驗(yàn)證培訓(xùn)資料課件

培訓(xùn)資料2009年6月培訓(xùn)資料1主要內(nèi)容清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證原料藥GMP認(rèn)證的相關(guān)內(nèi)容主要內(nèi)容清潔驗(yàn)證2清潔驗(yàn)證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化學(xué)及微生物），以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。為一種特定的清潔程度能始終符合預(yù)先的清潔標(biāo)準(zhǔn)建立高度的保證。清潔驗(yàn)證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化3清潔驗(yàn)證的意義降低交叉污染的風(fēng)險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監(jiān)部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險延長設(shè)備的使用壽命清潔驗(yàn)證的意義降低交叉污染的風(fēng)險4設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設(shè)備－生產(chǎn)過程中的主要設(shè)備次要設(shè)備－儀器和器具設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品5清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點(diǎn)清潔驗(yàn)證的策略最差情況確定取樣及檢驗(yàn)方法殘留物限度的確定清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么6清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)7如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設(shè)備分組,下列設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗(yàn)證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程8如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長時間清潔后設(shè)備的儲存和條件已清潔設(shè)備的最長存放時間設(shè)備的清潔狀況標(biāo)識過清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求9清潔驗(yàn)證的策略決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法清潔驗(yàn)證的策略決定的條件10最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品11最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定12取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學(xué)檢驗(yàn)棉簽擦拭取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行13取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)總有機(jī)碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)14取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：15清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：16棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動方向垂直，見下圖。棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm217棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100μg物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會發(fā)現(xiàn)只“回收”了50μg。取樣回收率(取樣效率)>80％的回收率是理想的，如過低應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實(shí)際計算可接收限度時，取樣效率常取50％，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)18微生物取樣對難以接觸的表面用棉簽取樣對平直表面用RODAC板微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣前進(jìn)行注：RODAC板疊式生物測定計數(shù)板微生物取樣對難以接觸的表面用棉簽取樣19清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對于分析物是特定的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過驗(yàn)證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗(yàn)）清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對于分析物是特定的20設(shè)備內(nèi)總表面積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積不能只考慮單個設(shè)備，而應(yīng)考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸的整個設(shè)備鏈的面積過高估計設(shè)備表面積是保險的設(shè)備內(nèi)總表面積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積21清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容背景描述設(shè)備界定清潔程序描述（編號）驗(yàn)證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗(yàn)證產(chǎn)品（最難清潔的產(chǎn)品）規(guī)定驗(yàn)證次數(shù)確定取樣計劃和方法確定取樣點(diǎn)（圖示說明）確定檢驗(yàn)方法/檢驗(yàn)儀器確定可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理方法職責(zé)清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容背景描述22再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情形之一時，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變（嚴(yán)格）設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗(yàn)證規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情形之一時，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：23工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗(yàn)證達(dá)到的。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的24工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年11月的GuidanceforIndustry“ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices”.EMEA(歐洲共同體藥物評審委員會)2001年頒布的指南“NoteforGuidanceonProcessValidation工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年11月的Guidancefo25工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動”。并把工藝驗(yàn)證活動描述為三個階段。工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集26工藝驗(yàn)證指南第1階段：工藝設(shè)計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認(rèn)；在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實(shí)；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。工藝驗(yàn)證指南第1階段：工藝設(shè)計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試27工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONSCHEMEDescriptionofprocesswithasummaryofcriticalprocessingstepsorcriticalparameters（參數(shù)）tobemonitored（監(jiān)測）duringvalidationFinishedProductSpecification（release）AnalyticalMethodsInProcessControlsProposed（建議）withAcceptanceCriteria（標(biāo)準(zhǔn)）Additionaltestingintendedtobecarriedout(e.g.withproposedacceptancecriteriaandanalyticalvalidationasappropriate)（附加測試）Samplingplan–where,whenandhowthesamplesaretakenDetailsofmethodsforrecordingandevaluation（評價）ofresultsProposedTimeframe工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容28工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONREPORTBatchAnalyticalDataCertificatesofAnalysisBatchProductionRecordsReportonunusualfindings,modificationsorchangesfoundnecessarywithappropriaterationale(偏差分析)Correctiveactionsandanychangesproposed（偏差改正）Conclusions工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容29工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證方案ICHQ7A（12.20）應(yīng)當(dāng)有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個工藝的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。ICHQ7A（12.21）驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性驗(yàn)證、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證方案30工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集需要在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)之后有關(guān)人員經(jīng)過必要的培訓(xùn)確認(rèn)有關(guān)的設(shè)備/設(shè)施、儀器儀表都經(jīng)過適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)實(shí)施驗(yàn)證工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關(guān)鍵（按照計劃取樣）工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集31工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報告和評估ICHQ7A12.22：應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗(yàn)證方案的驗(yàn)證報告，概括得到的結(jié)果。說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICHQ7A12.23：任何對驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并做適當(dāng)說明。驗(yàn)證報告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報告和評估32工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場藥監(jiān)部門要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證發(fā)生變更時的“改變”性再驗(yàn)證每隔一段時間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證的分類33強(qiáng)制性再驗(yàn)證例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)強(qiáng)制檢定的計量儀器強(qiáng)制性再驗(yàn)證例如：34“改變”性再驗(yàn)證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變設(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象“改變”性再驗(yàn)證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變35“定期”再驗(yàn)證在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也要進(jìn)行定期再驗(yàn)證，一般一到兩年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性驗(yàn)證?！岸ㄆ凇痹衮?yàn)證在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下36工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗(yàn)證是核心。工藝驗(yàn)證VS設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS公共系統(tǒng)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（儀器確認(rèn)/校驗(yàn)）工藝驗(yàn)證VS清潔方法驗(yàn)證（工藝要求）工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗(yàn)證是核心。37原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批

原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批38中間體或原料藥的混批在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個批次中的組分進(jìn)行中間過程的混合（例如從一個結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料）或把幾個批次的組分混合在一起進(jìn)行進(jìn)一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一部分，而不被視為混合。中間體或原料藥的混批在ICHQ7文件中，混合是指把具有39中間體或原料藥的混批超標(biāo)（oos）批次不能為了達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而與其他批次混合。每個進(jìn)入混批的批次必須是按照既定工藝生產(chǎn)的，在混批前依次進(jìn)行過檢驗(yàn)并證明符合適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料藥的混批超標(biāo)（oos）批次不能為了達(dá)到質(zhì)量40中間體或原料藥的混批本條要點(diǎn)：（1）這里的OOS包括物理和化學(xué)性質(zhì)兩個方面的超標(biāo)，這一規(guī)定十分有必要，因?yàn)椤盎旌稀钡奈锪显诨旌锨叭绻呀?jīng)達(dá)到相同的質(zhì)量，混合后不會發(fā)生物理或化學(xué)性質(zhì)上的變化，這就保證了物料的均一性。（2）需要進(jìn)行混合的物料在混合前必須采用相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)（不一定全檢），檢驗(yàn)項(xiàng)目必須是能夠體現(xiàn)混合后不會發(fā)生變化的那些項(xiàng)目?；旌虾筮€需要對可能發(fā)生變化的項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。（3）嚴(yán)格按照混批操作規(guī)程操作，包括隔離OOS批次，防止出現(xiàn)混批后的OOS。中間體或原料藥的混批本條要點(diǎn)：（1）這里的OOS包括物41中間體或原料藥的混批可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料（即相對小量的孤立批次）形成一個單個批次。中間體或原料藥的混批可以接受的混批操作有（但不限于）：42中間體或原料藥的混批解讀：對于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的達(dá)到混批的均勻性，因?yàn)槎紒碜韵嗤|(zhì)量規(guī)格的物料。但是這兩種情況下產(chǎn)生的新批次的批號和有效期是有區(qū)別的。第一種是同期（近期）生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時期的同一產(chǎn)品，混合后采用獨(dú)立的商業(yè)批號，有效期按最早生產(chǎn)的批次來確定。由于尾料的存放時間可能會比較長，物料的物化性質(zhì)可能發(fā)生改變，需要在混批前后進(jìn)行額外的檢測或重加工。上述兩種混批方式可以結(jié)合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。中間體或原料藥的混批解讀：43中間體或原料藥的混批混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當(dāng)?shù)那闆r下需要檢測其與既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性。混合過程的批記錄需要具備針對組成混和批的每單個批次的可追溯性。如果混合對穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，需要對混合后最終批次進(jìn)行穩(wěn)定性檢測。混批的有效期或復(fù)測期需要根據(jù)混批中最早的尾批或批次制定。中間體或原料藥的混批混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在44案例案例一美國安萬特藥廠由于沒有檢測原料藥粒度和脆度，其抗過敏藥物產(chǎn)品（Allegratablets）被召回并進(jìn)行整改。該缺陷暴露了該廠在制劑過程中沒有對原料藥粒度和脆度與口服片劑的生物利用度、溶出度、穩(wěn)定性等進(jìn)行足夠的關(guān)聯(lián)研究和考量，臨床上無法控制藥物的不良反應(yīng)，屬于不合格藥品，整改后得以繼續(xù)上市。案例案例一45案例案例一某藥廠曾發(fā)生最終物料混合時從混合器中灑落到車間操作的操作事故，當(dāng)時在場人員用掃帚和鏟子清潔了場地并把物料重新裝載到混合器中。這個缺陷暴露了混合操作在物料操作在物料灑落方面無相應(yīng)預(yù)防措施。案例案例一46演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！47培訓(xùn)資料2009年6月培訓(xùn)資料48主要內(nèi)容清潔驗(yàn)證工藝驗(yàn)證原料藥GMP認(rèn)證的相關(guān)內(nèi)容主要內(nèi)容清潔驗(yàn)證49清潔驗(yàn)證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化學(xué)及微生物），以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。為一種特定的清潔程度能始終符合預(yù)先的清潔標(biāo)準(zhǔn)建立高度的保證。清潔驗(yàn)證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化50清潔驗(yàn)證的意義降低交叉污染的風(fēng)險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監(jiān)部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險延長設(shè)備的使用壽命清潔驗(yàn)證的意義降低交叉污染的風(fēng)險51設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設(shè)備－生產(chǎn)過程中的主要設(shè)備次要設(shè)備－儀器和器具設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品52清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點(diǎn)清潔驗(yàn)證的策略最差情況確定取樣及檢驗(yàn)方法殘留物限度的確定清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么53清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)54如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設(shè)備分組,下列設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗(yàn)證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程55如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長時間清潔后設(shè)備的儲存和條件已清潔設(shè)備的最長存放時間設(shè)備的清潔狀況標(biāo)識過清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求56清潔驗(yàn)證的策略決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法清潔驗(yàn)證的策略決定的條件57最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品58最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定59取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學(xué)檢驗(yàn)棉簽擦拭取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行60取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)總有機(jī)碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)61取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：62清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：63棉簽擦拭取樣取樣面積，通常可取25cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動方向垂直，見下圖。棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm264棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100μg物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會發(fā)現(xiàn)只“回收”了50μg。取樣回收率(取樣效率)>80％的回收率是理想的，如過低應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實(shí)際計算可接收限度時，取樣效率常取50％，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)65微生物取樣對難以接觸的表面用棉簽取樣對平直表面用RODAC板微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣前進(jìn)行注：RODAC板疊式生物測定計數(shù)板微生物取樣對難以接觸的表面用棉簽取樣66清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對于分析物是特定的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過驗(yàn)證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗(yàn)）清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對于分析物是特定的67設(shè)備內(nèi)總表面積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積不能只考慮單個設(shè)備，而應(yīng)考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸的整個設(shè)備鏈的面積過高估計設(shè)備表面積是保險的設(shè)備內(nèi)總表面積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總表面積68清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容背景描述設(shè)備界定清潔程序描述（編號）驗(yàn)證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗(yàn)證產(chǎn)品（最難清潔的產(chǎn)品）規(guī)定驗(yàn)證次數(shù)確定取樣計劃和方法確定取樣點(diǎn)（圖示說明）確定檢驗(yàn)方法/檢驗(yàn)儀器確定可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理方法職責(zé)清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容背景描述69再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情形之一時，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變（嚴(yán)格）設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗(yàn)證規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情形之一時，需進(jìn)行清潔程序的再驗(yàn)證：70工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗(yàn)證達(dá)到的。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的71工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年11月的GuidanceforIndustry“ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices”.EMEA(歐洲共同體藥物評審委員會)2001年頒布的指南“NoteforGuidanceonProcessValidation工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年11月的Guidancefo72工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動”。并把工藝驗(yàn)證活動描述為三個階段。工藝驗(yàn)證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗(yàn)證定義為“收集73工藝驗(yàn)證指南第1階段：工藝設(shè)計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認(rèn)；在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實(shí)；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。工藝驗(yàn)證指南第1階段：工藝設(shè)計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試74工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONSCHEMEDescriptionofprocesswithasummaryofcriticalprocessingstepsorcriticalparameters（參數(shù)）tobemonitored（監(jiān)測）duringvalidationFinishedProductSpecification（release）AnalyticalMethodsInProcessControlsProposed（建議）withAcceptanceCriteria（標(biāo)準(zhǔn)）Additionaltestingintendedtobecarriedout(e.g.withproposedacceptancecriteriaandanalyticalvalidationasappropriate)（附加測試）Samplingplan–where,whenandhowthesamplesaretakenDetailsofmethodsforrecordingandevaluation（評價）ofresultsProposedTimeframe工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容75工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容1、PROCESSVALIDATIONREPORTBatchAnalyticalDataCertificatesofAnalysisBatchProductionRecordsReportonunusualfindings,modificationsorchangesfoundnecessarywithappropriaterationale(偏差分析)Correctiveactionsandanychangesproposed（偏差改正）Conclusions工藝驗(yàn)證指南歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗(yàn)證的內(nèi)容76工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證方案ICHQ7A（12.20）應(yīng)當(dāng)有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個工藝的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。ICHQ7A（12.21）驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性驗(yàn)證、預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證方案77工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集需要在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)之后有關(guān)人員經(jīng)過必要的培訓(xùn)確認(rèn)有關(guān)的設(shè)備/設(shè)施、儀器儀表都經(jīng)過適當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)實(shí)施驗(yàn)證工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關(guān)鍵（按照計劃取樣）工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的實(shí)施和數(shù)據(jù)收集78工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報告和評估ICHQ7A12.22：應(yīng)當(dāng)擬定一份能交叉引用驗(yàn)證方案的驗(yàn)證報告，概括得到的結(jié)果。說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICHQ7A12.23：任何對驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并做適當(dāng)說明。驗(yàn)證報告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報告和評估79工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場藥監(jiān)部門要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證發(fā)生變更時的“改變”性再驗(yàn)證每隔一段時間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證的分類80強(qiáng)制性再驗(yàn)證例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)強(qiáng)制檢定的計量儀器強(qiáng)制性再驗(yàn)證例如：81“改變”性再驗(yàn)證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變設(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象“改變”性再驗(yàn)證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變或包形式改變82“定期”再驗(yàn)證在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也要進(jìn)行定期再驗(yàn)證，一般一到兩年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性驗(yàn)證?！岸ㄆ凇痹衮?yàn)證在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下83工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗(yàn)證是核心。工藝驗(yàn)證VS設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS公共系統(tǒng)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證VS檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（儀器確認(rèn)/校驗(yàn)）工藝驗(yàn)證VS清潔方法驗(yàn)證（工藝要求）工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證的關(guān)系對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗(yàn)證是核心。84原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批

原料藥GMP認(rèn)證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批85中間體或原料藥的混批在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個批次中的組分進(jìn)行中間過程的混合（例如從一個結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料）或把幾個批次的組分混合在一起進(jìn)行進(jìn)一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一部分，而不被視為混合。中間體或原料藥的混批在ICHQ7文件中，混合是指把