基團(tuán)保護(hù)方法及其應(yīng)用課件

第一講第一講1第九章基團(tuán)保護(hù)在藥物

合成技術(shù)中的應(yīng)用制藥工程教研室杜會(huì)茹河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院第九章基團(tuán)保護(hù)在藥物

合成技術(shù)中的應(yīng)用制藥工2工作任務(wù)完成醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保護(hù)。工作任務(wù)完成醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保3學(xué)習(xí)目標(biāo)1．了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其應(yīng)用、理想保護(hù)基的要求。2．掌握醇、酚羥基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)法特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。學(xué)習(xí)目標(biāo)1．了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其4基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)當(dāng)一個(gè)化合物有多個(gè)官能團(tuán)時(shí)，假如想在官能團(tuán)A處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而不希望影響到分子中其他官能團(tuán)B、C等時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C等與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達(dá)到目的之后再恢復(fù)為原來的官能團(tuán)的反應(yīng)。基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)當(dāng)一個(gè)化合物有多個(gè)官能團(tuán)時(shí)，假如想在官能團(tuán)A處進(jìn)5基團(tuán)保護(hù)的重要性近年來由于合成復(fù)雜的天然有機(jī)物的需要，促進(jìn)了對(duì)基團(tuán)保護(hù)的研究和發(fā)展，而許多新型、選擇性高的保護(hù)基的出現(xiàn)和應(yīng)用，又反過來推動(dòng)和提高了許多更加復(fù)雜的天然有機(jī)物和藥物的合成水平和速度。兩者互相影響，形成了在多肽、核酸、大環(huán)抗生素、甾體和生物堿等全合成工作的迅猛發(fā)展?；鶊F(tuán)保護(hù)的重要性近年來由于合成復(fù)雜的天然有機(jī)物的需要，促進(jìn)了6理想保護(hù)基的要求引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；保護(hù)基不帶有或不引入手性中心；保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；保護(hù)基的引入及脫去，收率是定量的；脫保護(hù)后，保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離。理想保護(hù)基的要求引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；7主要內(nèi)容醇、酚羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧酸的O—H鍵及硫醇的S—H鍵的保護(hù)醛酮羰基的保護(hù)主要內(nèi)容醇、酚羥基的保護(hù)8第一節(jié)醇、酚羥基的保護(hù)

方法：成醚成酯成縮醛、縮酮第一節(jié)醇、酚羥基的保護(hù)

方法：9一、形成醚類衍生物方法：1.甲醚2.叔丁基醚3.芐醚4.烯丙醚5.三甲基硅烷醚一、形成醚類衍生物方法：101.甲醚保護(hù)基甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進(jìn)行，采用DMF或DMSO作溶劑可加速反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：對(duì)酸、堿和氧化劑均穩(wěn)定缺點(diǎn)：不易脫去1.甲醚保護(hù)基甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或111.甲醚保護(hù)基脫去甲醚的方法各種酸的酸解（如硫酸在室溫下，濃鹽酸封管加熱、氫溴酸/乙酸回流、氫碘酸回流、鹽酸吡啶鹽熔融）氧化劑的氧化（如硝酸；鉻酸酐；硫酸鈰）Lewis酸（如氧化鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等）強(qiáng)親核試劑（如碘化鎂、碘化甲基鎂、碘化鋰在2,4,6—三甲基吡啶中回流、氨基鈉/六氫吡啶、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉、對(duì)甲苯硫酚鈉等）1.甲醚保護(hù)基脫去甲醚的方法12應(yīng)用舉例常用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進(jìn)行。三氯化硼可選擇性的對(duì)羰基鄰位的甲氧基脫除保護(hù)。應(yīng)用舉例常用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進(jìn)132.叔丁基醚保護(hù)基保護(hù)方法：將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸浮物，在酸催化下，加入過量異丁烯在室溫下反應(yīng)，即可得到高收率的相應(yīng)叔丁基醚。常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼—磷酸絡(luò)合物。脫保護(hù)方法：無水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氫/冰乙酸（30min，r.t.）。用于多肽合成中含羥基氨基酸和甾類化合物合成時(shí)醇羥基的保護(hù)2.叔丁基醚保護(hù)基保護(hù)方法：將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸143.芐醚保護(hù)基用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基芐醚常常是結(jié)晶性固體，對(duì)堿、某些親核試劑及氧化劑、氫化鋁鋰等是穩(wěn)定的。脫除方法：氫解10%Pd-C是最常用的催化劑，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氫解催化劑?；颦h(huán)己烯、環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等。3.芐醚保護(hù)基用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基15應(yīng)用舉例抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成：用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基應(yīng)用舉例抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成：用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基164.烯丙醚保護(hù)基在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定脫保護(hù)方法：強(qiáng)堿；緩和的條件下過渡金屬試劑Rh(1)、Ir(1)、Pd(0)用于寡糖的合成4.烯丙醚保護(hù)基在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定175.三甲基硅烷醚保護(hù)基方法：在有機(jī)堿（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化劑存在下加入六甲基三硅烷胺。引入及脫去的條件均非常緩和廣泛應(yīng)用于保護(hù)糖、甾體及其它醇的羥基，同時(shí)可降低它們的極性。5.三甲基硅烷醚保護(hù)基方法：在有機(jī)堿（如吡啶）存在下加入氯代185.三甲基硅烷醚保護(hù)基脫除方法：在稀醇溶液中加熱回流例如：前列腺素的合成5.三甲基硅烷醚保護(hù)基脫除方法：在稀醇溶液中加熱回流19舉例：縮氨酸的合成L-絲氨酸用HMDS/TMSCl處理轉(zhuǎn)化為三甲基衍生物，隨后與光氣反應(yīng)環(huán)化得中間體。舉例：縮氨酸的合成L-絲氨酸用HMDS/TMSCl處理轉(zhuǎn)20三甲基硅烷醚脫保護(hù)基舉例：前列腺素的合成三甲基硅烷醚脫保護(hù)基舉例：前列腺素的合成21二、形成羧酸酯衍生物方法：甲酸酯乙酸酯苯甲酸酯及其衍生物二、形成羧酸酯衍生物方法：221.甲酸酯保護(hù)基特點(diǎn)是易于形成，并可以在乙酰基及其他?；嬖谙逻x擇性地脫除。保護(hù)方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等。脫甲酰基方法：用碳酸氫鉀/稀甲醇或其他緩和堿性試劑如非常稀的氨/甲醇。1.甲酸酯保護(hù)基特點(diǎn)是易于形成，并可以在乙?；捌渌；嬖?3應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例242.乙酸酯保護(hù)基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等試劑進(jìn)行?；?。在應(yīng)用乙酐或酰氯時(shí)，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚復(fù)合物來催化。乙酸乙酯若以三氧化二鋁或二氧化硅為載體，以硫酸氫鈉為催化劑，可對(duì)伯醇羥基進(jìn)行選擇性?；?，而對(duì)分子中的仲醇、酚羥基沒有影響。2.乙酸酯保護(hù)基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯252.乙酸酯保護(hù)基脫酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液進(jìn)行氨解，但是結(jié)構(gòu)中的苯甲酰基也要脫除，在用氫氧化鈉-吡啶的條件下酰氨基比較穩(wěn)定。利用試劑Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在濕乙腈中可選擇性地脫除葡萄糖差向異構(gòu)體羥基上的乙?；舯郊柞；鸵阴；泊鎰t采用DBU或甲氧基鎂可選擇性地脫除乙?；?.乙酸酯保護(hù)基脫酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液進(jìn)行氨解，263．苯甲酸酯及其衍生物應(yīng)用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù)苯甲酸酯衍生物主要包括對(duì)苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。以Bu2O2及Ph3P為試劑則位阻大的羥基發(fā)生酰化，且光學(xué)活性醇發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)。3．苯甲酸酯及其衍生物應(yīng)用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù)273．苯甲酸酯及其衍生物脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏試劑在硅醚存在下選擇性脫除。將甲醇轉(zhuǎn)化成對(duì)苯基苯甲酸酯衍生物，它不僅具有保護(hù)羥基的作用，而且這個(gè)酯多呈結(jié)晶狀而易于分離，且用碳酸鉀-甲醇可進(jìn)行選擇性分解，因此在一些復(fù)雜化合物的合成中（如前列腺素）得到應(yīng)用。3．苯甲酸酯及其衍生物脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即28三、縮醛和縮酮衍生物方法：1．環(huán)縮醛（酮）衍生物2．環(huán)狀碳酸酯衍生物三、縮醛和縮酮衍生物方法：291．環(huán)縮醛（酮）衍生物保護(hù)甾類、甘油酯和糖類（包括核苷）分子中的1,2-或1,3-二羥基。最常用的是異亞丙基縮酮及苯亞甲基縮醛，其次是次甲基及亞乙基基縮醛。方法：將二醇與相應(yīng)的羰基化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)?？梢圆挥萌軇部梢栽贒MF、二氧六環(huán)、乙醚、苯等溶劑中進(jìn)行。1．環(huán)縮醛（酮）衍生物保護(hù)甾類、甘油酯和糖類（包括核苷）分子301．環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性或堿性介質(zhì)中是穩(wěn)定的。例如，它們?cè)谝话銦N化及?；磻?yīng)的堿性條件下不受影響；對(duì)鉻酐/吡啶、過碘酸、四乙酸鉛、氧化銀、堿性高錳酸鉀的氧化呈穩(wěn)定性；對(duì)硼氫化鈉、氫化鋁鋰、鈉汞齊的還原（苯亞甲基基縮醛除外）和催化氫化也是穩(wěn)定的。脫保護(hù)的方法：酸性水解1．環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性或堿性介質(zhì)中31（1）亞乙基縮醛廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中一般亞乙基保護(hù)基在中性及堿性條件下是穩(wěn)定的脫除時(shí)可用酸性水解（1）亞乙基縮醛廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中32（2）苯亞甲基縮醛廣泛用于糖及甘油酯化學(xué)可用二醇與苯甲醛在酸性催化劑（如氯化氫、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或無水氯化鋅）存在下生成；也可將二醇與苯甲醛二甲縮醛在酸催化下進(jìn)行縮醛交換來制備。（2）苯亞甲基縮醛廣泛用于糖及甘油酯化學(xué)33（3）異亞丙基縮酮在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用舉例：從山梨醇合成維生素C。為了保護(hù)C6位伯醇基不被氧化，就必須在硫酸存在下先用丙酮處理L—山梨糖，形成雙丙酮衍生物；氧化后還必須水解生成二異丙叉衍生物（不穩(wěn)定，難以分離出），再經(jīng)轉(zhuǎn)化而得維C。

（3）異亞丙基縮酮在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到34應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)35應(yīng)用：維生素C中間體的制備工藝過程配料比：L－山梨糖:丙酮:發(fā)煙硫酸:氫氧化鈉＝l:9:0.4:0.6（質(zhì)量比）將丙酮、發(fā)煙硫酸在5℃以下壓至溶糖罐內(nèi)，加入山梨糖，在15～20℃下溶糖6h后再降溫至－8℃，保持6～7h得酮化液。然后在溫度不超過25℃時(shí)把酮化液加入18～22%氫氧化鈉溶液中，中和至pH8.0～8.5。下層硫酸鈉用丙酮洗滌，回收單丙酮糖；上層清液常壓蒸餾至100℃后，減壓蒸餾至約90℃為終點(diǎn)，再用苯提取蒸餾后剩余溶液，然后減壓蒸餾苯液得雙丙酮糖，白色結(jié)晶（m.p.77～78℃）。收率88%。應(yīng)用：維生素C中間體的制備工藝過程36維生素C中間體的生產(chǎn)流程山梨糖羥基保護(hù)降溫中和分層蒸餾減壓蒸餾產(chǎn)品20%NaOH丙酮上層減壓蒸餾發(fā)煙硫酸維生素C中間體的生產(chǎn)流程山梨糖羥基保護(hù)降溫中和分層蒸餾減壓蒸37應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)

反應(yīng)條件及影響因素縮酮化反應(yīng)過程中除雙酮糖外，還有單酮糖等多種副產(chǎn)物生成。這此副反應(yīng)與溫度、水份、反應(yīng)時(shí)間、硫酸用量等有關(guān)。溫度高，水份多，時(shí)間過長，硫酸過多則副反應(yīng)增多，雙酮糖收率降低。酮化反應(yīng)溫度必須低于20℃，這有利于雙丙酮糖的生成，保證收率。若高于20℃，將有利于單丙酮糖的生成，使收率降低。

注意事項(xiàng)雙丙酮糖液在酸性中不穩(wěn)定，堿性中較穩(wěn)定，因此中和時(shí)，必須保持堿性和低溫條件。應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)反應(yīng)條件及影響因素382．環(huán)狀碳酸酯衍生物廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué)環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基對(duì)酸性試劑比較穩(wěn)定2．環(huán)狀碳酸酯衍生物廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué)39應(yīng)用：從β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤蘚糖（E）應(yīng)用：從β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤40第二講第二講41學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。2.掌握醛、酮羰基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)的方法及其應(yīng)用。學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫42第二節(jié)氨基的保護(hù)方法：形成N—C鍵保護(hù)質(zhì)子化及螯合作用形成N—S健保護(hù)第二節(jié)氨基的保護(hù)方法：43一、形成N—C鍵保護(hù)1．?；苌?．氨基甲酸酯類衍生物3．烴基衍生物一、形成N—C鍵保護(hù)1．?；苌?41．?；苌铮?）單酰化可用甲?；?、乙?；叭〈阴；Ｗo(hù)氨基甲?；椒ǎ喊放c98%甲酸共熱。在有些情況下采用恒沸蒸餾法除去生成的水更好。或者乙酰氯與甲酸鈉或98%甲酸與乙酸酐作用生成甲乙酸酐1．?；苌铮?）單?；捎眉柞；?、乙酰基及取代乙?；?5（1）單酰化（1）單?；?6（1）單酰化脫除方法：堿性水解；酸性醇解（1）單?；摮椒ǎ簤A性水解；酸性醇解47（1）單?；阴；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^?；瘉碇苽?；或在DCC存在下用酸直接?；谋狨ラ_始制備α?氨基酸的方法中，經(jīng)過亞硝化，還原乙?；?，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烴化，水解，即得不同的氨基酸。（1）單?；阴；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^酰化來制備；或在D48（1）單酰化乙酰保護(hù)基脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫下進(jìn)行，也可以用氨水或堿性離子交換樹脂水解。三氯或三氟乙?；€可用硼氫化鈉還原從多肽上脫除。（1）單?；阴１Ｗo(hù)基脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫49（2）鄰苯二甲酰基及其他二?；椒ǎ簩放c鄰苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加熱制備，所生產(chǎn)的鄰苯二甲?；鶙l件穩(wěn)定。脫保護(hù)方法：肼解法、NaBH4?i?PrOH?H2O及MeNH2?EtOH等分解法（2）鄰苯二甲?；捌渌；椒ǎ簩放c鄰苯二甲酸酐的混502．氨基甲酸酯類衍生物（1）芐氧羰?；Ｗo(hù)方法：由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備脫除方法：用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫化轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。2．氨基甲酸酯類衍生物（1）芐氧羰?；?1（2）叔丁氧羰?；鶑V泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基方法：用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等?；瘎┓磻?yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯脫除方法：酸性水解（2）叔丁氧羰酰基廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基523．烴基衍生物（1）芐基保護(hù)方法：胺與氯化芐堿存在下制備胺的單及雙芐基衍生物脫除方法：催化氫化氫解（2）三苯甲基保護(hù)方法：胺與溴（氯）代三苯甲烷在堿存在下制備脫除方法：催化氫化氫解；溫和條件下酸水解3．烴基衍生物（1）芐基53應(yīng)用：青霉素V鉀的生產(chǎn)應(yīng)用：青霉素V鉀的生產(chǎn)54二、質(zhì)子化及螯合作用質(zhì)子化作用：適用于保護(hù)氨基以防止氧化舉例：氯霉素的合成二、質(zhì)子化及螯合作用質(zhì)子化作用：適用于保護(hù)氨基以防止氧化55二、質(zhì)子化及螯合作用螯合作用：形成穩(wěn)定的過渡金屬絡(luò)合物二、質(zhì)子化及螯合作用螯合作用：形成穩(wěn)定的過渡金屬絡(luò)合物56第三節(jié)羧酸的O—H鍵及硫醇的

S—H鍵的保護(hù)方法：一、羧酸衍生物二、硫醇衍生物第三節(jié)羧酸的O—H鍵及硫醇的

S—H鍵的保護(hù)方法：57一、羧酸衍生物方法：取代乙酯叔丁酯芐基、取代芐基及二苯甲基酯其他酯一、羧酸衍生物方法：581.取代乙酯保護(hù)方法：羧酸與醇直接酯化法脫除方法：堿性消除1.取代乙酯保護(hù)方法：羧酸與醇直接酯化法592.叔丁酯保護(hù)方法：由酰氯與叔丁醇在堿（如吡啶）存在下或羧酸與異丁烯在硫酸催化脫除方法：酸性水解舉例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保護(hù)羧酸的方法2.叔丁酯保護(hù)方法：由酰氯與叔丁醇在堿（如吡啶）存在下603．芐基、取代芐基及二苯甲基酯保護(hù)方法：由羧酸與醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐與醇作用以及鹵代烷與羧酸鹽反應(yīng)等方法制備脫除方法：氫解3．芐基、取代芐基及二苯甲基酯保護(hù)方法：由羧酸與醇在芳香磺酸614．其他酯應(yīng)用：多肽合成脫除方法：堿性水解；光解4．其他酯應(yīng)用：多肽合成62應(yīng)用：6-氨基青霉烷酸的制備應(yīng)用：6-氨基青霉烷酸的制備63應(yīng)用：頭孢菌素制備對(duì)各種頭孢菌素的半合成過程中,以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始物對(duì)其3-位進(jìn)行改造以合成各種有用的頭孢中間體時(shí),為避免7-ACA分子間的反應(yīng),需對(duì)分子中的羧基或氨基加以保護(hù),以HMDS為試劑,TMSI為催化劑,在CH2Cl2中回流7～10h即可完成.應(yīng)用：頭孢菌素制備對(duì)各種頭孢菌素的半合成過程中,以7-氨基頭64二、硫醇衍生物1.硫醚：常見的有芐基、取代芐基、三苯甲基及叔丁基硫醚保護(hù)方法：硫醇與醇、烯、鹵代物在酸或堿催化下反應(yīng)二、硫醇衍生物1.硫醚：常見的有芐基、取代芐基、三苯甲基及651.硫醚脫除方法：重金屬法和金屬離子法1.硫醚脫除方法：重金屬法和金屬離子法662.半硫縮醛、硫縮醛及其

有關(guān)衍生物保護(hù)方法：半胱氨酸或其他硫醇的半硫縮醛或硫縮醛可在酸或堿催化下制備脫除方法：用汞及銀離子2.半硫縮醛、硫縮醛及其

有關(guān)衍生物保護(hù)方法：半胱氨酸或其67第四節(jié)醛酮羰基的保護(hù)方法：縮醛和縮酮衍生物半硫和硫代縮醛（酮）烯醇和烯胺衍生物第四節(jié)醛酮羰基的保護(hù)方法：68一、縮醛和縮酮衍生物1.二甲基和二乙基衍生物保護(hù)方法：醇在酸性離子交換樹脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸點(diǎn)的縮酮如2,2-二甲氧基丙烷用酸催化一、縮醛和縮酮衍生物1.二甲基和二乙基衍生物69一、縮醛和縮酮衍生物脫除方法：稀酸水解舉例：口服避孕藥18-甲基三烯炔諾酮的合成一、縮醛和縮酮衍生物脫除方法：稀酸水解70一、縮醛和縮酮衍生物2.環(huán)縮醛和環(huán)縮酮1,3-二氧戊環(huán)是醛酮最常用的保護(hù)基一、縮醛和縮酮衍生物2.環(huán)縮醛和環(huán)縮酮71應(yīng)用：口服避孕藥18-甲基三烯

炔諾酮的制備

脫除方法：酸性水解應(yīng)用：口服避孕藥18-甲基三烯

炔諾酮的制備脫除方法：酸性72二、半硫和硫代縮醛（酮）1.半硫縮酮保護(hù)方法：由2-巰基乙醇與酮在酸催化下生成脫除方法：無機(jī)酸在醇或二氧六環(huán)中裂解或催化氫解二、半硫和硫代縮醛（酮）1.半硫縮酮脫除方法：無機(jī)酸在醇或二73二、半硫和硫代縮醛（酮）2．硫縮醛和硫縮酮保護(hù)方法：羰基化合物與硫醇或二硫醇在酸（氯化氫）或Lewis酸（BF3/HOAc；ZnCl2/diox）催化下制得脫除方法：不同溶劑中用汞鹽、或在丙酮中用氯化汞與碳酸鎘處理二、半硫和硫代縮醛（酮）2．硫縮醛和硫縮酮74第一講第一講75第九章基團(tuán)保護(hù)在藥物

合成技術(shù)中的應(yīng)用制藥工程教研室杜會(huì)茹河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院第九章基團(tuán)保護(hù)在藥物

合成技術(shù)中的應(yīng)用制藥工76工作任務(wù)完成醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保護(hù)。工作任務(wù)完成醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保77學(xué)習(xí)目標(biāo)1．了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其應(yīng)用、理想保護(hù)基的要求。2．掌握醇、酚羥基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)法特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。學(xué)習(xí)目標(biāo)1．了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其78基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)當(dāng)一個(gè)化合物有多個(gè)官能團(tuán)時(shí)，假如想在官能團(tuán)A處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而不希望影響到分子中其他官能團(tuán)B、C等時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C等與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達(dá)到目的之后再恢復(fù)為原來的官能團(tuán)的反應(yīng)?；鶊F(tuán)保護(hù)反應(yīng)當(dāng)一個(gè)化合物有多個(gè)官能團(tuán)時(shí)，假如想在官能團(tuán)A處進(jìn)79基團(tuán)保護(hù)的重要性近年來由于合成復(fù)雜的天然有機(jī)物的需要，促進(jìn)了對(duì)基團(tuán)保護(hù)的研究和發(fā)展，而許多新型、選擇性高的保護(hù)基的出現(xiàn)和應(yīng)用，又反過來推動(dòng)和提高了許多更加復(fù)雜的天然有機(jī)物和藥物的合成水平和速度。兩者互相影響，形成了在多肽、核酸、大環(huán)抗生素、甾體和生物堿等全合成工作的迅猛發(fā)展?；鶊F(tuán)保護(hù)的重要性近年來由于合成復(fù)雜的天然有機(jī)物的需要，促進(jìn)了80理想保護(hù)基的要求引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；保護(hù)基不帶有或不引入手性中心；保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；保護(hù)基的引入及脫去，收率是定量的；脫保護(hù)后，保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離。理想保護(hù)基的要求引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；81主要內(nèi)容醇、酚羥基的保護(hù)氨基的保護(hù)羧酸的O—H鍵及硫醇的S—H鍵的保護(hù)醛酮羰基的保護(hù)主要內(nèi)容醇、酚羥基的保護(hù)82第一節(jié)醇、酚羥基的保護(hù)

方法：成醚成酯成縮醛、縮酮第一節(jié)醇、酚羥基的保護(hù)

方法：83一、形成醚類衍生物方法：1.甲醚2.叔丁基醚3.芐醚4.烯丙醚5.三甲基硅烷醚一、形成醚類衍生物方法：841.甲醚保護(hù)基甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進(jìn)行，采用DMF或DMSO作溶劑可加速反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：對(duì)酸、堿和氧化劑均穩(wěn)定缺點(diǎn)：不易脫去1.甲醚保護(hù)基甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或851.甲醚保護(hù)基脫去甲醚的方法各種酸的酸解（如硫酸在室溫下，濃鹽酸封管加熱、氫溴酸/乙酸回流、氫碘酸回流、鹽酸吡啶鹽熔融）氧化劑的氧化（如硝酸；鉻酸酐；硫酸鈰）Lewis酸（如氧化鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等）強(qiáng)親核試劑（如碘化鎂、碘化甲基鎂、碘化鋰在2,4,6—三甲基吡啶中回流、氨基鈉/六氫吡啶、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉、對(duì)甲苯硫酚鈉等）1.甲醚保護(hù)基脫去甲醚的方法86應(yīng)用舉例常用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進(jìn)行。三氯化硼可選擇性的對(duì)羰基鄰位的甲氧基脫除保護(hù)。應(yīng)用舉例常用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進(jìn)872.叔丁基醚保護(hù)基保護(hù)方法：將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸浮物，在酸催化下，加入過量異丁烯在室溫下反應(yīng)，即可得到高收率的相應(yīng)叔丁基醚。常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼—磷酸絡(luò)合物。脫保護(hù)方法：無水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氫/冰乙酸（30min，r.t.）。用于多肽合成中含羥基氨基酸和甾類化合物合成時(shí)醇羥基的保護(hù)2.叔丁基醚保護(hù)基保護(hù)方法：將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸883.芐醚保護(hù)基用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基芐醚常常是結(jié)晶性固體，對(duì)堿、某些親核試劑及氧化劑、氫化鋁鋰等是穩(wěn)定的。脫除方法：氫解10%Pd-C是最常用的催化劑，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氫解催化劑。或環(huán)己烯、環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等。3.芐醚保護(hù)基用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基89應(yīng)用舉例抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成：用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基應(yīng)用舉例抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成：用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基904.烯丙醚保護(hù)基在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定脫保護(hù)方法：強(qiáng)堿；緩和的條件下過渡金屬試劑Rh(1)、Ir(1)、Pd(0)用于寡糖的合成4.烯丙醚保護(hù)基在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定915.三甲基硅烷醚保護(hù)基方法：在有機(jī)堿（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化劑存在下加入六甲基三硅烷胺。引入及脫去的條件均非常緩和廣泛應(yīng)用于保護(hù)糖、甾體及其它醇的羥基，同時(shí)可降低它們的極性。5.三甲基硅烷醚保護(hù)基方法：在有機(jī)堿（如吡啶）存在下加入氯代925.三甲基硅烷醚保護(hù)基脫除方法：在稀醇溶液中加熱回流例如：前列腺素的合成5.三甲基硅烷醚保護(hù)基脫除方法：在稀醇溶液中加熱回流93舉例：縮氨酸的合成L-絲氨酸用HMDS/TMSCl處理轉(zhuǎn)化為三甲基衍生物，隨后與光氣反應(yīng)環(huán)化得中間體。舉例：縮氨酸的合成L-絲氨酸用HMDS/TMSCl處理轉(zhuǎn)94三甲基硅烷醚脫保護(hù)基舉例：前列腺素的合成三甲基硅烷醚脫保護(hù)基舉例：前列腺素的合成95二、形成羧酸酯衍生物方法：甲酸酯乙酸酯苯甲酸酯及其衍生物二、形成羧酸酯衍生物方法：961.甲酸酯保護(hù)基特點(diǎn)是易于形成，并可以在乙?；捌渌；嬖谙逻x擇性地脫除。保護(hù)方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等。脫甲酰基方法：用碳酸氫鉀/稀甲醇或其他緩和堿性試劑如非常稀的氨/甲醇。1.甲酸酯保護(hù)基特點(diǎn)是易于形成，并可以在乙?；捌渌；嬖?7應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例982.乙酸酯保護(hù)基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等試劑進(jìn)行?；?。在應(yīng)用乙酐或酰氯時(shí)，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚復(fù)合物來催化。乙酸乙酯若以三氧化二鋁或二氧化硅為載體，以硫酸氫鈉為催化劑，可對(duì)伯醇羥基進(jìn)行選擇性?；?，而對(duì)分子中的仲醇、酚羥基沒有影響。2.乙酸酯保護(hù)基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯992.乙酸酯保護(hù)基脫酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液進(jìn)行氨解，但是結(jié)構(gòu)中的苯甲?；惨摮谟脷溲趸c-吡啶的條件下酰氨基比較穩(wěn)定。利用試劑Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在濕乙腈中可選擇性地脫除葡萄糖差向異構(gòu)體羥基上的乙酰基，若苯甲?；鸵阴；泊鎰t采用DBU或甲氧基鎂可選擇性地脫除乙?；?.乙酸酯保護(hù)基脫酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液進(jìn)行氨解，1003．苯甲酸酯及其衍生物應(yīng)用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù)苯甲酸酯衍生物主要包括對(duì)苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。以Bu2O2及Ph3P為試劑則位阻大的羥基發(fā)生?；?，且光學(xué)活性醇發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)。3．苯甲酸酯及其衍生物應(yīng)用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù)1013．苯甲酸酯及其衍生物脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏試劑在硅醚存在下選擇性脫除。將甲醇轉(zhuǎn)化成對(duì)苯基苯甲酸酯衍生物，它不僅具有保護(hù)羥基的作用，而且這個(gè)酯多呈結(jié)晶狀而易于分離，且用碳酸鉀-甲醇可進(jìn)行選擇性分解，因此在一些復(fù)雜化合物的合成中（如前列腺素）得到應(yīng)用。3．苯甲酸酯及其衍生物脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即102三、縮醛和縮酮衍生物方法：1．環(huán)縮醛（酮）衍生物2．環(huán)狀碳酸酯衍生物三、縮醛和縮酮衍生物方法：1031．環(huán)縮醛（酮）衍生物保護(hù)甾類、甘油酯和糖類（包括核苷）分子中的1,2-或1,3-二羥基。最常用的是異亞丙基縮酮及苯亞甲基縮醛，其次是次甲基及亞乙基基縮醛。方法：將二醇與相應(yīng)的羰基化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。可以不用溶劑，也可以在DMF、二氧六環(huán)、乙醚、苯等溶劑中進(jìn)行。1．環(huán)縮醛（酮）衍生物保護(hù)甾類、甘油酯和糖類（包括核苷）分子1041．環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性或堿性介質(zhì)中是穩(wěn)定的。例如，它們?cè)谝话銦N化及酰化反應(yīng)的堿性條件下不受影響；對(duì)鉻酐/吡啶、過碘酸、四乙酸鉛、氧化銀、堿性高錳酸鉀的氧化呈穩(wěn)定性；對(duì)硼氫化鈉、氫化鋁鋰、鈉汞齊的還原（苯亞甲基基縮醛除外）和催化氫化也是穩(wěn)定的。脫保護(hù)的方法：酸性水解1．環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性或堿性介質(zhì)中105（1）亞乙基縮醛廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中一般亞乙基保護(hù)基在中性及堿性條件下是穩(wěn)定的脫除時(shí)可用酸性水解（1）亞乙基縮醛廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中106（2）苯亞甲基縮醛廣泛用于糖及甘油酯化學(xué)可用二醇與苯甲醛在酸性催化劑（如氯化氫、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或無水氯化鋅）存在下生成；也可將二醇與苯甲醛二甲縮醛在酸催化下進(jìn)行縮醛交換來制備。（2）苯亞甲基縮醛廣泛用于糖及甘油酯化學(xué)107（3）異亞丙基縮酮在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用舉例：從山梨醇合成維生素C。為了保護(hù)C6位伯醇基不被氧化，就必須在硫酸存在下先用丙酮處理L—山梨糖，形成雙丙酮衍生物；氧化后還必須水解生成二異丙叉衍生物（不穩(wěn)定，難以分離出），再經(jīng)轉(zhuǎn)化而得維C。

（3）異亞丙基縮酮在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到108應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)109應(yīng)用：維生素C中間體的制備工藝過程配料比：L－山梨糖:丙酮:發(fā)煙硫酸:氫氧化鈉＝l:9:0.4:0.6（質(zhì)量比）將丙酮、發(fā)煙硫酸在5℃以下壓至溶糖罐內(nèi)，加入山梨糖，在15～20℃下溶糖6h后再降溫至－8℃，保持6～7h得酮化液。然后在溫度不超過25℃時(shí)把酮化液加入18～22%氫氧化鈉溶液中，中和至pH8.0～8.5。下層硫酸鈉用丙酮洗滌，回收單丙酮糖；上層清液常壓蒸餾至100℃后，減壓蒸餾至約90℃為終點(diǎn)，再用苯提取蒸餾后剩余溶液，然后減壓蒸餾苯液得雙丙酮糖，白色結(jié)晶（m.p.77～78℃）。收率88%。應(yīng)用：維生素C中間體的制備工藝過程110維生素C中間體的生產(chǎn)流程山梨糖羥基保護(hù)降溫中和分層蒸餾減壓蒸餾產(chǎn)品20%NaOH丙酮上層減壓蒸餾發(fā)煙硫酸維生素C中間體的生產(chǎn)流程山梨糖羥基保護(hù)降溫中和分層蒸餾減壓蒸111應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)

反應(yīng)條件及影響因素縮酮化反應(yīng)過程中除雙酮糖外，還有單酮糖等多種副產(chǎn)物生成。這此副反應(yīng)與溫度、水份、反應(yīng)時(shí)間、硫酸用量等有關(guān)。溫度高，水份多，時(shí)間過長，硫酸過多則副反應(yīng)增多，雙酮糖收率降低。酮化反應(yīng)溫度必須低于20℃，這有利于雙丙酮糖的生成，保證收率。若高于20℃，將有利于單丙酮糖的生成，使收率降低。

注意事項(xiàng)雙丙酮糖液在酸性中不穩(wěn)定，堿性中較穩(wěn)定，因此中和時(shí)，必須保持堿性和低溫條件。應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn)反應(yīng)條件及影響因素1122．環(huán)狀碳酸酯衍生物廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué)環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基對(duì)酸性試劑比較穩(wěn)定2．環(huán)狀碳酸酯衍生物廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué)113應(yīng)用：從β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤蘚糖（E）應(yīng)用：從β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤114第二講第二講115學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。2.掌握醛、酮羰基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)的方法及其應(yīng)用。學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫116第二節(jié)氨基的保護(hù)方法：形成N—C鍵保護(hù)質(zhì)子化及螯合作用形成N—S健保護(hù)第二節(jié)氨基的保護(hù)方法：117一、形成N—C鍵保護(hù)1．?；苌?．氨基甲酸酯類衍生物3．烴基衍生物一、形成N—C鍵保護(hù)1．?；苌?181．酰基衍生物（1）單?；捎眉柞；⒁阴；叭〈阴；Ｗo(hù)氨基甲?；椒ǎ喊放c98%甲酸共熱。在有些情況下采用恒沸蒸餾法除去生成的水更好?；蛘咭阴Ｂ扰c甲酸鈉或98%甲酸與乙酸酐作用生成甲乙酸酐1．酰基衍生物（1）單?；捎眉柞；?、乙酰基及取代乙?；?19（1）單酰化（1）單?；?20（1）單?；摮椒ǎ簤A性水解；酸性醇解（1）單?；摮椒ǎ簤A性水解；酸性醇解121（1）單酰化乙?；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^?；瘉碇苽洌换蛟贒CC存在下用酸直接?；谋狨ラ_始制備α?氨基酸的方法中，經(jīng)過亞硝化，還原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烴化，水解，即得不同的氨基酸。（1）單?；阴；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^?；瘉碇苽?；或在D122（1）單?；阴１Ｗo(hù)基脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫下進(jìn)行，也可以用氨水或堿性離子交換樹脂水解。三氯或三氟乙酰基還可用硼氫化鈉還原從多肽上脫除。（1）單?；阴１Ｗo(hù)基脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫123（2）鄰苯二甲?；捌渌；椒ǎ簩放c鄰苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加熱制備，所生產(chǎn)的鄰苯二甲酰基條件穩(wěn)定。脫保護(hù)方法：肼解法、NaBH4?i?PrOH?H2O及MeNH2?EtOH等分解法（2）鄰苯二甲?；捌渌；椒ǎ簩放c鄰苯二甲酸酐的混1242．氨基甲酸酯類衍生物（1）芐氧羰?；Ｗo(hù)方法：由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備脫除方法：用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫化轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。2．氨基甲酸酯類衍生物（1）芐氧羰?；?25（2）叔丁氧羰?；鶑V泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基方法：用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等?；瘎┓磻?yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯脫除方法：酸性水解（2）叔丁氧羰酰基廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基1263．烴基衍生物（1）芐基保護(hù)方法：胺與氯化芐堿存在下制備胺的單及雙芐基衍生物脫除方法：催化氫化氫解（2）三苯甲基保護(hù)方法：胺與溴（氯）代三苯甲烷在堿存在下制備脫除方法：催化氫化氫解；溫和條件下酸水解3．烴基衍生物（1）芐基127應(yīng)用：青霉素V鉀的生產(chǎn)應(yīng)用：青霉素V鉀的生產(chǎn)128二、質(zhì)子化及螯合作用質(zhì)子化作用：適用于保護(hù)氨基以防止氧化舉例：氯霉素的合成二、質(zhì)子化及螯合作用質(zhì)子化作用：適用于保護(hù)氨基以防止氧化129二、質(zhì)子化及螯合作用螯合作用：形成穩(wěn)定的過渡金屬絡(luò)合物二、質(zhì)子化及螯合作用螯合作用：形成穩(wěn)定的過渡金屬絡(luò)合物130第三節(jié)羧酸的O—H鍵及硫醇的

S—H