抗癲癇藥物的合理

關(guān)于抗癲癇藥物的合理第一頁，共二十一頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物(AEDs)簡介

傳統(tǒng)AEDs新型AEDs

苯巴比妥（Phenobarbitone－PB)非氨脂（Felbamate－FBM)

苯妥英鈉（Phenytoin－PHT)加巴噴?。℅abapentin－GBP)

乙琥胺（Ethosuximide－ESM)拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)

氯硝西泮（Clonazepam－CZP)左乙拉西坦（Levetiracetam－LEV)

卡馬西平（Carbamazepine－CBZ)奧卡西平（Oxcarbazepine－OXC)

撲癇酮（Primidone－PRM)替加賓（Tiagabine－TGB)

丙戊酸鈉（Sodiumvalproate－VPA)托吡酯（Topiramate－TPM)氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）第二頁，共二十一頁，2022年，8月28日第三頁，共二十一頁，2022年，8月28日生物利用度（%）一級動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平58-85是65-8525-6516-244-8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮>80是8526－491－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012－223－9無誘導(dǎo)撲癇酮80~100是20－3010－122－4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70~100否90－958－151－4有抑制AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)特征第四頁，共二十一頁，2022年，8月28日生物利用度（%）一級動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用非氨脂≧80是3014－251－4有抑制加巴噴?。?0否05－72－3無無拉莫三嗪98是5515－302－3無無左乙拉西坦<100是06－80.6~1.3無無奧卡西平<95是408－254.5－8有弱誘導(dǎo)替加賓≧90是964－130.5－1.5無無托吡酯≧80是1320－302－4無抑制氨己烯酸≧60是05－81－3無無唑尼沙胺≧50否5050－702－6無無第五頁，共二十一頁，2022年，8月28日發(fā)作類型一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸鈉左乙拉西坦托吡酯苯妥英鈉苯巴比妥失神發(fā)作丙戊酸鈉拉莫三嗪托吡酯卡馬西平奧卡西平苯巴比妥加巴噴丁肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉托吡酯左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平

苯妥英鈉加巴噴丁強(qiáng)直發(fā)作丙戊酸鈉左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥苯妥英鈉卡馬西平奧卡西平

失張力發(fā)作丙戊酸鈉拉莫三嗪左乙拉西坦托吡酯氯硝西泮苯巴比妥卡馬西平奧卡西平

部分性發(fā)作（伴有或不伴有繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作）卡馬西平丙戊酸鈉奧卡西平拉莫三嗪左乙拉西坦加巴噴丁托吡酯唑尼沙胺苯妥英鈉苯巴比妥根據(jù)發(fā)作類型選藥第六頁，共二十一頁，2022年，8月28日起始劑量/次增加劑量維持劑量最大劑量/d有效濃度服藥次數(shù)卡馬西平100-200mg逐漸增加400mg/次1200mg4-12mg/L2-3氯硝西泮0.5mg0.5-1mg/3d4-8mg/d20mg20-90ug/L3苯巴比妥逐漸增加30~60mg/次500mg15-40mg/L3苯妥英鈉100mg逐漸增加250-300mg/d500mg10-20mg/L3丙戊酸鈉10-15mg/kg/d每2-3天增加600-1200mg/d1800mg/d50-100mg/L2-3拉莫三嗪50mg/d25mg/周100-200mg/d500mg/d2-20ug/mL2左乙拉西坦1000mg/d500-1000mg/2周1000-4000mg/d2奧卡西平600mg/d600mg/2周600-1200mg/d2400mg/d12-36ug/mL2托吡酯50mg/d50mg/周200-400mg/d400mg/d2AEDs的使用方法及有效血藥濃度（成人）第七頁，共二十一頁，2022年，8月28日AEDs的不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)的副作用長期治療的副作用特異體質(zhì)副作用卡馬西平復(fù)視、頭暈、視物模糊、惡心、困倦、中性粒細(xì)胞減少、低鈉血癥低鈉血癥皮疹、再生障礙性貧血、stevens－Johnson綜合征、肝損害氯硝西泮常見：鎮(zhèn)靜（成人比兒童更常見）、共濟(jì)失調(diào)易激惹、攻擊行為、多動(dòng)（兒童)少見，偶見白細(xì)胞減少苯巴比妥疲勞、嗜睡、抑郁、注意力渙散、多動(dòng)、易激惹（見于兒童）、攻擊行為、記憶力下降少見皮膚粗糙、性欲下降、突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，焦慮、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解癥、肝炎丙戊酸鈉震顫、厭食、惡心、嘔吐、困倦、體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征

肝毒性（尤其在2歲以下的兒童）、血小板減少、急性胰腺炎（罕見）、丙戊酸鈉腦病加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲勞、復(fù)視、感覺異常、健忘較少罕見拉莫三嗪復(fù)視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡攻擊行為、易激惹皮疹、Stevens－Johnson綜合征、中毒性表皮溶解癥、肝衰竭、再生障礙性貧血奧卡西平疲勞、困倦、復(fù)視、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心低鈉血癥皮疹左乙拉西坦頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征較少無報(bào)告托吡酯厭食、注意力、語言、記憶障礙、感覺異常、無汗腎結(jié)石、體重下降、急性閉角性青光眼（罕見）第八頁，共二十一頁，2022年，8月28日選擇不同作用機(jī)制的藥物避免有相同的不良反應(yīng)、復(fù)雜的相互作用和肝酶誘導(dǎo)的藥物合用如果聯(lián)合治療仍不能獲得更好的療效，建議轉(zhuǎn)換為患者最能耐受的治療（繼續(xù)聯(lián)合治療或轉(zhuǎn)為單藥治療），即選擇療效和不良反應(yīng)之間的最佳平衡點(diǎn)，不必一味的追求發(fā)作的完全控制，而導(dǎo)致患者不能耐受。聯(lián)合用藥第九頁，共二十一頁，2022年，8月28日如原AED選擇恰當(dāng)，調(diào)整劑量。最好測定血藥濃度，個(gè)體化調(diào)整劑量。如原AED選擇欠妥，換另一種新AED：患者新?lián)Q的AED至維持量時(shí)，如發(fā)作停止，再緩慢撤掉原來用的AED。發(fā)作停止的含義是：對發(fā)作頻繁的患者有五個(gè)發(fā)作間期沒有發(fā)作（如過去患者平均7—8天犯一次，有35—40天沒有發(fā)作）可以逐漸撤掉原來用的AED。對發(fā)作不頻繁的患者加新AED后有三個(gè)月沒有發(fā)作可以逐漸撤掉原來用的AED。調(diào)整藥物第十頁，共二十一頁，2022年，8月28日每次只能撤掉（原來服用的）一種藥物，撤掉一種藥物之后，至少間隔1月，如仍無發(fā)作，再撤掉第二種藥物。如果在撤藥過程中出現(xiàn)發(fā)作，應(yīng)停止撤藥，并將藥物劑量恢復(fù)到發(fā)作前的劑量。第十一頁，共二十一頁，2022年，8月28日藥物之間的相互作用

肝酶誘導(dǎo)作用：具有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs如卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)使其血漿濃度降低，療效下降。也能誘導(dǎo)口服避孕藥、抗凝藥代謝，降低其血藥濃度而影響療效。新型AEDs大多數(shù)藥物無肝酶誘導(dǎo)的特點(diǎn)，只有奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯較大劑量時(shí)（>200mg/日）選擇性的促進(jìn)類固醇類的口服避孕藥的代謝，使其療效下降。肝酶抑制作用：丙戊酸鈉是肝酶抑制劑，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代謝，使其半衰期延長，血漿濃度升高，導(dǎo)致潛在的毒性增加。因此丙戊酸鈉和拉莫三嗪聯(lián)合使用時(shí)，拉莫三嗪的用量可以減少一半。第十二頁，共二十一頁，2022年，8月28日蛋白結(jié)合置換作用：高蛋白結(jié)合率的藥物能夠競爭低蛋白結(jié)合率的藥物的結(jié)合位點(diǎn)，使其從蛋白結(jié)合狀態(tài)成為游離形式，使后者血漿濃度升高，最常見的是丙戊酸鈉與苯妥英鈉合用，由于苯妥英鈉被置換為游離形式，可能在較低劑量時(shí)出現(xiàn)療效和毒性反應(yīng)。藥效學(xué)方面的相互作用：可能是雙向的。比如拉莫三嗪與卡馬西平作用于電壓依賴性的鈉通道，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性增加（頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)）。而拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能由于作用機(jī)制互補(bǔ)而產(chǎn)生協(xié)同作用使療效增加，但需要調(diào)整拉莫三嗪的起始劑量、加量速度及維持劑量以彌補(bǔ)這二者在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用。第十三頁，共二十一頁，2022年，8月28日基礎(chǔ)AEDs添加AEDs相互作用結(jié)果建議拉莫三嗪（LTG）丙戊酸鈉（VPA）LTG半衰期延長、血漿濃度升高降低LTG的起始劑量，以免發(fā)生皮疹丙戊酸鈉（VPA）苯巴比妥（PB）PB半衰期期延長、血漿濃度升高可能導(dǎo)致PB的鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，降低PB的劑量卡馬西平（CBZ）丙戊酸鈉（VPA）抑制CBZ代謝產(chǎn)物環(huán)氧化物的代謝（導(dǎo)致CBZ主要副作用的物質(zhì)）可能導(dǎo)致惡心、疲乏加重，尤其在兒童，如果出現(xiàn)，CBZ需減量卡馬西平（CBZ）苯巴比妥（PB）增加CBZ的代謝，降低CBZ的濃度CBZ可能需要更大的劑量卡馬西平（CBZ）拉莫三嗪（LTG）藥效學(xué)的相互作用可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性增加如果出現(xiàn)神經(jīng)毒性（頭暈、惡心、復(fù)視等），可減少CBZ的劑量苯巴比妥（PB）苯妥英鈉（PHT）不確定監(jiān)測PHT和PB的血漿濃度，調(diào)整劑量AEDs間相互作用第十四頁，共二十一頁，2022年，8月28日其它非AEDsAEDs相互作用潛在的臨床后果口服避孕藥肝酶誘導(dǎo)劑（卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、托吡酯）加快口服避孕藥的代謝懷孕華法令肝酶誘導(dǎo)劑（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥）增加華法令的代謝抗凝作用下降，如果撤掉AEDs物會(huì)導(dǎo)致華法令作用增加，導(dǎo)致出血，需密切監(jiān)測INR茶堿類卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、托吡酯增加茶堿的代謝降低抗哮喘作用紅霉素卡馬西平抑制卡馬西平代謝，增加卡馬西平的血漿濃度需監(jiān)測卡馬西平的毒性反應(yīng)，必要時(shí)減少劑量抑酸藥卡馬西平苯巴比妥降低AEDs物的吸收AEDs物療效下降，發(fā)作增加三環(huán)抗抑郁藥卡馬西平、苯巴比妥TCAs濃度降低和AEDs濃度升高（雙向作用）TCAs療效下降、AEDs毒性增加氟西汀卡馬西平抑制AEDs的代謝，升高AEDs的濃度增加AEDs的毒性反應(yīng)（比如頭暈）舍曲林拉莫三嗪抑制拉莫三嗪的代謝，升高其濃度增加AEDs的毒性反應(yīng)，必要時(shí)可降低劑量環(huán)胞霉素A卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥AEDs加快環(huán)胞霉素A的代謝，降低其血漿濃度降低其免疫抑制作用，可能需要增加劑量AEDs與其他藥物間相互作用第十五頁，共二十一頁，2022年，8月28日特殊人群人群用藥《中國抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識》.2011第十六頁，共二十一頁，2022年，8月28日1.停藥：準(zhǔn)備妊娠的患者，應(yīng)首先確定抗癲癇藥物是否繼續(xù)使用。根據(jù)癲癇的停藥原則，如果達(dá)到2~5年無發(fā)作，腦電圖正常，在告知其癲癇復(fù)發(fā)對患者及胎兒的影響后，可考慮停藥。2009年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)和美國癲癇學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《癲癇婦女處理意見》中指出，孕前9個(gè)月無癲癇發(fā)作的患者中有84~92%在整個(gè)孕期無發(fā)作。妊娠及哺乳期用藥第十七頁，共二十一頁，2022年，8月28日2.繼續(xù)用藥：①單一用藥，使用最低有效劑量，注意監(jiān)測血藥濃度，不可隨意停藥或減量。②如果無法停藥，建議在孕前6個(gè)月將抗癲癇藥物調(diào)整至最佳水平。③如果服藥期間發(fā)生妊娠，不建議更換抗癲癇藥物，以免換藥過程中導(dǎo)致癲癇發(fā)作危及孕婦及胎兒生命。④孕期應(yīng)每1~2個(gè)月檢測血漿藥物濃度。孕期AED水平通常是下降的，機(jī)制與血漿白蛋白濃度降低以致藥物與蛋白結(jié)合率降低，藥物代謝加快有關(guān)。第十八頁，共二十一頁，2022年，8月28日3.選藥：目前尚無資料確定那一個(gè)抗癲癇藥物致畸風(fēng)險(xiǎn)最小?？拱d癇藥物引起的重大畸形包括心臟畸形、口面部缺損、泌尿系統(tǒng)缺損、