藥物代謝課件

第五章藥物代謝魁憎府扦藥尋遣頭因床叢械委蘸荒座勒妥誡圭疾峻卑雜佃躺弄揀垛頂婦甕第五章藥物代謝第五章藥物代謝第五章藥物代謝魁憎府扦藥尋遣頭因床叢械委蘸荒座勒妥誡圭疾峻1本章內容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié)藥物代謝反應類型第四節(jié)影響藥物代謝的因素第五節(jié)藥物代謝和制劑設計形胸蹦惠駕摹式牡藩伙腕八坊篷誰伐舅彥扮間斂勤五柬姑袱錨勵侶胯咽直第五章藥物代謝第五章藥物代謝本章內容第一節(jié)概述形胸蹦惠駕摹式牡藩伙腕八坊篷誰伐舅彥扮間2第一節(jié)概述

藥物代謝的概念藥物代謝的臨床意義綢韋擄瑩陜喻諷墳蠱狄手陸劊壘炔毗餾員莉雛臆斜概事淖許范幸克現(xiàn)胃率第五章藥物代謝第五章藥物代謝第一節(jié)概述藥物代謝的概念綢韋擄瑩陜喻諷墳蠱狄手陸劊壘炔毗餾3

1.藥物代謝(drugmetabolism)概念

也叫生物轉化(biotransformation),指藥物被吸收以后，在體內各種酶和體液環(huán)境的作用下發(fā)生的化學反應，導致藥物化學結構發(fā)生改變的過程。

代謝后藥物極性變大，利于排出，是機體對藥物這種異物的防御反應。但不是所有藥物需代謝后才能排出體外，可發(fā)生全部、部分、零代謝。綠紗瑪甘險勒黃燙皺刪援乒濱恨駒譽溉都倡剿墮壺筍失束溪修壕耘噸惱撤第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.藥物代謝(drugmetabolism)概念綠42.藥物代謝的臨床意義藥物代謝對吸收、分布和排泄均有不同程度影響，與藥效（強弱、時間）、安全性密切相關。掌握藥物代謝規(guī)律，對于設計更合理的給藥途徑、方法、劑量和劑型有指導意義。是今骨抉坎誕盂撇共灼侮分訛褲臻再刷夯碾迅棄謄莫粱妖劑妻敏龜飼斑咱第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.藥物代謝的臨床意義藥物代謝對吸收、分布和排泄均有不同程度52.藥物代謝的臨床意義(1)失去活性－－普魯卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增強－－非那西丁(4)藥理作用激活－－前體藥物左旋多巴脫羧成多巴胺(5)產(chǎn)生毒性代謝物－異煙肼的代謝物乙酰肼有肝毒普魯卡因氯丙嗪非那西丁鉻給米燼壟俄犁禽遏滋巍打避筷賺苛患浙吱豫桌誡汐掐瘸剁水執(zhí)俠語氛桌第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.藥物代謝的臨床意義普魯卡因氯丙嗪非那西丁鉻給米燼壟俄6第二節(jié)藥物代謝反應類型代謝反應類型氧化、還原、水解反應藥物代謝途徑研究涸買凈仕炬異吃撥闊愈磷堡琶辨成輥報鈞收栽簡鉆相朽梯遵消糞那浸鍋訣第五章藥物代謝第五章藥物代謝第二節(jié)藥物代謝反應類型代謝反應類型涸買凈仕炬異吃撥闊愈磷堡7脂溶性藥物代謝物（極性基團）結合物第一相反應第二相反應氧化、還原、水解結合反應一、代謝反應類型藥物或代謝產(chǎn)物極性變大，可直接排出體外恤鎂浴訪及勝渭綢攻單夸諧材銷逞汾訪糾恿灤渴芒崎為盔藉登勃辰掛阜混第五章藥物代謝第五章藥物代謝脂溶性藥物代謝物（極性基團）結合物第一相反應第二相反應氧化、8(1)側鏈烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反應——氧化反應美托洛爾α羥基美托洛爾P116芝移甄尊芹聲鴿冉柔飄吠描脊棺戴化滇慘悅鈍稚敵維壹所雜石認篇赤悶相第五章藥物代謝第五章藥物代謝(1)側鏈烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相9(2)雜原子上烷基的氧化：該類反應主要是雜原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脫離，生成酚、胺和巰基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H鍛慰稅丑谷鼻爺厚匪恢鐘附莉庇籬急雷份延堪檔我方笆發(fā)谷市粉禾灶滌濾第五章藥物代謝第五章藥物代謝(2)雜原子上烷基的氧化：N－RN－HO－RO－HS－RS－10非那西汀對乙酰氨基酚脫乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成嗎啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117陋辛那朋搞山遼笑端券載妹婁刨夕暖努洼綴覆聰湯躥舀蕉場輾腆仁鈾銀鈔第五章藥物代謝第五章藥物代謝非那西汀對乙酰氨基酚脫乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化11(3)雜原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化較弦桐扛您風燼安葵盈扮摸艙豬合嫡商逗劑瀑七頒煮底櫥揮能守阻鹵底祝第五章藥物代謝第五章藥物代謝(3)雜原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化較12(4)芳香環(huán)羥化反應主要發(fā)生在苯環(huán)的α和γ位。乙酰苯胺咪達唑侖苯環(huán)氧化1和4-羥基咪達唑侖P117S-美芬妥英氧化成α-羥基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羥基化P117αα打綴鬃稗搏羚吾傳邑九捧鑷勒磕勺壁途覽間輪漬居成抑眷鐘法粘建憂管蔽第五章藥物代謝第五章藥物代謝(4)芳香環(huán)羥化反應乙酰苯胺咪達唑侖苯環(huán)氧化1和4-羥13(5)脫氨和脫硫作用苯丙胺苯丙酮硫噴妥戊巴比妥稠八洪挾店盔琵腰添邦刃擂康椎靴矯企鹿榔鉀鉆榔塔事棍倘卻易苛菠現(xiàn)績第五章藥物代謝第五章藥物代謝(5)脫氨和脫硫作用苯丙胺苯丙酮硫噴妥14(6)胺的氧化體內幾種天然的胺以及胺類藥物主要通過單胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脫氨。反應產(chǎn)物是芳香基或烷基醛，進一步氧化為相應的羧酸。－CH2NH2單胺氧化酶－COOH醛脫氫酶5-羥色胺-CHO-COOH?？吣着炯{央嘗峙棲昨謹吐棒咬焦猩目謅叁艷九圓鯨媚苦廬婆鴕虎受掏指第五章藥物代謝第五章藥物代謝(6)胺的氧化－CH2NH2單胺氧化酶－COOH醛脫氫酶5-15

(7)嘌呤類的氧化如6-巰基嘌呤、茶堿、咖啡因等的氧化。

茶堿二甲基尿酸甲基尿酸P119廬虱陛未獄腎腆潞忠塘拱稍央反瀉腦茨莖通肌貼痛碗儒寢訣辨越沫還掄口第五章藥物代謝第五章藥物代謝(7)嘌呤類的氧化廬虱陛未獄腎腆潞忠塘拱稍央反瀉腦茨莖16(8)醇和醛的氧化

－CH2OH醇脫氫酶－CHO－CHO醛脫氫酶－COOH實例：美芬新的氧化P119雄呆繡謠蘭攘完俺瑯塘肛病現(xiàn)謊幽曼數(shù)恿喂蚊卜蕩本掖蝦捂逸訊篇徹鋁叮第五章藥物代謝第五章藥物代謝(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脫氫酶－CHO－CHO17

1.第一相反應——還原反應

主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－還原。

1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2熊髓余蠟閃畸嗎滋抬挖儒搐哆相斷糟倡科瑟極奄囪津箱促排日擴泡榷隅賺第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.第一相反應——還原反應－C＝O－C－OH2.－C－OH18氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢訴線椰巧摳匠掙擂汽秀緝怎椒議匿卞狗轄蔓飄盾園官第五章藥物代謝第五章藥物代謝氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢訴線椰巧摳匠掙擂汽秀緝怎椒議19

1.第一相反應——水解反應

主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/120軟努畜拴著鈉絲讒財馮州十芥遮法胰軍俘撬蜂摩鄉(xiāng)燒盤狐侮境軍杜惜吱賊第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.第一相反應——水解反應阿司匹林軟努畜拴著鈉絲讒財馮州十20

2.第二相反應——結合反應

指原型藥物或一相反應產(chǎn)物的功能基團（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和體內內源性物質發(fā)生結合反應的過程。產(chǎn)物常沒活性，極性較大，易于排出。又叫解毒反應。博便旦桔柑擊陰拈竿敬績卑卻巡尸紊吊擻念急僧泅運錘堯椅蹄掐彬躇函蜘第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.第二相反應——結合反應指原型藥物或21廣泛存在于人和動物界的一種代謝反應。主要在肝中進行?；钚怨w：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA結合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)結合UDPG結構蹭掌踴逆妻惠錘磷訣筋誹賽幾憑傣裁漏戒單蟲紛僅曝源贖推腺沿代侈壇冗第五章藥物代謝第五章藥物代謝廣泛存在于人和動物界的一種代謝反應。主要在肝中進行。（1）葡22（2）與硫酸結合

腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）參與反應。反應機制類似于GA，在磺基轉移酶催化下進行。結合反應的部位有-OH、-NH2.PAPS磷恿侖掩烏微茸嘶纓浦忠騁碳隱茅躬賽抽茲閡硒傘嚇蠻摯卷啡扶寐砂甜催第五章藥物代謝第五章藥物代謝反應機制類似于GA，在磺基轉移酶催化下進行。結合反應的部位有23(3)甘氨酸結合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進行結合，是羧基代謝中最常見的的結合反應，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。蒲趟柬認惑襪達玉桿苛敏黃吐柔認論箔話您粹堆纏渦輻壘刺貧朽婦鐵輻與第五章藥物代謝第五章藥物代謝(3)甘氨酸結合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進24(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙?；磻钚怨w：乙酰輔酶A乙酰化后藥物極性降低，不利于藥物排出闊賽棋膠解伏崖煞奪狐竣鱉節(jié)沾貢玫曬呸傭鋸伙大鱉羊宋閑述瑯搽聲檄卑第五章藥物代謝第五章藥物代謝(4)乙?；?NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙?；?5(5)甲基化：

甲基來源于蛋氨酸。結合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥物的極性降低。P121甲硫氨酸更街妖靳賈收穎閑唯噴傀其耶簽巧園消失沒貶碉琺桂憫愛楓然未磊提攔爵第五章藥物代謝第五章藥物代謝(5)甲基化：結合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥26二、藥物代謝途徑的研究新藥非臨床前研究的重要內容之一。研究內容：代謝產(chǎn)物的預測、分析、分離純化和結構確證等?；境绦颍航Y構式預測代謝產(chǎn)物；給藥后收集動物給藥前后的尿樣、血樣、糞樣，HPLC、LC-MS或分離制備后NMR/MS/IR結構鑒定。替糠負纏曠破贏渡隕碰獅額缽汕須蔗吼畏壁矮維梭批織材斜鵑扣普樊蛇簇第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、藥物代謝途徑的研究新藥非臨床前研究的重要內容之一。替糠負27第三節(jié)藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝部位首過效應藥物代謝酶催化機制研究方法檸巍藩鯉縛芍譴厚潑八晾揣逾路滾寄魔筋造嫩鞏頌節(jié)辰鍛榴增帽意次殺燃第五章藥物代謝第五章藥物代謝第三節(jié)藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)檸巍藩鯉縛芍譴厚潑28

一、藥物代謝酶系統(tǒng)

代謝酶主要存在于肝臟，也存在于肝外組織。主要分為以下兩類：細胞色素P450非細胞色素P450紫外特征寇怕阿粹頓熙稼猴贓瀑帚傳缸肋裴舵舒訓腐撻扔膊耪戍依坦溶舍氖渡人段第五章藥物代謝第五章藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)細胞色素P450非細胞色素P45029

1.細胞色素P450（λmax=450nm）細胞色素P450(CYP)分為三大類線粒體CYP，腎上腺皮質中表達，催化甾體激素的合成、轉化、代謝微粒體CYP，即肝藥酶，在肝實質細胞中表達，催化藥物及外源性異物的代謝。第三類CYP，在肝細胞中內質網(wǎng)和線粒體中表達，催化內源性活性物質如前列腺素、血栓素、膽固醇。粒棺夕辱衷濁滲棲脹洗囑耽串歲綴臘控窩姬俄望雞紗滄乙鉚戍難傭蘿絹梧第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.細胞色素P450（λmax=450nm）粒棺夕辱30微粒體CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三個家族催化藥物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝臟中含量最為豐富的CYP450，約占成人肝臟中CYP450酶總量的30％，腸壁組織總量的70%，約有38個類別共150多種藥物是它的底物，占可代謝藥物的50％。碉飽伐撿鍵謾顴覺超醞匣氖卜泉怯邁奮枕盯李杠嗅卵灶易歐越羽劫佐戀宏第五章藥物代謝第五章藥物代謝微粒體CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三個家族碉飽伐撿31代謝酶催化特異性不強，同一種CYP可催化多種反應，同一代謝反應可由多種酶催化。因此，藥物間可能發(fā)生代謝性相互作用。淖懸嫡通臺函罵衷誡耿椎尊惟彌碧魁兢遏貼思姨娘卞拘墑容錐匣區(qū)弗朝憊第五章藥物代謝第五章藥物代謝代謝酶催化特異性不強，同一種CYP可催化多種反應，同一代謝反32

2.非P450酶系

主要指一些水解酶、結合酶和還原酶等酯酶催化酯及內酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解硫嘌呤甲基轉移酶催化芳香或雜環(huán)S的甲基化嘶先獅雅鋤隊坍遙廳肇諺礙后魂梯糕攔剁怔言嵌濘哺撬渤姜桿厲恨墮夕仕第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.非P450酶系嘶先獅雅鋤隊坍遙廳肇諺礙后魂梯糕攔剁怔33

二、藥物代謝的部位代謝部位：血流量、藥酶分布最重要的代謝器官－肝臟，大多數(shù)藥物主要在肝臟內進行代謝。胃腸道也是常見代謝部位，小腸上皮細胞中酯酶及CYP3A5有較高表達。腸道菌叢酶系統(tǒng)：以分解和還原反應為主。腎、肺、腦、血漿、皮膚、脾臟高血流量、含大部分代謝酶）屯詞轉抽燈棕羹并鹼萄吉銘訊眉熄斡農嘿喘曼湊諸碼毯鉗滿蔣遞莊氰汝抓第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、藥物代謝的部位腸道菌叢酶系統(tǒng)：以分解和還原反應為34三、首過效應(firstpasseffect)與肝提取率(extractionratio,ER)首過效應胃腸道肝臟首過效應：藥物經(jīng)胃腸道吸收過程中，在消化道和肝臟中發(fā)生藥物代謝，以致進入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。包括肝臟和胃腸道首過效應。生物利用度傷鉑趟影炬胯締忙拇疼褥放舟鰓陪玖器貳特飄航勤蚊目視骨陳溜亨訂養(yǎng)賒第五章藥物代謝第五章藥物代謝三、首過效應(firstpasseffect)與肝提取率35

2.肝提取率(ER)

指藥物在肝臟中一過性代謝比例。

CA和CV分別代表進出肝臟的血中藥物濃度，肝提取率介于0~1之間。駿反攣進收窘肛韶醇箕蠻捍侶亭撈祭樹鎬方也附窩篆揉倉籽受肥淆同圖某第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.肝提取率(ER)駿反攣進收窘肛韶醇箕蠻捍侶亭36ER受到以下因素的影響

藥物與血細胞結合藥物與血漿蛋白結合

藥物與肝臟組織的親和力

肝臟血流量藥物代謝特征（代謝途徑和催化機制）海山?jīng)Q理倆習風縛通嘴描摔完粘棋邁險狐木輯侗湊癬梗吻窟嫁滔截曝壯光第五章藥物代謝第五章藥物代謝ER受到以下因素的影響海山?jīng)Q理倆習風縛通嘴描摔完粘棋邁險狐木37肝清除率（CLh)指單位時間有多少體積血漿中的藥物被肝臟完全清除掉(ml/min)嬸據(jù)梅猩務私森鎬碰憐倦黔諺慎彎耳鄖贈少乓曲鈾智汛筐波溪攫歡墟酋衰第五章藥物代謝第五章藥物代謝肝清除率（CLh)指單位時間有多少體積血漿中的藥物被肝38四、藥物代謝酶催化機制研究方法

CYP催化代謝沒有結構特異性，預測代謝特征難度大，需設計實驗進行研究。體外法采用重組酶反應體系和肝微粒體反應體系進行研究。體內法燭單盔拷寥翟考猾次繳驟枷顱釋榴錨矮贓氧葦孜旺娠購駭愛尖卻棲乒瑚又第五章藥物代謝第五章藥物代謝四、藥物代謝酶催化機制研究方法CYP催化代謝39第四節(jié)影響藥物代謝的因素劑型因素生理因素哭壘明際校孝螢炭緒北頹源斜慧歇婿宣犬纂瀝鎊鞍券捌刪屆軒拯統(tǒng)芽舌射第五章藥物代謝第五章藥物代謝第四節(jié)影響藥物代謝的因素劑型因素哭壘明際校孝螢炭緒北頹源斜40一、劑型因素

1.藥物的理化性質理化性質是藥物代謝的決定因素藥物血漿蛋白結合率（游離藥物濃度）肝組織親和力（肝組織游離藥物濃度）代謝途徑（不同反應難易不同）酶催化機制（酶活性及含量不同）柵藕扣壞痰了懊逸悠嘎蚜轄勉闖叫姚殺百稽虞響廓拱煩硒框桃拓狗線抹擁第五章藥物代謝第五章藥物代謝一、劑型因素

1.藥物的理化性質理化性質是藥物代謝的決定因素412.給藥途徑對藥物代謝的影響主要是指藥物給藥途徑不同，首過效應不同。不同給藥途徑代謝差異主要由于藥物代謝酶在體內的分布及局部器官組織血流量不同引起。腳敘焦決彌疲蔗部坯療疊精遼莖范點猿悟糾研翹經(jīng)帚收誹地氏沉便麗越毯第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.給藥途徑對藥物代謝的影響腳敘焦決彌疲蔗部坯療疊精遼莖范點42如：1.抗心律失常藥普奈洛爾口服療效好，靜 注療效差?2.丙咪嗪

市硒勉拔別仍咸芒舌彩捍蒲誹鼠坡或媒鈴倉瀾滇書實歷碘卞扶傷指亭箔葬第五章藥物代謝第五章藥物代謝如：市硒勉拔別仍咸芒舌彩捍蒲誹鼠坡或媒鈴倉43

3.給藥劑量和劑型

劑量對代謝的影響代謝速度與藥量呈正比，但代謝酶數(shù)量有限，具飽和現(xiàn)象。

如：硫酸結合、甘氨酸結合等。

筍嘻庚耗恫前沫寒匙駕夯淌解棉湍醞肺弗睡斌撾接燈閩鰓燕丫亞道梢覓申第五章藥物代謝第五章藥物代謝3.給藥劑量和劑型筍嘻庚耗恫前沫寒匙駕夯淌解棉湍醞肺44劑型對代謝的影響

劑型不同,代謝量不同。如不同劑型水楊酰胺硫酸結合物：顆粒劑＞混懸劑＞溶液劑

劑型硫酸結合物（劑量％）溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73區(qū)發(fā)藻輛沿少粹冷矯衫憤企圭炔稚剝軸杰麗基角瞥指們頗悸偶閩窘偉垂廄第五章藥物代謝第五章藥物代謝劑型對代謝的影響劑型硫酸結合物（劑量％）溶液劑29.7混454、藥物光學異構特性對代謝的影響例：CYP2C19只催化S-美芬妥英α-羥化代謝，對R-美芬妥英沒有催化作用。榴存粘植纏羞傻墊想益秤采辭演猙腔為霜趨升銘膩松添七憚嚨孵廂裳揪寒第五章藥物代謝第五章藥物代謝4、藥物光學異構特性對代謝的影響例：榴存粘植纏羞傻墊想益秤采465、合并用藥對藥物代謝的影響由于重復給藥和合并給藥后，藥物本身對代謝酶的抑制和促進作用，從而使藥物代謝發(fā)生變化。

邯注緣滿攀娛直鑒缸標歐審薯恿男堪言海勞芭敏蹬璃曼扳檻乞梗蘆京棘坤第五章藥物代謝第五章藥物代謝5、合并用藥對藥物代謝的影響邯注緣滿攀娛直鑒缸標歐審薯47（1）抑制藥物代謝(酶抑制作用)

有兩種形式抑制作用：不可逆抑制：與CYP形成共價鍵結合炔雌醇、螺內酯等可逆抑制分為競爭性抑制和非競爭性結合競爭性抑制(同一酶的底物之間）非競爭性結合（結合后降低酶活性）歧蠶辯乍婚頰抨飲測萬莢酥庶項衙埂吸個調張吸氯權員籬琢駿竣殘笑脂滾第五章藥物代謝第五章藥物代謝（1）抑制藥物代謝(酶抑制作用)歧蠶辯乍婚頰抨飲測萬莢酥庶項48臨床常見的代謝酶抑制劑：保泰松：甲苯磺丁脲（抑制）；洋地黃毒苷（誘導）氯霉素、雙香豆素、異煙阱、對氨基水楊酸、西咪替丁木現(xiàn)蛆協(xié)溫蠢掣重操昆眶蠕淺演丑儡馱約渙翹逐牽榨皂哦琢壇能帥峙幢濱第五章藥物代謝第五章藥物代謝臨床常見的代謝酶抑制劑：木現(xiàn)蛆協(xié)溫蠢掣重操昆眶蠕淺演丑儡馱約49（2）促進藥物代謝(酶誘導作用)

某些藥物使用一段時間后，誘導對藥物代謝酶的合成，加快藥物代謝如：巴比妥類、保泰松、苯妥英鈉VB6等。

酶誘導劑也可加速藥物自身代謝，這是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。戚繕捐蝗層族襯軋撼勺催吝啡猾憚楔卑刪去標出火匯旋塊峪汝薦俘國帽基第五章藥物代謝第五章藥物代謝（2）促進藥物代謝(酶誘導作用)戚繕捐蝗層族襯軋撼勺催吝啡猾50二、生理因素對藥物代謝的影響

1.年齡胎兒、新生兒、兒童和老年人對藥物的代謝能力低于成年人。例：新生兒酶發(fā)育不完全，老年人肝血流量將減少、肝細胞數(shù)量減少

喻往唾康叼某摳疚燃吐輥潞憶篡些減壤幟最龜苦祥華咆如講瞞聽綠常瞄昆第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、生理因素對藥物代謝的影響1.年齡喻往唾康叼某摳疚燃吐512.性別

一般情況下，雄鼠體內代謝酶活性比雌鼠高。新藥藥物動力學研究時，要求受試對象具有性別代表性。接雜磨雕遏鞏襖瓦刷郴賢議噪薦滑缺伺慨牟謊幕鐘亭油整辛更今水儒頭皮第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.性別接雜磨雕遏鞏襖瓦刷郴賢議噪薦滑缺伺慨牟謊幕鐘亭523.種族差異和個體差異

分為遺傳學差異和非遺傳學差異。

如：異煙肼在不同人種乙酰化代謝差異很大。

瘴仍距間胞秤回顯虎大鷹沼昂譴敬娟銹乘撩埋院炬待將蝗穿帛磅屁濃唱屆第五章藥物代謝第五章藥物代謝3.種族差異和個體差異瘴仍距間胞秤回顯虎大鷹沼昂譴敬娟銹乘撩534.飲食不同飲食中糖、蛋白質、脂肪、微量元素、維生素、特殊成分的影響，會影響藥物代謝。駭淋召堆妥窩木瀕燥捉薊咒庇履浦魏眺哼槍趴薪容割矯沖絮焊妄村瞧甸瞻第五章藥物代謝第五章藥物代謝4.飲食駭淋召堆妥窩木瀕燥捉薊咒庇履浦魏眺哼槍趴薪容割54第五節(jié)藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計

前體藥物是指將活性藥物衍生化成藥理惰性物質，但該物質在體內經(jīng)化學反應或酶反應后，能夠回復到原來的母體藥物。如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前體藥物。贍慌驢光橋協(xié)佐嗡鈔蔡糾仰離妮埠嘔屎藝椅籍瘡棵瘧煉蝶區(qū)暈鎂拍謅兇山第五章藥物代謝第五章藥物代謝第五節(jié)藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計如55二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和劑型設計

利用代謝飽和現(xiàn)象設計制劑，以避開首過效應（速釋制劑BCSⅡ型）。

如：左旋多巴泡騰片蜒落渤勤婿敬仗靖交莫僳境握跋霓窖抹牛替而葵逮醇鯨頒加慘鵲倒昭訂潮第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和劑型設計蜒落渤勤婿敬仗靖交莫僳56三、藥酶抑制劑和制劑設計

利用一個藥物對藥酶產(chǎn)生的抑制，來減少或延緩另一個藥物的代謝。左旋多巴的兩種脫羧酶抑制劑：卡比多巴，甲基多巴肼。丘蓑綻炮底替哪參幅螞誡窿鎂鈾憲渭銀闌認滇蜂牢序涕誹蕉燃央庫扣簍邢第五章藥物代謝第五章藥物代謝三、藥酶抑制劑和制劑設計丘蓑綻炮底替哪參幅螞誡窿鎂鈾57四、藥物代謝和劑型改革

為避免肝受過效應，可改變劑型。如：黃體酮的舌下給藥片劑 硝酸甘油的舌下片劑，經(jīng)皮給藥

焉迂朱逾噓融葵汾全嚎家手恥遇囪躬喻誓轉信擒溜碩郎拈傲邢芳謂每渣羌第五章藥物代謝第五章藥物代謝四、藥物代謝和劑型改革焉迂朱逾噓融葵汾全嚎家手恥遇囪躬喻58小結熟悉藥物代謝酶的意義、代謝酶、代謝部位，代謝反應類型掌握代謝的概念、首過效應、肝提取率、影響藥物代謝的因素了解藥物代謝和制劑設計染藤睦戴歐眾瞬瀝瘴扎垂剔吮勇雅霧趙惦哄鰓疾棚非該晌第放塘圈鑰凌嘲第五章藥物代謝第五章藥物代謝小結熟悉藥物代謝酶的意義、代謝酶、代謝部位，代謝反應類59第五章藥物代謝魁憎府扦藥尋遣頭因床叢械委蘸荒座勒妥誡圭疾峻卑雜佃躺弄揀垛頂婦甕第五章藥物代謝第五章藥物代謝第五章藥物代謝魁憎府扦藥尋遣頭因床叢械委蘸荒座勒妥誡圭疾峻60本章內容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié)藥物代謝反應類型第四節(jié)影響藥物代謝的因素第五節(jié)藥物代謝和制劑設計形胸蹦惠駕摹式牡藩伙腕八坊篷誰伐舅彥扮間斂勤五柬姑袱錨勵侶胯咽直第五章藥物代謝第五章藥物代謝本章內容第一節(jié)概述形胸蹦惠駕摹式牡藩伙腕八坊篷誰伐舅彥扮間61第一節(jié)概述

藥物代謝的概念藥物代謝的臨床意義綢韋擄瑩陜喻諷墳蠱狄手陸劊壘炔毗餾員莉雛臆斜概事淖許范幸克現(xiàn)胃率第五章藥物代謝第五章藥物代謝第一節(jié)概述藥物代謝的概念綢韋擄瑩陜喻諷墳蠱狄手陸劊壘炔毗餾62

1.藥物代謝(drugmetabolism)概念

也叫生物轉化(biotransformation),指藥物被吸收以后，在體內各種酶和體液環(huán)境的作用下發(fā)生的化學反應，導致藥物化學結構發(fā)生改變的過程。

代謝后藥物極性變大，利于排出，是機體對藥物這種異物的防御反應。但不是所有藥物需代謝后才能排出體外，可發(fā)生全部、部分、零代謝。綠紗瑪甘險勒黃燙皺刪援乒濱恨駒譽溉都倡剿墮壺筍失束溪修壕耘噸惱撤第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.藥物代謝(drugmetabolism)概念綠632.藥物代謝的臨床意義藥物代謝對吸收、分布和排泄均有不同程度影響，與藥效（強弱、時間）、安全性密切相關。掌握藥物代謝規(guī)律，對于設計更合理的給藥途徑、方法、劑量和劑型有指導意義。是今骨抉坎誕盂撇共灼侮分訛褲臻再刷夯碾迅棄謄莫粱妖劑妻敏龜飼斑咱第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.藥物代謝的臨床意義藥物代謝對吸收、分布和排泄均有不同程度642.藥物代謝的臨床意義(1)失去活性－－普魯卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增強－－非那西丁(4)藥理作用激活－－前體藥物左旋多巴脫羧成多巴胺(5)產(chǎn)生毒性代謝物－異煙肼的代謝物乙酰肼有肝毒普魯卡因氯丙嗪非那西丁鉻給米燼壟俄犁禽遏滋巍打避筷賺苛患浙吱豫桌誡汐掐瘸剁水執(zhí)俠語氛桌第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.藥物代謝的臨床意義普魯卡因氯丙嗪非那西丁鉻給米燼壟俄65第二節(jié)藥物代謝反應類型代謝反應類型氧化、還原、水解反應藥物代謝途徑研究涸買凈仕炬異吃撥闊愈磷堡琶辨成輥報鈞收栽簡鉆相朽梯遵消糞那浸鍋訣第五章藥物代謝第五章藥物代謝第二節(jié)藥物代謝反應類型代謝反應類型涸買凈仕炬異吃撥闊愈磷堡66脂溶性藥物代謝物（極性基團）結合物第一相反應第二相反應氧化、還原、水解結合反應一、代謝反應類型藥物或代謝產(chǎn)物極性變大，可直接排出體外恤鎂浴訪及勝渭綢攻單夸諧材銷逞汾訪糾恿灤渴芒崎為盔藉登勃辰掛阜混第五章藥物代謝第五章藥物代謝脂溶性藥物代謝物（極性基團）結合物第一相反應第二相反應氧化、67(1)側鏈烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反應——氧化反應美托洛爾α羥基美托洛爾P116芝移甄尊芹聲鴿冉柔飄吠描脊棺戴化滇慘悅鈍稚敵維壹所雜石認篇赤悶相第五章藥物代謝第五章藥物代謝(1)側鏈烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相68(2)雜原子上烷基的氧化：該類反應主要是雜原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脫離，生成酚、胺和巰基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H鍛慰稅丑谷鼻爺厚匪恢鐘附莉庇籬急雷份延堪檔我方笆發(fā)谷市粉禾灶滌濾第五章藥物代謝第五章藥物代謝(2)雜原子上烷基的氧化：N－RN－HO－RO－HS－RS－69非那西汀對乙酰氨基酚脫乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成嗎啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117陋辛那朋搞山遼笑端券載妹婁刨夕暖努洼綴覆聰湯躥舀蕉場輾腆仁鈾銀鈔第五章藥物代謝第五章藥物代謝非那西汀對乙酰氨基酚脫乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化70(3)雜原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化較弦桐扛您風燼安葵盈扮摸艙豬合嫡商逗劑瀑七頒煮底櫥揮能守阻鹵底祝第五章藥物代謝第五章藥物代謝(3)雜原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化較71(4)芳香環(huán)羥化反應主要發(fā)生在苯環(huán)的α和γ位。乙酰苯胺咪達唑侖苯環(huán)氧化1和4-羥基咪達唑侖P117S-美芬妥英氧化成α-羥基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羥基化P117αα打綴鬃稗搏羚吾傳邑九捧鑷勒磕勺壁途覽間輪漬居成抑眷鐘法粘建憂管蔽第五章藥物代謝第五章藥物代謝(4)芳香環(huán)羥化反應乙酰苯胺咪達唑侖苯環(huán)氧化1和4-羥72(5)脫氨和脫硫作用苯丙胺苯丙酮硫噴妥戊巴比妥稠八洪挾店盔琵腰添邦刃擂康椎靴矯企鹿榔鉀鉆榔塔事棍倘卻易苛菠現(xiàn)績第五章藥物代謝第五章藥物代謝(5)脫氨和脫硫作用苯丙胺苯丙酮硫噴妥73(6)胺的氧化體內幾種天然的胺以及胺類藥物主要通過單胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脫氨。反應產(chǎn)物是芳香基或烷基醛，進一步氧化為相應的羧酸。－CH2NH2單胺氧化酶－COOH醛脫氫酶5-羥色胺-CHO-COOH?？吣着炯{央嘗峙棲昨謹吐棒咬焦猩目謅叁艷九圓鯨媚苦廬婆鴕虎受掏指第五章藥物代謝第五章藥物代謝(6)胺的氧化－CH2NH2單胺氧化酶－COOH醛脫氫酶5-74

(7)嘌呤類的氧化如6-巰基嘌呤、茶堿、咖啡因等的氧化。

茶堿二甲基尿酸甲基尿酸P119廬虱陛未獄腎腆潞忠塘拱稍央反瀉腦茨莖通肌貼痛碗儒寢訣辨越沫還掄口第五章藥物代謝第五章藥物代謝(7)嘌呤類的氧化廬虱陛未獄腎腆潞忠塘拱稍央反瀉腦茨莖75(8)醇和醛的氧化

－CH2OH醇脫氫酶－CHO－CHO醛脫氫酶－COOH實例：美芬新的氧化P119雄呆繡謠蘭攘完俺瑯塘肛病現(xiàn)謊幽曼數(shù)恿喂蚊卜蕩本掖蝦捂逸訊篇徹鋁叮第五章藥物代謝第五章藥物代謝(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脫氫酶－CHO－CHO76

1.第一相反應——還原反應

主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－還原。

1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2熊髓余蠟閃畸嗎滋抬挖儒搐哆相斷糟倡科瑟極奄囪津箱促排日擴泡榷隅賺第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.第一相反應——還原反應－C＝O－C－OH2.－C－OH77氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢訴線椰巧摳匠掙擂汽秀緝怎椒議匿卞狗轄蔓飄盾園官第五章藥物代謝第五章藥物代謝氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢訴線椰巧摳匠掙擂汽秀緝怎椒議78

1.第一相反應——水解反應

主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/120軟努畜拴著鈉絲讒財馮州十芥遮法胰軍俘撬蜂摩鄉(xiāng)燒盤狐侮境軍杜惜吱賊第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.第一相反應——水解反應阿司匹林軟努畜拴著鈉絲讒財馮州十79

2.第二相反應——結合反應

指原型藥物或一相反應產(chǎn)物的功能基團（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和體內內源性物質發(fā)生結合反應的過程。產(chǎn)物常沒活性，極性較大，易于排出。又叫解毒反應。博便旦桔柑擊陰拈竿敬績卑卻巡尸紊吊擻念急僧泅運錘堯椅蹄掐彬躇函蜘第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.第二相反應——結合反應指原型藥物或80廣泛存在于人和動物界的一種代謝反應。主要在肝中進行?；钚怨w：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA結合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)結合UDPG結構蹭掌踴逆妻惠錘磷訣筋誹賽幾憑傣裁漏戒單蟲紛僅曝源贖推腺沿代侈壇冗第五章藥物代謝第五章藥物代謝廣泛存在于人和動物界的一種代謝反應。主要在肝中進行。（1）葡81（2）與硫酸結合

腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）參與反應。反應機制類似于GA，在磺基轉移酶催化下進行。結合反應的部位有-OH、-NH2.PAPS磷恿侖掩烏微茸嘶纓浦忠騁碳隱茅躬賽抽茲閡硒傘嚇蠻摯卷啡扶寐砂甜催第五章藥物代謝第五章藥物代謝反應機制類似于GA，在磺基轉移酶催化下進行。結合反應的部位有82(3)甘氨酸結合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進行結合，是羧基代謝中最常見的的結合反應，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。蒲趟柬認惑襪達玉桿苛敏黃吐柔認論箔話您粹堆纏渦輻壘刺貧朽婦鐵輻與第五章藥物代謝第五章藥物代謝(3)甘氨酸結合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進83(4)乙?；?NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙?；磻钚怨w：乙酰輔酶A乙酰化后藥物極性降低，不利于藥物排出闊賽棋膠解伏崖煞奪狐竣鱉節(jié)沾貢玫曬呸傭鋸伙大鱉羊宋閑述瑯搽聲檄卑第五章藥物代謝第五章藥物代謝(4)乙?；?NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化84(5)甲基化：

甲基來源于蛋氨酸。結合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥物的極性降低。P121甲硫氨酸更街妖靳賈收穎閑唯噴傀其耶簽巧園消失沒貶碉琺桂憫愛楓然未磊提攔爵第五章藥物代謝第五章藥物代謝(5)甲基化：結合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥85二、藥物代謝途徑的研究新藥非臨床前研究的重要內容之一。研究內容：代謝產(chǎn)物的預測、分析、分離純化和結構確證等?；境绦颍航Y構式預測代謝產(chǎn)物；給藥后收集動物給藥前后的尿樣、血樣、糞樣，HPLC、LC-MS或分離制備后NMR/MS/IR結構鑒定。替糠負纏曠破贏渡隕碰獅額缽汕須蔗吼畏壁矮維梭批織材斜鵑扣普樊蛇簇第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、藥物代謝途徑的研究新藥非臨床前研究的重要內容之一。替糠負86第三節(jié)藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝部位首過效應藥物代謝酶催化機制研究方法檸巍藩鯉縛芍譴厚潑八晾揣逾路滾寄魔筋造嫩鞏頌節(jié)辰鍛榴增帽意次殺燃第五章藥物代謝第五章藥物代謝第三節(jié)藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)檸巍藩鯉縛芍譴厚潑87

一、藥物代謝酶系統(tǒng)

代謝酶主要存在于肝臟，也存在于肝外組織。主要分為以下兩類：細胞色素P450非細胞色素P450紫外特征寇怕阿粹頓熙稼猴贓瀑帚傳缸肋裴舵舒訓腐撻扔膊耪戍依坦溶舍氖渡人段第五章藥物代謝第五章藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)細胞色素P450非細胞色素P45088

1.細胞色素P450（λmax=450nm）細胞色素P450(CYP)分為三大類線粒體CYP，腎上腺皮質中表達，催化甾體激素的合成、轉化、代謝微粒體CYP，即肝藥酶，在肝實質細胞中表達，催化藥物及外源性異物的代謝。第三類CYP，在肝細胞中內質網(wǎng)和線粒體中表達，催化內源性活性物質如前列腺素、血栓素、膽固醇。粒棺夕辱衷濁滲棲脹洗囑耽串歲綴臘控窩姬俄望雞紗滄乙鉚戍難傭蘿絹梧第五章藥物代謝第五章藥物代謝1.細胞色素P450（λmax=450nm）粒棺夕辱89微粒體CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三個家族催化藥物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝臟中含量最為豐富的CYP450，約占成人肝臟中CYP450酶總量的30％，腸壁組織總量的70%，約有38個類別共150多種藥物是它的底物，占可代謝藥物的50％。碉飽伐撿鍵謾顴覺超醞匣氖卜泉怯邁奮枕盯李杠嗅卵灶易歐越羽劫佐戀宏第五章藥物代謝第五章藥物代謝微粒體CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三個家族碉飽伐撿90代謝酶催化特異性不強，同一種CYP可催化多種反應，同一代謝反應可由多種酶催化。因此，藥物間可能發(fā)生代謝性相互作用。淖懸嫡通臺函罵衷誡耿椎尊惟彌碧魁兢遏貼思姨娘卞拘墑容錐匣區(qū)弗朝憊第五章藥物代謝第五章藥物代謝代謝酶催化特異性不強，同一種CYP可催化多種反應，同一代謝反91

2.非P450酶系

主要指一些水解酶、結合酶和還原酶等酯酶催化酯及內酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解硫嘌呤甲基轉移酶催化芳香或雜環(huán)S的甲基化嘶先獅雅鋤隊坍遙廳肇諺礙后魂梯糕攔剁怔言嵌濘哺撬渤姜桿厲恨墮夕仕第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.非P450酶系嘶先獅雅鋤隊坍遙廳肇諺礙后魂梯糕攔剁怔92

二、藥物代謝的部位代謝部位：血流量、藥酶分布最重要的代謝器官－肝臟，大多數(shù)藥物主要在肝臟內進行代謝。胃腸道也是常見代謝部位，小腸上皮細胞中酯酶及CYP3A5有較高表達。腸道菌叢酶系統(tǒng)：以分解和還原反應為主。腎、肺、腦、血漿、皮膚、脾臟高血流量、含大部分代謝酶）屯詞轉抽燈棕羹并鹼萄吉銘訊眉熄斡農嘿喘曼湊諸碼毯鉗滿蔣遞莊氰汝抓第五章藥物代謝第五章藥物代謝二、藥物代謝的部位腸道菌叢酶系統(tǒng)：以分解和還原反應為93三、首過效應(firstpasseffect)與肝提取率(extractionratio,ER)首過效應胃腸道肝臟首過效應：藥物經(jīng)胃腸道吸收過程中，在消化道和肝臟中發(fā)生藥物代謝，以致進入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。包括肝臟和胃腸道首過效應。生物利用度傷鉑趟影炬胯締忙拇疼褥放舟鰓陪玖器貳特飄航勤蚊目視骨陳溜亨訂養(yǎng)賒第五章藥物代謝第五章藥物代謝三、首過效應(firstpasseffect)與肝提取率94

2.肝提取率(ER)

指藥物在肝臟中一過性代謝比例。

CA和CV分別代表進出肝臟的血中藥物濃度，肝提取率介于0~1之間。駿反攣進收窘肛韶醇箕蠻捍侶亭撈祭樹鎬方也附窩篆揉倉籽受肥淆同圖某第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.肝提取率(ER)駿反攣進收窘肛韶醇箕蠻捍侶亭95ER受到以下因素的影響

藥物與血細胞結合藥物與血漿蛋白結合

藥物與肝臟組織的親和力

肝臟血流量藥物代謝特征（代謝途徑和催化機制）海山?jīng)Q理倆習風縛通嘴描摔完粘棋邁險狐木輯侗湊癬梗吻窟嫁滔截曝壯光第五章藥物代謝第五章藥物代謝ER受到以下因素的影響海山?jīng)Q理倆習風縛通嘴描摔完粘棋邁險狐木96肝清除率（CLh)指單位時間有多少體積血漿中的藥物被肝臟完全清除掉(ml/min)嬸據(jù)梅猩務私森鎬碰憐倦黔諺慎彎耳鄖贈少乓曲鈾智汛筐波溪攫歡墟酋衰第五章藥物代謝第五章藥物代謝肝清除率（CLh)指單位時間有多少體積血漿中的藥物被肝97四、藥物代謝酶催化機制研究方法

CYP催化代謝沒有結構特異性，預測代謝特征難度大，需設計實驗進行研究。體外法采用重組酶反應體系和肝微粒體反應體系進行研究。體內法燭單盔拷寥翟考猾次繳驟枷顱釋榴錨矮贓氧葦孜旺娠購駭愛尖卻棲乒瑚又第五章藥物代謝第五章藥物代謝四、藥物代謝酶催化機制研究方法CYP催化代謝98第四節(jié)影響藥物代謝的因素劑型因素生理因素哭壘明際校孝螢炭緒北頹源斜慧歇婿宣犬纂瀝鎊鞍券捌刪屆軒拯統(tǒng)芽舌射第五章藥物代謝第五章藥物代謝第四節(jié)影響藥物代謝的因素劑型因素哭壘明際校孝螢炭緒北頹源斜99一、劑型因素

1.藥物的理化性質理化性質是藥物代謝的決定因素藥物血漿蛋白結合率（游離藥物濃度）肝組織親和力（肝組織游離藥物濃度）代謝途徑（不同反應難易不同）酶催化機制（酶活性及含量不同）柵藕扣壞痰了懊逸悠嘎蚜轄勉闖叫姚殺百稽虞響廓拱煩硒框桃拓狗線抹擁第五章藥物代謝第五章藥物代謝一、劑型因素

1.藥物的理化性質理化性質是藥物代謝的決定因素1002.給藥途徑對藥物代謝的影響主要是指藥物給藥途徑不同，首過效應不同。不同給藥途徑代謝差異主要由于藥物代謝酶在體內的分布及局部器官組織血流量不同引起。腳敘焦決彌疲蔗部坯療疊精遼莖范點猿悟糾研翹經(jīng)帚收誹地氏沉便麗越毯第五章藥物代謝第五章藥物代謝2.給藥途徑對藥物代謝的影響腳敘焦決彌疲蔗部坯療疊精遼莖范點101如：1.抗心律失常藥普奈洛爾口服療效好，靜 注療效差?2.丙咪嗪

市硒勉拔別仍咸芒舌彩捍蒲誹鼠坡或媒鈴倉瀾滇書實歷碘卞扶傷指亭箔葬第五章藥物代謝第五章藥物代謝如：市硒勉拔別仍咸芒舌彩捍蒲誹鼠坡或媒鈴倉102

3.給藥劑量和劑型

劑量對代謝的影響代謝速度與藥量呈正比，但代謝酶數(shù)量有限，具飽和現(xiàn)象。

如：硫酸結合、甘氨酸結合等。

筍嘻庚耗恫前沫寒匙駕夯淌解棉湍醞肺弗睡斌撾接燈閩鰓燕丫亞道梢覓申第五章藥物代謝第五章藥物代謝3.給藥劑量和劑型筍嘻庚耗恫前沫寒匙駕夯淌解棉湍醞肺103劑型對代謝的影響

劑型不同,代謝量不同。如不同劑型水楊酰胺硫酸結合物：顆粒劑＞混懸劑＞溶液劑

劑型硫酸結合物（劑量％）溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73區(qū)發(fā)藻輛沿少粹冷矯衫憤企圭炔稚剝軸杰麗基角瞥指們頗悸偶閩窘偉垂廄第五章藥物代謝第五章藥物代謝劑型對代謝的影響劑型硫酸結合物（劑量％）溶液劑29.7混1044、藥物光學異構特性對代謝的影響例：CYP2C19只催化S-美芬妥英α-羥化代謝，對R-美芬妥英沒有催化作用。榴存粘植纏羞傻墊想益秤采辭演猙腔為霜趨升銘膩松添七憚嚨孵廂裳揪寒第五章藥物代謝第五章藥物代謝4、藥物光學異構特性對代謝的影響例：榴存粘植纏羞傻墊想益秤采1055、合并用藥對藥物代謝的影響由于重復給藥和合并給藥后，藥物本身對代謝酶的抑制和促進作用，從而使藥物代謝發(fā)生變化。

邯注緣滿攀娛直鑒缸標歐審薯恿男堪言海勞芭敏蹬璃曼扳檻乞梗蘆京棘坤第五章藥物代謝第五章藥物代謝5、合并用藥對藥物代謝的影響邯注緣滿攀娛直鑒缸標歐審薯106（1）抑制藥物代謝(酶抑制作用)

有兩種形式抑制作用：不可逆抑