復發(fā)性流產(chǎn)指南-課件

復發(fā)性流產(chǎn)指南復發(fā)性流產(chǎn)指南1定義復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneouabortion,RSA）：美國生殖醫(yī)學會：2次或2次以上的妊娠失敗英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）：同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失。我國：3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失，但是大多數(shù)專家認為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風險與3次者相近。2定義復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneoua病因及篩查RSA病因復雜，主要包括遺遺因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦全身性疾病及環(huán)境因素等。妊娠不同時期發(fā)生的RSA，病因有所不同。妊娠12周之前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素，內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周—28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮、甚至胎兒娩出后仍有生機者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，根據(jù)具體情況分為兩種：一種是宮口開大之前或胎膜破裂前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全；二是先有宮縮、其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。病因及篩查RSA病因復雜，主要包括遺遺因素、解剖因素、內(nèi)分泌3病因及篩查-流行病學因素流行病學因素：臨床上自然流產(chǎn)發(fā)生率為15%-25%，而其中80%以上為發(fā)生在妊娠12周前的早期流產(chǎn)。RSA的復發(fā)風險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，研究表明既往自然流產(chǎn)史是導致后續(xù)妊娠失敗的獨立危險因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%，此外，孕婦的年齡及肥胖也是導致自然流產(chǎn)的高危因素。病因及篩查-流行病學因素4病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)因素子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、子宮頸機能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數(shù)據(jù)顯示：RSA患者中子宮異常發(fā)生率可達1.8-37.6%。此外，解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)?！緦＜彝扑]】：建議多所有早期發(fā)生RSA的患者，或有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史進行盆腔超聲檢查，明確子宮有無發(fā)育畸形，有無子宮肌瘤子宮腺肌癥等，是否存在盆腔病變等，對懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲進一步檢查明確診斷。病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)因素子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、5病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者的血栓前狀態(tài)：臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。(1)先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變在漢族人群中罕見。病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者的血栓前狀態(tài)：6(2)獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前，血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機制尚未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學檢查也沒有明確的診斷標準病因及篩查-血栓前狀態(tài)(2)獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合征(antiph7大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜8病因及篩查-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦]：目前，常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標包括凝血相關(guān)檢查[凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體]，相關(guān)自身抗體[抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(B2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(工A)]及同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有條件的醫(yī)療機構(gòu)還可以進行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。病因及篩查-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦]：目前，常用于檢測血9抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體的一種，是一種帶陰電荷磷脂的自身抗體，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織性疾病患者。因其首先在紅斑狼瘡患者身上被研究，故命名為狼瘡抗凝物質(zhì)。狼瘡抗凝物質(zhì)可通過識別脂結(jié)合凝血酶原來影響凝血反應，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時間延長。抗磷脂抗體是一組一元性抗體，能與多種含磷質(zhì)結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應的抗體的總稱。目前臨床常規(guī)檢測抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體，狼瘡抗凝物，β2一GPIβ2一GPI。β2一GPI是一種抗磷脂抗體與抗原結(jié)合所必需的血漿蛋白?？沽字贵w和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體的一種，是一種帶陰電荷磷脂101.夫婦染色體異常有2％～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見，臨床上染色體平衡移位者的表型正常，但研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生風險明顯增加，且子代更易出現(xiàn)異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細胞經(jīng)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。病因及篩查-遺傳因素1.夫婦染色體異常病因及篩查-遺傳因素112.胚胎染色體異常胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。此外，有報道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高?！緦＜矣^點或推薦】建議對有RSA史的夫婦進行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA概率；同時進行遺傳咨詢。如條件允許，建議對其流產(chǎn)物行染色體核型分析。病因及篩查-遺傳因素（四）2.胚胎染色體異常病因及篩查-遺傳因素（四）12病因及篩查-內(nèi)分泌因素（五）

RCOG指南認為，多囊卵巢綜合征(PCOS)可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導致RSA的機制尚不完全明確，但有研究認為，此類患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)。然而，美國生殖醫(yī)學學會則認為，PCOS是否導致RSA發(fā)生仍有爭議。美國生殖醫(yī)學學會認為，高催乳素血癥與RSA有關(guān)，通過影響卵母細胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有關(guān)。[專家觀點或推薦]常用的檢查項目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天監(jiān)測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。此外，還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。病因及篩查-內(nèi)分泌因素（五）RCOG指南認為，多囊卵巢13病因及篩查-感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均可以導致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與RSA的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確。【專家觀點或推薦】：不推薦對RSA患者常規(guī)進行TORCH篩查，對于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關(guān)指標。病因及篩查-感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均14病因及篩查-免疫因素

近年來，生殖免疫研究表明，RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導致的流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫性RSA兩種。

1.自身免疫性RSA包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2.同種免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊亂：包括殺傷（NK）細胞數(shù)量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統(tǒng)功能異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細胞異常，輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）細胞因子異常等。病因及篩查-免疫因素近年來，生殖免疫研究表明，RSA15病因及篩查-免疫因素APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡凝血因子）及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。臨床上有5％～20％的RSA患者可檢出抗磷脂抗體，。其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10％2。此外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)等的自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型APS。關(guān)于甲狀腺自身抗體陽性（甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素TSH受體抗體）與流產(chǎn)的關(guān)系，目前已有大量循證醫(yī)學證據(jù)證明兩者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性婦女的RSA發(fā)生率增高。病因及篩查-免疫因素APS是一種非炎癥性自身免疫性疾16病因及篩查-免疫因素【專家觀點或推薦】（1）對所有早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因的妊娠10周以上胎兒丟失者均行抗磷脂抗體篩查，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡抗凝無）及抗β2GP1抗體。陽性診斷標準：間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度＞第99百分位數(shù)。對于診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫性疾病。病因及篩查-免疫因素【專家觀點或推薦】（1）對所有早期RSA17病因及篩查-免疫因素(2)建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)對原因不明確的RSA患者進行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。(3)排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應當考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數(shù)量和(或)活性檢查。病因及篩查-免疫因素(2)建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)對原因不明確的18病因及篩查-免疫因素（封閉抗體）

在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應(MLR)，封閉母體淋巴細胞對胚胎滋養(yǎng)層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識別胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對胚胎的攻擊。封閉同種抗原刺激的淋巴細胞產(chǎn)生巨噬細胞移動抑制因子(MIF)，故稱其為封閉抗體(blockingantibodies,BA)。國內(nèi)外學者一致認為RSA是由于母體不能識別父方抗原而產(chǎn)生保護性反應所致，臨床采用配偶淋巴細胞免疫治療誘導母體產(chǎn)生同種免疫反應，從而出現(xiàn)APLA及微淋巴細胞毒抗體，使母體免疫系統(tǒng)不易對胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，使妊娠繼續(xù)。病因及篩查-免疫因素（封閉抗體）在正常孕婦的血清中，19病因及篩查-其他因素(八)其他不良因素RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學物質(zhì)的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機體內(nèi)環(huán)境攻變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好?！緦＜矣^點或推薦】臨床醫(yī)師不應忽視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查應注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導患者在下次妊娠時盡量避免。

病因及篩查-其他因素(八)其他不良因素20治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機能不全：子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機能不全的主要手段，可以有效預防妊娠34周前的早產(chǎn)。有報道顯示，對有早產(chǎn)風險的單胎孕婦進行子宮頸環(huán)扎術(shù)或許可以降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。ACOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴張、沒有進入產(chǎn)程和無胎盤早剝的孕中期流聲史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴張行環(huán)扎術(shù)的單胎孕婦，即可在孕13～14周實施子宮頸環(huán)扎術(shù)，也就是預防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。[專家觀點或推薦]建議對存在子宮頸機能不全的RSA患者，在孕13～14周行預防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機能不全：21治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：目前，尚無手術(shù)治療子宮畸形對改善妊娠結(jié)局的相關(guān)隨機對照試驗研究；同時，RCOG指南中認為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)可以有效預防RSA患者再次流產(chǎn)。[專家觀點或推薦]建議對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施，應加強孕期監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：22治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其他的子宮病變：宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，由于宮腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵的著床和生長發(fā)育；也是導致RSA的因素。[專家觀點或推薦]建議對于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進子宮內(nèi)膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術(shù)。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其他的子宮病變：23治療-血栓前狀態(tài)

Cris等(2004年)針對孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女的隨機對照試驗研究表明，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。Mantha等對5項隨機對照試驗進行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素的RSA患者，其胎兒活產(chǎn)率較對照組的風險比為0.95～3.00。盡管使用低分子肝素防治RSA后活產(chǎn)率有上升趨勢，但是，目前尚無足夠的證據(jù)表明有血栓前狀態(tài)的早期RSA婦女常規(guī)應用低分子肝素可以改善其妊娠結(jié)局。治療-血栓前狀態(tài)Cris等(2004年)針對孕10周24治療-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦](1)治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射，每天1-2次。用藥時間可從孕早期開始，一般在檢測血β-hCG診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標恢復正常即可停藥，停藥后定期復查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標，同時監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性，但有時也可引起孕婦的不良反應，例如過敏反應、出血、血小板計數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對藥物不良反應進行監(jiān)測。治療-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦](1)治療血栓前狀態(tài)的方法25治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50～75mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標.(3)除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補充葉酸、維生素B12可取得一定療效。治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之26血栓前狀態(tài)血栓前狀態(tài)27治療-染色體異常(三)染色體異常夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)有染色體重排者(如染色體易位)應進行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常的發(fā)生率情況以及臨床上的虛選擇。[專家觀點或推薦]因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產(chǎn)生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反復流產(chǎn)或分娩畸形兒抑或接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，妊娠后，應行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠。治療-染色體異常(三)染色體異常28治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常美國生殖醫(yī)學學會認為，有內(nèi)分泌異常的患者如甲狀腺功能亢進(甲元)、臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)糖尿病等，應該在孕前及孕期積極監(jiān)測及治療?！緦＜矣^點或推薦】(1)甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比較安全，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率(2)甲減:凡是已經(jīng)確診為甲減的RSA患者均需接受甲狀腺激素治療，建議當甲狀腺功能恢復正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺(3)亞甲減:應酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素(TSH)控制在正常水平，并可適當補充碘劑。治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常29治療-內(nèi)分泌異常(4)糖尿病:建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于計劃妊娠前3個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。(5)PCOS:PCOS是否導致RSA發(fā)生目前仍有爭議。目前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。治療-內(nèi)分泌異常30治療-感染(五)感染生殖道感染與晩期RSA及早產(chǎn)關(guān)系密切，因此，對有生殖道感染病史的患者，應在孕前常規(guī)對生殖道分泌物進行細菌性陰道病、支原體、衣原體等的篩查。[專家觀點或推薦]：建議存在生殖道感染的RSA患者應在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。治療-感染(五)感染31治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進行有針對性的治療。1.自身免疫功能紊亂：典型APS的診斷必須至少有1項臨床標準包括：3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾?。灰约爸辽?項實驗室指標包括：連續(xù)2次及以上間隔12周或以上LA陽性，或者ACA或抗β2GPI抗體滴度＞第99百分位數(shù)。1項針對典型APS的RSA患者妊娠結(jié)局的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠的胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流聲率降至54％。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白對抗磷脂抗體陽性的RSA患者并不能顯著降低流產(chǎn)的再次發(fā)生風險。治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂32治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂2011年由中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的”抗磷脂綜合征診斷和治療指南＂22出中指出，對于原發(fā)性APS的RSA患者應給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療?！緦＜矣^點或推薦】對于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75mg/d)；對于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，2次/日，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的RSA患者，應在妊娠前就開始抗凝治療。此外，由于孕婦產(chǎn)后3個月內(nèi)發(fā)生血栓的風險較高，因此，抗凝治療應持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林。治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂33治療-免疫功能紊亂

目前，有專家提出非典型產(chǎn)科APS（抗磷脂綜合征）的概念①APL（抗磷脂抗體）陽性，但臨床表現(xiàn)不典型(如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn))；②有典型APS臨床表現(xiàn)，但APL間歇性陽性者；③APL實驗室指標不滿足中高滴度陽性(＞第99百分位數(shù))，僅是低滴度陽性(第95～99百分位數(shù))。這些患者是否需要抗凝治療?對此研究表明，對于非典型產(chǎn)科APS用低分子肝素治療具有良好的妊娠結(jié)局。因此，建議對非典型產(chǎn)科APS患者進行抗凝治療，但應按個體化處理，即治療過程中嚴密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期復查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL連續(xù)3次陰性時方可考慮停藥。治療-免疫功能紊亂目前，有專家提出非典型產(chǎn)科APS（34治療-免疫功能紊亂(2)抗核抗體陽性:對于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在風濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導下，在病情緩解后方可選擇適當時機受孕，孕期密切監(jiān)測SLE病情活動及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時終止妊娠?！緦＜矣^點或推薦】建議對抗核抗體陽性的RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，潑尼松10～20mg/d。(3)抗甲狀腺抗體陽性甲狀腺自身抗體滴度升高，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但是對其進行干預治療的循證醫(yī)學證據(jù)甚少，因此，目前國內(nèi)對甲狀腺自身抗體陽性的孕婦僅定期監(jiān)測血清TSH水平當TSH水平升高并且超過孕期參考值范圍時，方給予甲狀腺素治療，然而對于有RSA病史者可酌情采取較為積極的處理方案。【專家觀點或推薦】對甲狀腺自身抗體陽性的RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有助于降低流產(chǎn)率，目前，尚無足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，可酌情選用。治療-免疫功能紊亂(2)抗核抗體陽性:35治療-免疫功能紊亂2.同種免疫功能紊亂同種免疫紊亂目前研究較多的是保護性抗體即封閉抗體缺乏以及NK細胞數(shù)量及活性升高。以往多個研究認為，淋巴細胞免疫治療(lymphocyteimmunotherapy，LIT)及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。然而，目前對LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在較大爭議。一項對5個隨機對照試驗(246例)的薈萃分析顯示，靜脈注射丙種球蛋白并不能增加RSA患者的活產(chǎn)率(OR＝0.98;95％CI為0.45～2.13)。2011年RCOG指南也認為，LIT及靜脈注射丙種球蛋白等免疫療法并不能顯著提高RSA患者的活聲率，因此，不建議對RSA患者常規(guī)進行免疫治療。治療-免疫功能紊亂2.同種免疫功能紊亂36治療-免疫功能紊亂[專家觀點或推薦]雖然目前對LT或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭議，但仍有臨床實踐證明，免疫治療對防治早期RSA有一定療效，對于已經(jīng)排除各種明確致病因素，考慮存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細胞數(shù)量及活性升高者，給予LT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。治療-免疫功能紊亂37妊娠后監(jiān)測三、妊娠后監(jiān)測及管理有RSA病史者一旦妊娠要進行嚴密的監(jiān)測和適當?shù)奶幚?一)激素水平監(jiān)測：一般認為，早孕期若β-hCG呈持續(xù)低水平和(或)倍增不良、或下降者再次流產(chǎn)的可能性大孕激素水平明顯低下者也提示妊娠結(jié)局不良。[專家觀點或推薦]」建議對RSA患者妊娠后定期檢測β-hCG水平，每周1～2次。對于RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補充，2013年的1項薈萃分析認為，雖然孕期對孕婦常規(guī)補充黃體酮并不能有效降低總體流產(chǎn)率，但證據(jù)顯示，RSA患者在孕期補充黃體酮(納入了4個隨機對照或半隨機對照研究，225例患者)可顯著降低RSA的發(fā)生率2。最近發(fā)表的一項隨機雙盲對照研究提示，RSA孕婦應用孕酮并未改善妊娠結(jié)局。妊娠后監(jiān)測三、妊娠后監(jiān)測及管理38妊娠后監(jiān)測(二)超聲檢查早孕期B超監(jiān)測胎心搏動情況對診斷RSA有定的預測價值。在排除受孕延遲后，妊娠7周孕囊直徑達20mm時，如未見到卵黃囊則提示妊娠預后不良；妊娠8周時B超仍未發(fā)現(xiàn)胎心搏動或孕囊較正常為小，則預示流產(chǎn)可能性極大。【專家觀點或推薦】建議于孕6～7周時首次行B超檢查，如見異常應每隔1～2周定期復查直至胚胎發(fā)育情況穩(wěn)定，可見胎心搏動(三)其他RSA患者的胎兒出生缺陷發(fā)生率高，應做好遺傳咨詢。此外，有免疫性流產(chǎn)史的患者，孕晚期易并發(fā)胎盤功能損害，必須嚴密監(jiān)測胎兒情況，適時終止妊娠。[專家觀點或推薦]RSA患者孕12周后需注意胎兒先天性缺陷的篩查，必要時應行產(chǎn)前診斷，有免疫性流產(chǎn)史的患者，孕38周可考慮終止妊娠。妊娠后監(jiān)測(二)超聲檢查39復發(fā)性流產(chǎn)指南復發(fā)性流產(chǎn)指南40定義復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneouabortion,RSA）：美國生殖醫(yī)學會：2次或2次以上的妊娠失敗英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）：同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失。我國：3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失，但是大多數(shù)專家認為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風險與3次者相近。41定義復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneoua病因及篩查RSA病因復雜，主要包括遺遺因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦全身性疾病及環(huán)境因素等。妊娠不同時期發(fā)生的RSA，病因有所不同。妊娠12周之前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素，內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周—28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮、甚至胎兒娩出后仍有生機者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，根據(jù)具體情況分為兩種：一種是宮口開大之前或胎膜破裂前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全；二是先有宮縮、其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。病因及篩查RSA病因復雜，主要包括遺遺因素、解剖因素、內(nèi)分泌42病因及篩查-流行病學因素流行病學因素：臨床上自然流產(chǎn)發(fā)生率為15%-25%，而其中80%以上為發(fā)生在妊娠12周前的早期流產(chǎn)。RSA的復發(fā)風險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，研究表明既往自然流產(chǎn)史是導致后續(xù)妊娠失敗的獨立危險因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%，此外，孕婦的年齡及肥胖也是導致自然流產(chǎn)的高危因素。病因及篩查-流行病學因素43病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)因素子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、子宮頸機能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數(shù)據(jù)顯示：RSA患者中子宮異常發(fā)生率可達1.8-37.6%。此外，解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。【專家推薦】：建議多所有早期發(fā)生RSA的患者，或有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史進行盆腔超聲檢查，明確子宮有無發(fā)育畸形，有無子宮肌瘤子宮腺肌癥等，是否存在盆腔病變等，對懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲進一步檢查明確診斷。病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)因素子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、44病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者的血栓前狀態(tài)：臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。(1)先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變在漢族人群中罕見。病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者的血栓前狀態(tài)：45(2)獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前，血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機制尚未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學檢查也沒有明確的診斷標準病因及篩查-血栓前狀態(tài)(2)獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合征(antiph46大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜47病因及篩查-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦]：目前，常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標包括凝血相關(guān)檢查[凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體]，相關(guān)自身抗體[抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(B2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(工A)]及同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有條件的醫(yī)療機構(gòu)還可以進行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。病因及篩查-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦]：目前，常用于檢測血48抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體的一種，是一種帶陰電荷磷脂的自身抗體，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織性疾病患者。因其首先在紅斑狼瘡患者身上被研究，故命名為狼瘡抗凝物質(zhì)。狼瘡抗凝物質(zhì)可通過識別脂結(jié)合凝血酶原來影響凝血反應，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時間延長。抗磷脂抗體是一組一元性抗體，能與多種含磷質(zhì)結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應的抗體的總稱。目前臨床常規(guī)檢測抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體，狼瘡抗凝物，β2一GPIβ2一GPI。β2一GPI是一種抗磷脂抗體與抗原結(jié)合所必需的血漿蛋白。抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體的一種，是一種帶陰電荷磷脂491.夫婦染色體異常有2％～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見，臨床上染色體平衡移位者的表型正常，但研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生風險明顯增加，且子代更易出現(xiàn)異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細胞經(jīng)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。病因及篩查-遺傳因素1.夫婦染色體異常病因及篩查-遺傳因素502.胚胎染色體異常胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。此外，有報道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高?！緦＜矣^點或推薦】建議對有RSA史的夫婦進行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA概率；同時進行遺傳咨詢。如條件允許，建議對其流產(chǎn)物行染色體核型分析。病因及篩查-遺傳因素（四）2.胚胎染色體異常病因及篩查-遺傳因素（四）51病因及篩查-內(nèi)分泌因素（五）

RCOG指南認為，多囊卵巢綜合征(PCOS)可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導致RSA的機制尚不完全明確，但有研究認為，此類患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)。然而，美國生殖醫(yī)學學會則認為，PCOS是否導致RSA發(fā)生仍有爭議。美國生殖醫(yī)學學會認為，高催乳素血癥與RSA有關(guān)，通過影響卵母細胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有關(guān)。[專家觀點或推薦]常用的檢查項目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天監(jiān)測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。此外，還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。病因及篩查-內(nèi)分泌因素（五）RCOG指南認為，多囊卵巢52病因及篩查-感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均可以導致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與RSA的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確?！緦＜矣^點或推薦】：不推薦對RSA患者常規(guī)進行TORCH篩查，對于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關(guān)指標。病因及篩查-感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均53病因及篩查-免疫因素

近年來，生殖免疫研究表明，RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導致的流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫性RSA兩種。

1.自身免疫性RSA包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2.同種免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊亂：包括殺傷（NK）細胞數(shù)量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統(tǒng)功能異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細胞異常，輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）細胞因子異常等。病因及篩查-免疫因素近年來，生殖免疫研究表明，RSA54病因及篩查-免疫因素APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡凝血因子）及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。臨床上有5％～20％的RSA患者可檢出抗磷脂抗體，。其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10％2。此外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)等的自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型APS。關(guān)于甲狀腺自身抗體陽性（甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素TSH受體抗體）與流產(chǎn)的關(guān)系，目前已有大量循證醫(yī)學證據(jù)證明兩者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性婦女的RSA發(fā)生率增高。病因及篩查-免疫因素APS是一種非炎癥性自身免疫性疾55病因及篩查-免疫因素【專家觀點或推薦】（1）對所有早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因的妊娠10周以上胎兒丟失者均行抗磷脂抗體篩查，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡抗凝無）及抗β2GP1抗體。陽性診斷標準：間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度＞第99百分位數(shù)。對于診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫性疾病。病因及篩查-免疫因素【專家觀點或推薦】（1）對所有早期RSA56病因及篩查-免疫因素(2)建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)對原因不明確的RSA患者進行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。(3)排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應當考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數(shù)量和(或)活性檢查。病因及篩查-免疫因素(2)建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)對原因不明確的57病因及篩查-免疫因素（封閉抗體）

在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應(MLR)，封閉母體淋巴細胞對胚胎滋養(yǎng)層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識別胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對胚胎的攻擊。封閉同種抗原刺激的淋巴細胞產(chǎn)生巨噬細胞移動抑制因子(MIF)，故稱其為封閉抗體(blockingantibodies,BA)。國內(nèi)外學者一致認為RSA是由于母體不能識別父方抗原而產(chǎn)生保護性反應所致，臨床采用配偶淋巴細胞免疫治療誘導母體產(chǎn)生同種免疫反應，從而出現(xiàn)APLA及微淋巴細胞毒抗體，使母體免疫系統(tǒng)不易對胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，使妊娠繼續(xù)。病因及篩查-免疫因素（封閉抗體）在正常孕婦的血清中，58病因及篩查-其他因素(八)其他不良因素RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學物質(zhì)的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機體內(nèi)環(huán)境攻變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好。【專家觀點或推薦】臨床醫(yī)師不應忽視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查應注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導患者在下次妊娠時盡量避免。

病因及篩查-其他因素(八)其他不良因素59治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機能不全：子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機能不全的主要手段，可以有效預防妊娠34周前的早產(chǎn)。有報道顯示，對有早產(chǎn)風險的單胎孕婦進行子宮頸環(huán)扎術(shù)或許可以降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。ACOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴張、沒有進入產(chǎn)程和無胎盤早剝的孕中期流聲史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴張行環(huán)扎術(shù)的單胎孕婦，即可在孕13～14周實施子宮頸環(huán)扎術(shù)，也就是預防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。[專家觀點或推薦]建議對存在子宮頸機能不全的RSA患者，在孕13～14周行預防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機能不全：60治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：目前，尚無手術(shù)治療子宮畸形對改善妊娠結(jié)局的相關(guān)隨機對照試驗研究；同時，RCOG指南中認為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)可以有效預防RSA患者再次流產(chǎn)。[專家觀點或推薦]建議對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施，應加強孕期監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：61治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其他的子宮病變：宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，由于宮腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵的著床和生長發(fā)育；也是導致RSA的因素。[專家觀點或推薦]建議對于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進子宮內(nèi)膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術(shù)。治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其他的子宮病變：62治療-血栓前狀態(tài)

Cris等(2004年)針對孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女的隨機對照試驗研究表明，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。Mantha等對5項隨機對照試驗進行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素的RSA患者，其胎兒活產(chǎn)率較對照組的風險比為0.95～3.00。盡管使用低分子肝素防治RSA后活產(chǎn)率有上升趨勢，但是，目前尚無足夠的證據(jù)表明有血栓前狀態(tài)的早期RSA婦女常規(guī)應用低分子肝素可以改善其妊娠結(jié)局。治療-血栓前狀態(tài)Cris等(2004年)針對孕10周63治療-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦](1)治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射，每天1-2次。用藥時間可從孕早期開始，一般在檢測血β-hCG診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標恢復正常即可停藥，停藥后定期復查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標，同時監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性，但有時也可引起孕婦的不良反應，例如過敏反應、出血、血小板計數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對藥物不良反應進行監(jiān)測。治療-血栓前狀態(tài)[專家觀點或推薦](1)治療血栓前狀態(tài)的方法64治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50～75mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標.(3)除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補充葉酸、維生素B12可取得一定療效。治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之65血栓前狀態(tài)血栓前狀態(tài)66治療-染色體異常(三)染色體異常夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)有染色體重排者(如染色體易位)應進行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常的發(fā)生率情況以及臨床上的虛選擇。[專家觀點或推薦]因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產(chǎn)生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反復流產(chǎn)或分娩畸形兒抑或接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，妊娠后，應行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠。治療-染色體異常(三)染色體異常67治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常美國生殖醫(yī)學學會認為，有內(nèi)分泌異常的患者如甲狀腺功能亢進(甲元)、臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)糖尿病等，應該在孕前及孕期積極監(jiān)測及治療。【專家觀點或推薦】(1)甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比較安全，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率(2)甲減:凡是已經(jīng)確診為甲減的RSA患者均需接受甲狀腺激素治療，建議當甲狀腺功能恢復正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺(3)亞甲減:應酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素(TSH)控制在正常水平，并可適當補充碘劑。治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常68治療-內(nèi)分泌異常(4)糖尿病:建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于計劃妊娠前3個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。(5)PCOS:PCOS是否導致RSA發(fā)生目前仍有爭議。目前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。治療-內(nèi)分泌異常69治療-感染(五)感染生殖道感染與晩期RSA及早產(chǎn)關(guān)系密切，因此，對有生殖道感染病史的患者，應在孕前常規(guī)對生殖道分泌物進行細菌性陰道病、支原體、衣原體等的篩查。[專家觀點或推薦]：建議存在生殖道感染的RSA患者應在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。治療-感染(五)感染70治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進行有針對性的治療。1.自身免疫功能紊亂：典型APS的診斷必須至少有1項臨床標準包括：3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾?。灰约爸辽?項實驗室指標包括：連續(xù)2次及以上間隔12周或以上LA陽性，或者ACA或抗β2GPI抗體滴度＞第99百分位數(shù)。1項針對典型APS的RSA患者妊娠結(jié)局的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠的胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流聲率降至54％。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白對抗磷脂抗體陽性的RSA患者并不能顯著降低流產(chǎn)的再次發(fā)生風險。治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂71治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂2011年由中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的”抗磷脂綜合征診斷和治療指南＂22出中指出，對于原發(fā)性APS的RSA患者應給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療?！緦＜矣^點或推薦】對于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75mg/d)；對于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，2次/日，直