國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展的歷程和趨勢(shì)優(yōu)質(zhì)課件

國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展的歷程和趨勢(shì)國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展的歷程和趨勢(shì)1世界基因治療發(fā)展三大階段1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和適應(yīng)癥應(yīng)用的研發(fā)和臨床試驗(yàn)；2003-2012年，世界第一個(gè)基因治療藥上市到第二個(gè)藥批準(zhǔn)上市；2013年-將來，更為安全、有效、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展；市場(chǎng)的接受度更深入廣泛。世界基因治療發(fā)展三大階段1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方2國際基因治療領(lǐng)域的大事記1990年：美國FDA批準(zhǔn)的ADA-SCID臨床試驗(yàn)；1999年：美國JesseJelsingerAdOTC試驗(yàn)事故；2002年：重組逆轉(zhuǎn)錄病毒證實(shí)誘發(fā)白血?。?003年：中國SFDA批準(zhǔn)Adp53（今又生）；2004年：中國SFDA批準(zhǔn)H101（安科瑞）；2010年：重組AAV用于治療視網(wǎng)膜病變；2011年：重組AAV用于表達(dá)血友病FIX因子；2012年：歐洲EMA批準(zhǔn)GlyberaAAV1脂蛋白酶；2015年：美國FDA批準(zhǔn)Imlygic（T-VEC）融瘤病毒。國際基因治療領(lǐng)域的大事記1990年：美國FDA批準(zhǔn)的ADA-3中國在基因治療領(lǐng)域的特殊地位中國領(lǐng)先世界10年中國在基因治療領(lǐng)域的特殊地位中國領(lǐng)先世界10年4基因治療臨床試驗(yàn)的全球分布中國1.5%基因治療臨床試驗(yàn)的全球分布中國5基因治療新藥研發(fā)的載體分布臨床新藥研發(fā)注冊(cè)IND基因載體類型

*Measles,VSV,reovirus,polio,VEE(oncolyticviruses)基因治療新藥研發(fā)的載體分布臨床新藥研發(fā)注冊(cè)IND基因載體類型6基因治療臨床試驗(yàn)類型的變化經(jīng)過10年的發(fā)展：抗癌治療的臨床試驗(yàn)成主流基因治療臨床試驗(yàn)類型的變化經(jīng)過10年的發(fā)展：抗癌治療的臨床試7基因治療國際區(qū)域性合作?JSGT1995?KSGCT?AGTS?CGTS2013?--------?--------ESGCTASGCT亞太地區(qū)基因治療協(xié)會(huì)Asia-Pacificarea基因治療國際區(qū)域性合作ESGCTASGCT亞太地區(qū)Asia-8中國基因治療臨床發(fā)展的主線1970年代吳旻教授：基因治療遺傳性疾病。1991年，薛京倫教授：B型血友病臨床試驗(yàn)。1998年，張維維偕彭朝暉：Adp53在中國臨床試驗(yàn)。2003年，國家一類新藥：“今又生”（深圳賽百諾）。2004年，胡放團(tuán)隊(duì)的上海三維的“H101”上市。2005年，吳祖澤團(tuán)隊(duì)的AdHGF臨床試驗(yàn)。2006年，黃文林團(tuán)隊(duì)“重組人內(nèi)皮抑素腺病毒E10A”。2013年，中國基因治療協(xié)會(huì)成立。中國基因治療臨床發(fā)展的主線1970年代吳旻教授：基因治療遺傳9刪除早1/早3+早2Ats刪除早1/早3/早4刪除早1–輔助腺病毒293細(xì)胞早1/早4細(xì)胞

293細(xì)胞早1/早2A/早4細(xì)胞刪除早1/早2A/早3/早4刪除早1/早3A549E1超級(jí)腺病毒載體野生型（有復(fù)制力的腺病毒RCA）重組腺病毒載體發(fā)展的基本類型刪除早1/早3+早2Ats刪除早1/早3/早4刪除早110重組腺病毒載體發(fā)展的路線及應(yīng)用Adp53第一代產(chǎn)品融瘤性重組腺病毒治療性疫苗輔助系統(tǒng)其他疾病感染炎癥實(shí)體瘤乳腺癌超大容量載體其他類別的疾病遺傳病感染性疾病其他腫瘤等實(shí)體瘤前列腺癌癥重組腺病毒載體發(fā)展的路線及應(yīng)用Adp53融瘤性治療性輔助1112腫瘤抑制基因p53變異的臨床意義A40%decreaseinsurvivalin5yearsp53正常型p53突變型204例病人的資料分析12腫瘤抑制基因p53變異的臨床意義A40%decreas12P53腺病毒感染細(xì)胞

重組人P53腺病毒的創(chuàng)制和檢驗(yàn)重組人P53腺病毒“今又生”基因結(jié)構(gòu)P53腺病毒感染細(xì)胞重組人P53腺病毒的創(chuàng)制和檢驗(yàn)13重組腺病毒的抗癌機(jī)理和綜合效果腫瘤細(xì)胞重組人p53腺病毒感染腫瘤細(xì)胞細(xì)胞生長抑制基因損傷修復(fù)血管生長抑制細(xì)胞凋亡直接效果腺病毒的免疫刺激和誘導(dǎo)p53基因轉(zhuǎn)導(dǎo)傍側(cè)效應(yīng)放、化、熱療的協(xié)同治療效果間接效果重組腺病毒的抗癌機(jī)理和綜合效果腫瘤細(xì)胞重組人p53腺病毒感染14151994年6月《世界日?qǐng)?bào)》華裔基因醫(yī)藥科學(xué)家張維維博士發(fā)明和研制重組人p53腺病毒，在美國率先取得腫瘤基因治療臨床試驗(yàn)許可。10年后成為“世界第一個(gè)上市的腫瘤基因治療藥”美國臨床研發(fā)—始于1994年151994年6月《世界日?qǐng)?bào)》10年后成為“世界第一個(gè)上市的151996年國家科委生命技術(shù)發(fā)展中心成立海外生物小組張維維任組長張維維沈純李毅郭亞軍彭朝暉翟增全向中國引進(jìn)“重組人P53腺病毒”1996年張維維沈純李毅郭亞軍彭朝暉翟增全向中國引進(jìn)“重組人16中國SFDA頒發(fā)《新藥證書》：“重組人P53腺病毒注射液”。1998-2003“今又生”的研發(fā)中國SFDA頒發(fā)《新藥證書》：“重組人P53腺病毒注射液”。17重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-1二期臨床試驗(yàn):p53+放療僅用放療Pvalue

完全反應(yīng)（CR）64%19%<0.01部分反應(yīng)（PR）29%60%<0.01反應(yīng)率（RR）93%79%<0.055年總成活率（平均值）66.7%59.2%<0.055年無疾病進(jìn)展（平均值）58.7%47.0%<0.05多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)135位晚期（III/IV期）頭頸部腫瘤、其中85%是鼻咽癌重組人p53腺病毒+放療與僅用放療的比較重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-1二期臨床試驗(yàn):p53+放療18重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-2三期臨床試驗(yàn):多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)；400位晚期（III/IV期）鼻咽癌劑量組：p53重組腺病毒+放療300人；僅用放療100人p53+放療僅用放療Pvalue

完全反應(yīng)（CR）38%25%<0.01部分反應(yīng)（PR）55%54%-穩(wěn)定（SD）6%9%-進(jìn)展（PD）1%12%<0.05反應(yīng)率（RR=CR+PR）93%79%<0.05獲益率（BR=CR+PR+SD）99%88%<0.05重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-2三期臨床試驗(yàn):多中心、隨機(jī)19重組腺病毒的安全性和副作用腺病毒是DNA病毒、自然狀態(tài)引起自限性的感冒；腺病毒的感染不侵犯細(xì)胞的基因組系統(tǒng)，無三致毒性；重組腺病毒的復(fù)制啟動(dòng)基因E1區(qū)被p53基因置換，只能在體外的生產(chǎn)細(xì)胞（293細(xì)胞）內(nèi)繁殖放大，在人體細(xì)胞不會(huì)復(fù)制繁殖；臨床應(yīng)用重組腺病毒的常見副作用是一過性發(fā)熱；超大量的重組腺病毒靜脈內(nèi)注射，可以引起肝損傷，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板下降等副作用；總體上看，重組腺病毒臨床應(yīng)用超過5萬例，沒有嚴(yán)重副作用報(bào)道。因此，重組腺病毒的臨床應(yīng)用是安全的。重組腺病毒的安全性和副作用腺病毒是DNA病毒、自然狀態(tài)引起自20今又生治療乳腺癌（典型病例）馬來西亞患者ChenKimLen，女性，46歲,主因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物1年余?！?009年7月發(fā)現(xiàn)右側(cè)外下象限內(nèi)乳腺腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查乳腺超聲示右側(cè)乳腺占位，大小為1.8X3.0X3.2cm，后行針吸活檢術(shù)示浸潤性導(dǎo)管癌II級(jí)，診斷為右側(cè)乳腺癌。患者拒絕手術(shù)及化療，僅行中醫(yī)治療。于2010年3月患者復(fù)查乳腺超聲示右側(cè)乳腺占位，大小為4X5cm，較前明顯增大，伴右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，大小為1.3X0.7cm，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此后未行任何治療。2010.12.10開始瘤體注射“今又生”（重組人p53腺病毒注射液）1X1012vp/次X10次，每三天一次。聯(lián)合化療、局部熱療、中藥、免疫等綜合抗腫瘤治療。今又生治療乳腺癌（典型病例）馬來西亞患者ChenKimL21今又生治療乳腺癌（典型病例）治療2周期后治療前治療4周期后治療6周期后總共治療了6個(gè)周期今又生治療乳腺癌（典型病例）治療2周期后治療前治療4周期后治22今又生的臨床應(yīng)用結(jié)論“今又生”入市10年來，在研發(fā)與臨床應(yīng)用領(lǐng)域已獲得了有益的科技示范和醫(yī)用價(jià)值。大量的臨床應(yīng)用及數(shù)據(jù)顯示，與化療、放療等傳統(tǒng)治療方法相比，具有相對(duì)毒副作用小、療效顯著等優(yōu)勢(shì)?！敖裼稚逼褚延谐^300多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的應(yīng)用，累計(jì)治療的腫瘤患者數(shù)已達(dá)5萬多例，其中包括5000多名來自全世界50多個(gè)國家的腫瘤患者，創(chuàng)造了全世界最大的基因治療人群?！敖裼稚敝委熌[瘤的6年生存率數(shù)據(jù)，已在國際腫瘤專業(yè)權(quán)威雜志JournalofClinicalOncology（IF15.9）發(fā)表。前全國人大常委會(huì)副委員長、中國工程院院士桑國衛(wèi)說：“今又生創(chuàng)造了兩個(gè)世界第一，世界上第一個(gè)基因治療藥；以及世界上第一個(gè)基因治療的5年隨訪結(jié)果問世”。今又生的臨床應(yīng)用結(jié)論“今又生”入市10年來，在研發(fā)與臨床應(yīng)用23我國2003年率先批準(zhǔn)重組人p53腺病毒“今又生”上市。2004年又批準(zhǔn)融瘤型重組腺病毒H101上市。2014年“重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射液E10A”正在III期臨床試驗(yàn)。

世界正在興起新一輪的基因治療浪潮2012年，歐洲EMA批準(zhǔn)脂蛋白酶缺失遺傳病基因治療藥（Glybera）。2015年，美國FDA批準(zhǔn)重組人GM-CSF單純皰疹病毒治療黑色素瘤（Imlygic）。保持我國基因治療臨床應(yīng)用的領(lǐng)先我國2003年率先批準(zhǔn)重組人p53腺病毒“今又生”上市。世24基因治療的發(fā)展前沿和前景CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞iPS基因編輯系統(tǒng)CRISPR/Cpf1重組病毒載體腺病毒AAVHSPLenti基因分子質(zhì)粒RNAiAntisense基因治療的發(fā)展前沿和前景CAR-T細(xì)胞重組病毒載體25Dr.XiangmingFang（方向明博士)Dr.RamonAlemanyDr.JackA.RothDr.RobertE.SobolDr.Chu-TseWu（吳祖澤院士）美國安德森癌癥中心美國百特醫(yī)療公司美國基因治療之星公司中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院深圳賽百諾基因技術(shù)公司鳴謝：Dr.XiangmingFang（方向明博士)美國安德26國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展的歷程和趨勢(shì)國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展的歷程和趨勢(shì)27世界基因治療發(fā)展三大階段1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和適應(yīng)癥應(yīng)用的研發(fā)和臨床試驗(yàn)；2003-2012年，世界第一個(gè)基因治療藥上市到第二個(gè)藥批準(zhǔn)上市；2013年-將來，更為安全、有效、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展；市場(chǎng)的接受度更深入廣泛。世界基因治療發(fā)展三大階段1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方28國際基因治療領(lǐng)域的大事記1990年：美國FDA批準(zhǔn)的ADA-SCID臨床試驗(yàn)；1999年：美國JesseJelsingerAdOTC試驗(yàn)事故；2002年：重組逆轉(zhuǎn)錄病毒證實(shí)誘發(fā)白血??；2003年：中國SFDA批準(zhǔn)Adp53（今又生）；2004年：中國SFDA批準(zhǔn)H101（安科瑞）；2010年：重組AAV用于治療視網(wǎng)膜病變；2011年：重組AAV用于表達(dá)血友病FIX因子；2012年：歐洲EMA批準(zhǔn)GlyberaAAV1脂蛋白酶；2015年：美國FDA批準(zhǔn)Imlygic（T-VEC）融瘤病毒。國際基因治療領(lǐng)域的大事記1990年：美國FDA批準(zhǔn)的ADA-29中國在基因治療領(lǐng)域的特殊地位中國領(lǐng)先世界10年中國在基因治療領(lǐng)域的特殊地位中國領(lǐng)先世界10年30基因治療臨床試驗(yàn)的全球分布中國1.5%基因治療臨床試驗(yàn)的全球分布中國31基因治療新藥研發(fā)的載體分布臨床新藥研發(fā)注冊(cè)IND基因載體類型

*Measles,VSV,reovirus,polio,VEE(oncolyticviruses)基因治療新藥研發(fā)的載體分布臨床新藥研發(fā)注冊(cè)IND基因載體類型32基因治療臨床試驗(yàn)類型的變化經(jīng)過10年的發(fā)展：抗癌治療的臨床試驗(yàn)成主流基因治療臨床試驗(yàn)類型的變化經(jīng)過10年的發(fā)展：抗癌治療的臨床試33基因治療國際區(qū)域性合作?JSGT1995?KSGCT?AGTS?CGTS2013?--------?--------ESGCTASGCT亞太地區(qū)基因治療協(xié)會(huì)Asia-Pacificarea基因治療國際區(qū)域性合作ESGCTASGCT亞太地區(qū)Asia-34中國基因治療臨床發(fā)展的主線1970年代吳旻教授：基因治療遺傳性疾病。1991年，薛京倫教授：B型血友病臨床試驗(yàn)。1998年，張維維偕彭朝暉：Adp53在中國臨床試驗(yàn)。2003年，國家一類新藥：“今又生”（深圳賽百諾）。2004年，胡放團(tuán)隊(duì)的上海三維的“H101”上市。2005年，吳祖澤團(tuán)隊(duì)的AdHGF臨床試驗(yàn)。2006年，黃文林團(tuán)隊(duì)“重組人內(nèi)皮抑素腺病毒E10A”。2013年，中國基因治療協(xié)會(huì)成立。中國基因治療臨床發(fā)展的主線1970年代吳旻教授：基因治療遺傳35刪除早1/早3+早2Ats刪除早1/早3/早4刪除早1–輔助腺病毒293細(xì)胞早1/早4細(xì)胞

293細(xì)胞早1/早2A/早4細(xì)胞刪除早1/早2A/早3/早4刪除早1/早3A549E1超級(jí)腺病毒載體野生型（有復(fù)制力的腺病毒RCA）重組腺病毒載體發(fā)展的基本類型刪除早1/早3+早2Ats刪除早1/早3/早4刪除早136重組腺病毒載體發(fā)展的路線及應(yīng)用Adp53第一代產(chǎn)品融瘤性重組腺病毒治療性疫苗輔助系統(tǒng)其他疾病感染炎癥實(shí)體瘤乳腺癌超大容量載體其他類別的疾病遺傳病感染性疾病其他腫瘤等實(shí)體瘤前列腺癌癥重組腺病毒載體發(fā)展的路線及應(yīng)用Adp53融瘤性治療性輔助3738腫瘤抑制基因p53變異的臨床意義A40%decreaseinsurvivalin5yearsp53正常型p53突變型204例病人的資料分析12腫瘤抑制基因p53變異的臨床意義A40%decreas38P53腺病毒感染細(xì)胞

重組人P53腺病毒的創(chuàng)制和檢驗(yàn)重組人P53腺病毒“今又生”基因結(jié)構(gòu)P53腺病毒感染細(xì)胞重組人P53腺病毒的創(chuàng)制和檢驗(yàn)39重組腺病毒的抗癌機(jī)理和綜合效果腫瘤細(xì)胞重組人p53腺病毒感染腫瘤細(xì)胞細(xì)胞生長抑制基因損傷修復(fù)血管生長抑制細(xì)胞凋亡直接效果腺病毒的免疫刺激和誘導(dǎo)p53基因轉(zhuǎn)導(dǎo)傍側(cè)效應(yīng)放、化、熱療的協(xié)同治療效果間接效果重組腺病毒的抗癌機(jī)理和綜合效果腫瘤細(xì)胞重組人p53腺病毒感染40411994年6月《世界日?qǐng)?bào)》華裔基因醫(yī)藥科學(xué)家張維維博士發(fā)明和研制重組人p53腺病毒，在美國率先取得腫瘤基因治療臨床試驗(yàn)許可。10年后成為“世界第一個(gè)上市的腫瘤基因治療藥”美國臨床研發(fā)—始于1994年151994年6月《世界日?qǐng)?bào)》10年后成為“世界第一個(gè)上市的411996年國家科委生命技術(shù)發(fā)展中心成立海外生物小組張維維任組長張維維沈純李毅郭亞軍彭朝暉翟增全向中國引進(jìn)“重組人P53腺病毒”1996年張維維沈純李毅郭亞軍彭朝暉翟增全向中國引進(jìn)“重組人42中國SFDA頒發(fā)《新藥證書》：“重組人P53腺病毒注射液”。1998-2003“今又生”的研發(fā)中國SFDA頒發(fā)《新藥證書》：“重組人P53腺病毒注射液”。43重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-1二期臨床試驗(yàn):p53+放療僅用放療Pvalue

完全反應(yīng)（CR）64%19%<0.01部分反應(yīng)（PR）29%60%<0.01反應(yīng)率（RR）93%79%<0.055年總成活率（平均值）66.7%59.2%<0.055年無疾病進(jìn)展（平均值）58.7%47.0%<0.05多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)135位晚期（III/IV期）頭頸部腫瘤、其中85%是鼻咽癌重組人p53腺病毒+放療與僅用放療的比較重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-1二期臨床試驗(yàn):p53+放療44重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-2三期臨床試驗(yàn):多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)；400位晚期（III/IV期）鼻咽癌劑量組：p53重組腺病毒+放療300人；僅用放療100人p53+放療僅用放療Pvalue

完全反應(yīng)（CR）38%25%<0.01部分反應(yīng)（PR）55%54%-穩(wěn)定（SD）6%9%-進(jìn)展（PD）1%12%<0.05反應(yīng)率（RR=CR+PR）93%79%<0.05獲益率（BR=CR+PR+SD）99%88%<0.05重組人p53腺病毒臨床試驗(yàn)報(bào)告-2三期臨床試驗(yàn):多中心、隨機(jī)45重組腺病毒的安全性和副作用腺病毒是DNA病毒、自然狀態(tài)引起自限性的感冒；腺病毒的感染不侵犯細(xì)胞的基因組系統(tǒng)，無三致毒性；重組腺病毒的復(fù)制啟動(dòng)基因E1區(qū)被p53基因置換，只能在體外的生產(chǎn)細(xì)胞（293細(xì)胞）內(nèi)繁殖放大，在人體細(xì)胞不會(huì)復(fù)制繁殖；臨床應(yīng)用重組腺病毒的常見副作用是一過性發(fā)熱；超大量的重組腺病毒靜脈內(nèi)注射，可以引起肝損傷，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板下降等副作用；總體上看，重組腺病毒臨床應(yīng)用超過5萬例，沒有嚴(yán)重副作用報(bào)道。因此，重組腺病毒的臨床應(yīng)用是安全的。重組腺病毒的安全性和副作用腺病毒是DNA病毒、自然狀態(tài)引起自46今又生治療乳腺癌（典型病例）馬來西亞患者ChenKimLen，女性，46歲,主因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物1年余?！?009年7月發(fā)現(xiàn)右側(cè)外下象限內(nèi)乳腺腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查乳腺超聲示右側(cè)乳腺占位，大小為1.8X3.0X3.2cm，后行針吸活檢術(shù)示浸潤性導(dǎo)管癌II級(jí)，診斷為右側(cè)乳腺癌?；颊呔芙^手術(shù)及化療，僅行中醫(yī)治療。于2010年3月患者復(fù)查乳腺超聲示右側(cè)乳腺占位，大小為4X5cm，較前明顯增大，伴右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，大小為1.3X0.7cm，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此后未行任何治療。2010.12.10開始瘤體注射“今又生”（重組人p53腺病毒注射液）1X1012vp/次X10次，每三天一次。聯(lián)合化療、局部熱療、中藥、免疫等綜合抗腫瘤治療。今又生治療乳腺癌（典型病例）馬來西亞患者ChenKimL47今又生治療乳腺癌（典型病例）治療2周期后治療前治療4周期后治療6周期后總共治療了6個(gè)周期今又生治療乳腺癌（典型病例）治療2周期后治療前治療4周期后治48今又生的臨床應(yīng)用結(jié)論“今又生”入市10年來，在研發(fā)與臨床應(yīng)用領(lǐng)域已獲得了有益的科技示范和醫(yī)用價(jià)值。