注意的問(wèn)題1.劑量應(yīng)準(zhǔn)確注射劑實(shí)際裝量量應(yīng)略多于標(biāo)示量；多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量；灌裝前，必須用精確的小量筒校正注射器的吸取量，試灌若干支安瓿，符合規(guī)定后再灌裝。2.通氣問(wèn)題為保證藥液的穩(wěn)定性，需在灌裝前后通入惰性氣體，常用氮?dú)夂投趸肌?.藥液不沾瓶

五、注射液的灌封及設(shè)備（三）灌封過(guò)程應(yīng)注意的問(wèn)題六、注射劑的滅菌與檢漏

除采用無(wú)菌操作法制備的注射液，其他注射劑灌封后必須在12h內(nèi)進(jìn)行滅菌。凡對(duì)熱穩(wěn)定的品種均采用熱壓滅菌。以油為溶劑的注射劑，一般選用干熱滅菌法。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品采用過(guò)濾除菌。安瓿的檢漏一般于滅菌后待溫度稍降，抽氣減壓至滅菌器內(nèi)真空度為85.3～90.6kPa,停止抽氣，將有色溶液（一般用0.05%亞甲藍(lán)或曙紅）注入滅菌器淹沒(méi)安瓿為止，然后放入空氣，此時(shí)若有漏氣安瓿，由于安瓿內(nèi)為負(fù)壓，有色溶液進(jìn)入便可檢出。

六、注射劑的滅菌與檢漏除采用無(wú)菌操作法制備的注射七、注射劑的質(zhì)量檢查（一）裝量檢查

按《中國(guó)藥典》規(guī)定，注射液及注射用濃溶液需進(jìn)行裝量檢查。檢查方法：標(biāo)示裝量不大于2ml的供試品取5支，2ml以上至50ml供試品取3支，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器（包括注射針頭）抽盡，注入預(yù)經(jīng)標(biāo)化的干燥量入式量筒中（量具的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%），在室溫下檢視，每支裝量均不得少于其標(biāo)示量。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（一）裝量檢查七、注射劑的質(zhì)量檢查（二）可見(jiàn)異物檢查

可見(jiàn)異物檢查法有燈檢法和光散射法，目前國(guó)內(nèi)主要采用燈檢法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深〈一般深于各標(biāo)準(zhǔn)比色液7號(hào))的品種可選用光散射法。光散色法通過(guò)對(duì)溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散色能量的測(cè)定，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見(jiàn)異物。以下主要介紹燈檢法。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（二）可見(jiàn)異物檢查七、注射劑的質(zhì)量檢查1.測(cè)定條件燈檢法的應(yīng)在暗室中進(jìn)行.采用帶有遮光板的日光燈為光源(光照度可在1000-40001x范圍內(nèi)調(diào)節(jié))，背景多為黑色，檢查有色異物時(shí)用白色。檢測(cè)人員視力測(cè)驗(yàn)，均應(yīng)為4.9或4.9以上〈矯正后視力應(yīng)為5.0或5.0以上)，應(yīng)無(wú)色盲，檢測(cè)時(shí)將待測(cè)安瓿置于燈下距光源25cm處輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)安瓿，進(jìn)行目測(cè)。此法只能檢出大于50μm的微粒。

七、注射劑的質(zhì)量檢查1.測(cè)定條件七、注射劑的質(zhì)量檢查

2.檢查方法除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)；置供試品于遮光板邊緣處，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見(jiàn)異物懸?。ㄗ⒁獠皇顾幰寒a(chǎn)生氣泡），輕輕翻搖后即用目檢視，重復(fù)3次，總時(shí)限為20秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支（瓶）。七、注射劑的質(zhì)量檢查2.檢查方法除另有規(guī)定外，取供七、注射劑的質(zhì)量檢查3.結(jié)果判定各類注射劑在靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)均不得檢出煙霧狀徽樁樁，且不得栓出金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過(guò)2mm的纖維和塊狀物等明顯可見(jiàn)異物；溶液型靜脈用注射液、溶液型非靜脈用注射液、注射用濃溶液，20支（瓶）供試品中，均不得檢出明顯可見(jiàn)異物，如檢出微細(xì)可見(jiàn)異物，按規(guī)定進(jìn)行復(fù)試。七、注射劑的質(zhì)量檢查3.結(jié)果判定各類注射劑在靜七、注射劑的質(zhì)量檢查（三）熱原或內(nèi)毒素檢查

熱原的檢查方法為家兔法，目前各國(guó)藥典法定的方法為家兔法。本法具有操作繁瑣、費(fèi)時(shí)等缺點(diǎn)。內(nèi)毒素檢查采用鱟試驗(yàn)法，本法是利用鱟試劑來(lái)檢測(cè)或量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素以判定供試品是否符合規(guī)定。鱟試驗(yàn)法特別適用于放射性制劑、腫瘤抑制劑等品種，此法具有操作簡(jiǎn)便快速、靈敏度高、實(shí)驗(yàn)費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，但此法易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，且對(duì)革蘭氏陰性菌以外的毒素不夠靈敏，故尚不能完全替代家兔熱原試驗(yàn)法。

七、注射劑的質(zhì)量檢查（三）熱原或內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目三輸液劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備藥物制劑技術(shù)與設(shè)備6常規(guī)滅菌與無(wú)菌制劑的生產(chǎn)技術(shù)課件主要內(nèi)容一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備三、輸液生產(chǎn)中存在的問(wèn)題及解決方法主要內(nèi)容一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法難點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的制備工藝。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：輸液劑的生產(chǎn)制備工藝及質(zhì)量控制方法一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求根據(jù)輸液所含成分與臨床作用不同，可將其分為電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液、膠體輸液及含有治療藥物的輸液等四類。輸液的質(zhì)量要求與小容量注射劑基本一致，但由于其用量大且是直接進(jìn)入血液，故對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度要求更嚴(yán)格，要求不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，輸液中不得添加任何抑菌劑，且在儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。

一、輸液劑的分類與質(zhì)量要求根據(jù)輸液所含成分與臨床作用二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（一）輸液的生產(chǎn)工藝流程圖

本教材主要介紹玻璃瓶輸液的生產(chǎn)工藝，其生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、滅菌、燈檢、包裝等步驟，生產(chǎn)工藝流程見(jiàn)（圖6-10）。

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備（一）輸液的生產(chǎn)工藝流程圖用重鉻酸鉀清潔液洗滌

但具有對(duì)設(shè)備腐蝕性大、操作不便等缺點(diǎn)，一般舊瓶多采用酸洗法

用2%氫氧化鈉或1%～3%的碳酸鈉溶液洗滌，但與玻璃接觸時(shí)間不易過(guò)長(zhǎng)，一般用于新瓶或潔凈度較好的輸液瓶的洗滌。

制瓶車間的潔凈度較高，瓶子出爐后立即密封，只需用過(guò)濾注射用水沖洗即可

二、輸液的制備過(guò)程及主要設(shè)備

輸液瓶的洗滌水洗酸堿（二）輸液容器的質(zhì)量要求和處理方法無(wú)論那種方法，最后均應(yīng)用濾過(guò)的注射用水洗凈。用重鉻酸鉀清潔液洗滌但具有對(duì)設(shè)備腐蝕性大、操作不便等缺