胸腺瘤的外科診治進(jìn)展2015

胸腺瘤的外科診治進(jìn)展胸腺瘤屬胸外科常見疾病，目前在各家醫(yī)院廣泛開展診治工作。談及胸腺瘤各型各期的準(zhǔn)確定性及治療方案，國內(nèi)夕卜各家醫(yī)院及研究所提出的論點(diǎn)差異較大。直至今日，國際醫(yī)師協(xié)會尚未能制訂出統(tǒng)一的治療方案。本文將近年來胸腺瘤的診療現(xiàn)狀及其新進(jìn)展進(jìn)行綜述，供大家參閱。準(zhǔn)確概念胸腺瘤并非胸腺腫瘤，僅指來源于胸腺上皮的腫瘤。起源于胸腺淋巴細(xì)胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺內(nèi)分泌細(xì)胞可以生成胸腺類癌、小細(xì)胞癌，其他少見類型如脂肪瘤、胸腺囊腫、生殖細(xì)胞來源腫瘤等。臨床上90%的胸腺腫瘤都是胸腺瘤，但不能把兩者概念混為一談。胸腺瘤生長緩慢，被稱之為「惰性腫瘤」。因I、II期胸腺瘤切除后復(fù)發(fā)率低，既往有「良性胸腺瘤」說法，目前認(rèn)為胸腺瘤系潛在惡性腫瘤，應(yīng)注意監(jiān)視。流行病學(xué)在中國，胸腺瘤的年發(fā)病率約為0.15%-0.17%，占全部惡性腫瘤的0.2%-1.5%，可能與EB病毒感染、電離輻射及遺傳基因有關(guān)。據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）統(tǒng)計(jì)顯示男女發(fā)病比例基本相當(dāng)，高發(fā)年齡位于40-60歲，年齡越小，腫瘤惡性程度越高。在胸外科，胸腺瘤卻是最為常見的前縱隔腫瘤，占47%-50%，在所有縱隔腫瘤中占20%，其中10%異位于頸部或中后縱隔。臨床表現(xiàn)30%-50%胸腺瘤患者無不適，此類人群多在體檢或治療其他疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分病人腫瘤屬包膜完整、體積較小的Masaoka分期I-II期。當(dāng)胸腺瘤增大時(shí)會對周圍臟器產(chǎn)生壓迫，患者產(chǎn)生胸痛、胸悶、咳嗽等癥狀。當(dāng)腫瘤侵犯上腔靜脈、喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、食道、心包等重要結(jié)構(gòu)時(shí)會出現(xiàn)顏面水腫、眼瞼下垂、聲音嘶啞、吞咽困難、心包壓塞等惡劣并發(fā)癥。約30%胸腺瘤患者會出現(xiàn)副瘤綜合征，其中重癥肌無力（MG）最多見，報(bào)道顯示10%-50%，且多見于B2型胸腺瘤，其余包括:單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、低丙種球蛋白血癥、多肌炎、腎病綜合征、Sjogren綜合征等。胸腺是內(nèi)分泌器官，也是淋巴器官，是T淋巴細(xì)胞成熟的場所，參與自身免疫過程，可能是胸腺瘤并發(fā)副瘤綜合征的原因，具體機(jī)制至今尚未能完全闡明。診斷及鑒別診斷胸腺瘤診斷主要依靠胸部CT?？v隔云集氣管、食管、心臟及大血管，由于上述臟器的遮擋，胸片僅能發(fā)現(xiàn)體積大的胸腺瘤，表現(xiàn)為縱隔增寬，單純依賴胸片易漏診。胸部增強(qiáng)CT為診斷胸腺瘤最實(shí)用的影像學(xué)方法，不僅能發(fā)現(xiàn)體積較小的胸腺瘤，辨別位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，腫瘤對周圍臟器的浸潤情況，初步判斷良惡性，并指導(dǎo)外科醫(yī)師制訂手術(shù)方案，提示術(shù)中需注意避免誤傷的結(jié)構(gòu)。非侵襲性胸腺瘤表現(xiàn)為圓形或類圓形實(shí)質(zhì)性腫塊，包膜完整，邊界清晰，與周圍結(jié)構(gòu)間存在低密度結(jié)構(gòu)，易完整切除。侵襲性胸腺瘤形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀沿周圍臟器間隙浸潤性生長，常有囊變壞死，偶見鈣化。MRI相對于CT無明顯優(yōu)勢。氟-18-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射成像可以根據(jù)FDG攝取程度確定腫瘤的惡性程度并發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。副瘤綜合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被篩選出來。胸腺瘤確診需病理，細(xì)針穿刺活檢(fine-needleaspiration，F(xiàn)NA)腫瘤由于標(biāo)本少、診斷率低，已基本棄用，介入粗針活檢或經(jīng)縱隔鏡或胸腔鏡活檢腫瘤是當(dāng)前主流手段，相關(guān)報(bào)道確診率達(dá)60%-100%，偶有通過奧曲肽掃描(octreotidescanning)確診報(bào)道，但未能推廣。需要強(qiáng)調(diào)的是，活檢術(shù)僅適用于一些晚期胸腺瘤已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或瘤體包繞大血管、氣管已失去切除機(jī)會(隨著手術(shù)技能的提高，胸腺瘤切除率逐漸提高，活檢術(shù)呈下降趨勢。需要與胸腺瘤鑒別的是淋巴瘤、巨淋巴結(jié)增生癥(castle-man’sdisease)、畸胎瘤、胸廓內(nèi)甲狀腺腫、縱隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴結(jié)增生癥起源于淋巴結(jié)，可以位于其他縱隔分區(qū)或肺門。CT顯示淋巴瘤密度均勻，增強(qiáng)描述顯示輕度強(qiáng)化，包繞血管生長，形如「半月」征，但不易壓迫血管，區(qū)別于侵襲性胸腺瘤。胸廓內(nèi)甲狀腺腫患者常可在頸部捫及腫大甲狀腺，CT見腫塊上極與頸部甲狀腺相連，密度不均，部分伴鈣化?？v隔型肺癌往往偏一側(cè)縱隔胸膜，形狀不規(guī)則，雖與縱隔關(guān)系密切，但起源于肺。腫瘤分型與分期WHO在1999年制訂胸腺瘤組織學(xué)分型，沿用至今A型胸腺瘤：髓質(zhì)型或梭形細(xì)胞胸腺瘤；B1型胸腺瘤：富含淋巴細(xì)胞胸腺瘤;B2型胸腺瘤：皮質(zhì)型胸腺瘤；B3型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌;AB型胸腺瘤：混合型胸腺瘤;C型胸腺瘤：胸腺癌。胸腺瘤分期目前主流應(yīng)用的是WHO在1999年制訂、2004年修訂的胸腺瘤分期（Masaoka分期）。手術(shù)范圍及是否完整切除腫瘤會影響患者術(shù)后生存率成為共識，早在1982年胸腺腫瘤研究組提出了GETT分期。Haniuda分類法主要側(cè)重于腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系（表1）。表1啊腺瘤的3種分期分期依州Vfasaoka分期1期神瘤屆限在白腺內(nèi).肉限及鏡F均無包膜投涓|[a明腫瘟鏡F推潤包膜IlhW|腫擒佝眼可見侵犯鄰近脂肪組織第未俾犯縱隔胸膜川alW腫榴侵犯鄰近組織或器1,包括心包』巾等風(fēng)圍朋滯lllb劇忡哺bi犯鄰近心包、肺紙織或器底基礎(chǔ)e農(nóng)犯火血管naWl腫嫻廣泛及犯啊膜種或）心包IVh期腫榴擴(kuò)散在遠(yuǎn)處器宮<]r>I'lKllPUOrll\nkique19S2|M期包膜內(nèi)呻蠕完全切除ibm前部傳犯力隔結(jié)隊(duì)完令切除i]期汝潤生長咒同陰器仃周全明除inn期H潤2長至牌曜臟器?不充個(gè)切除lllh期沒潤生長至周圍胱群,活位脖痢i\期餓竹上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或陶膜肺轉(zhuǎn)移.血行轉(zhuǎn)物HtiriJUih分類HI腫蜩勺縱隔無粘強(qiáng)14顯微鏡下腫耕'j汛肝胸膜仃粘連51尚無侵襲現(xiàn)象_12M微鏡卜腫嘲稅襲縱漏啊膜—M4軒凹關(guān)畔勻頃治療方法一、手術(shù)切除手術(shù)切除是胸腺瘤首選治療方法，特別是I、II、大部分III期腫瘤，手術(shù)死亡率0.7%-4.9%，平均2.5%。胸腺瘤手術(shù)切除率較高，Kondo等報(bào)道1098例胸腺瘤I、II、III、IV期切除率分別為100%、100%、85%、42%。而完整切除與預(yù)后密切相關(guān)，Regnard等報(bào)道307例完整切除胸腺瘤10年生存率分別為80%、78%、75%、42%，15年生存率分別為78%、73%、30%、8%，相對于其他類型惡性腫瘤效果好。相比于完整切除，III期和IV期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手術(shù)者5年生存率下降至93%、64%、36%。Maggi等報(bào)道侵襲性胸腺瘤完整切除和次全切除5年及10年生存率分別為80%、59%和73%、44%。微創(chuàng)手術(shù)。VATS(videoassistedthoracicsurgery)胸腺瘤切除術(shù)適用于胸腺瘤偏向于一側(cè)患者，目前已廣泛開展。微創(chuàng)手術(shù)突出優(yōu)勢為創(chuàng)傷小，術(shù)中出血少，術(shù)后疼痛輕，術(shù)后恢復(fù)快，基本達(dá)到開胸手術(shù)效果，缺點(diǎn)是完成直徑大或III、IV期腫瘤難度高。雙側(cè)胸腔VATS手術(shù)有助于同期切除對側(cè)胸腺及脂肪組織。除了雙側(cè)胸腔入路手術(shù)，也有頸部-劍突下-胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，過程復(fù)雜，但完整切除率得到了提高。達(dá)芬奇外科機(jī)器人操作系統(tǒng)向外科醫(yī)師提供高清放大三維圖像，屬微創(chuàng)手術(shù)范疇。董國華等報(bào)道31例平均手術(shù)時(shí)間62min，術(shù)中平均出血54ml,術(shù)后住院5-19天，均順利出院，臨床效果確切。該術(shù)式缺點(diǎn)是機(jī)器人操作系統(tǒng)價(jià)格昂貴，學(xué)習(xí)周期長，難以普及。胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+縱隔脂肪擴(kuò)大清掃術(shù)，主流學(xué)者認(rèn)為該術(shù)式是胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，尤其針對于III、1V期腫瘤或伴MG等副瘤綜合征患者。該術(shù)式術(shù)野暴露好，手術(shù)范圍大，有利于切除受累器官，如心包切除、氣管切除、血管置換，同時(shí)完全清掃縱隔內(nèi)異位胸腺。Arvind等［2。報(bào)道行上腔靜脈或頭臂靜脈修補(bǔ)或置換術(shù)術(shù)后易并發(fā)機(jī)械通氣、移植血栓、腎功能衰竭，但隨訪18-24個(gè)月所有患者均存活。腫瘤復(fù)發(fā)的外科治療。胸腺瘤無論分期完整切除后均有復(fù)發(fā)可能，I、II、III、IV期分別為0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。發(fā)現(xiàn)I期腫瘤復(fù)發(fā)平均約10年，II、III、IV期平均為3年，總體平均約5年。Yano等報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間為11.6-109.6個(gè)月，平均36.4個(gè)月。其中81%為局部復(fù)發(fā)，位于縱隔區(qū)，9%出現(xiàn)胸膜、肺、肝臟、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，11%兩者兼有。50%-67%復(fù)發(fā)患者仍有手術(shù)機(jī)會，特別是局部復(fù)發(fā)患者，首選再次手術(shù)切除，根據(jù)個(gè)體情況制訂手術(shù)方式，完整切除率45%-71%，平均62%。再次手術(shù)完整切除后預(yù)后較理想，5年生存率與未復(fù)發(fā)患者相近，10年生存率達(dá)53%-72%，較未完整切除者明顯延長（90.9%對44.7%）。二、放療和化療既往大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤對放療敏感，可以使患者獲益。近來則認(rèn)為胸腺瘤完整切除術(shù)后輔助放療不能降低復(fù)發(fā)率，不改善無疾病進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。I期胸腺瘤不需放療已為大家共識。一項(xiàng)592例Meta分析認(rèn)為術(shù)后放療對完整切除的II期腫瘤無治療獲益，Utsumi等報(bào)道324例亦不推薦I、II期胸腺瘤術(shù)后放療。但Mornex等報(bào)道II期胸腺瘤術(shù)后放療使復(fù)發(fā)率由30%降至5%。美國國家癌癥網(wǎng)指南推薦II期及以上患者術(shù)后放療，對于完全切除患者劑量推薦50-60Gy。不完全切除患者術(shù)后放療屬必須輔助治療，可以延長生存期已得到臨床驗(yàn)證，受到廣泛認(rèn)可，美國國家癌癥網(wǎng)指南推薦有該類人群放療劑量應(yīng)大于60Gy，采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療。對于III、IVa期胸腺瘤實(shí)施術(shù)前放療可以使腫瘤縮小，從而獲得手術(shù)機(jī)會。術(shù)前誘導(dǎo)化療可以提高手術(shù)切除率，相關(guān)報(bào)道術(shù)前使用ADOC方案（阿霉素+順金白+長春新堿+環(huán)磷酰胺）誘導(dǎo)化療有效率62%-100%,完全切除率43%-69%，病理完全緩解率8%-31%。Kim等報(bào)道使用CAP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）+強(qiáng)的松方案有效率77%，完全切除率76%，病理緩解率38%，中位生存時(shí)間超過5年。對于HI、IV期及進(jìn)展期胸腺瘤，目前采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療效果較佳，常用的方案有CAP、EP（依托泊苷+順金白）等。有報(bào)道CAP方案化療有效率50%，中位生存時(shí)間11.8個(gè)月;使用EP方案化療有效率56%，中位生存時(shí)間4.3年；使用AD0C方案有效率90%，中位生存時(shí)間15個(gè)月;使用PC（紫杉醇+卡鉑）方案化療有效率35%。胸腺瘤對化療相對敏感，各家報(bào)道差異較大，大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)不多，亟待發(fā)現(xiàn)最佳化療方案。三、信號通路與靶向治療胸腺瘤上皮腫瘤的信號通路及靶向藥物研究是近年來研究的熱點(diǎn)，相關(guān)基因有表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）、Kit、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Kras、人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER-2）等，雖然積極探索，但未能取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。EGFR（HER1,ErbB1）基因位于人第7號染色體（7p11.2），是酪氨酸激酶受體（receptortyrosinekinases,RTKs）的一類，廣泛分布于各組織臟器。EGFR基因活化表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，影響細(xì)胞的運(yùn)動、黏附，與腫瘤密切相關(guān)。一項(xiàng)227例胸腺瘤與41例胸腺癌相關(guān)研究表明胸腺瘤EGFR免疫組化陽性率平均70%，胸腺癌為53%。Girard、Su-zuki、lonescu等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR表達(dá)或擴(kuò)增強(qiáng)弱與腫瘤級別相關(guān)，可以通過此途徑確認(rèn)腫瘤分化程度。很少有報(bào)道大宗病例發(fā)現(xiàn)胸腺瘤EGFR突變，在一項(xiàng)158例胸腺瘤中僅發(fā)現(xiàn)3例突變，且與基因高表達(dá)無關(guān)。一項(xiàng)26例胸腺瘤患者使用EGFR抑制劑吉非替尼治療臨床試驗(yàn)后部分緩解1人，穩(wěn)定15人，無完全緩解者。Kit是一種具備TK活性的跨膜生長因子，在胃腸間質(zhì)瘤呈高表達(dá)，經(jīng)Kit抑制劑伊馬替尼及蘇尼替尼治療有效。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)291例胸腺瘤Kit免疫組化陽性率平均2%，97例胸腺癌陽性率高達(dá)79%，兩者間差異明顯。有關(guān)Kit突變率研究結(jié)果令人沮喪，70