藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥培訓(xùn)課件

藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)

阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)

亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)中樞退行性疾病1/7/20232藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進行性變性引起假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說2：DA氧化－自由基學(xué)說抗帕金森病藥1/7/20233藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥正常時黑質(zhì)－紋狀體有正常時兩者處于動態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)機體運動機能:多巴胺能神經(jīng)元對脊髓前角運動神經(jīng)起抑制作用；膽堿能神經(jīng)元對脊髓前角運動神經(jīng)起興奮作用。輕癥:抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥:L-dopa，無效者用DA-R激動藥抗帕金森病藥｛

多巴胺能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元1/7/20234藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA1/7/20235藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥左旋多巴(levodopa)臨床應(yīng)用1.治療PD病：起病初期療效更顯著。①起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個月獲得最大療效。②對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和老年患者療效較差。③對肌肉僵直和運動困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。1/7/20237藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥左旋多巴(levodopa)臨床應(yīng)用2.治療肝昏迷使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治?/7/20238藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥左旋多巴(levodopa)不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?.胃腸道反應(yīng):DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。2.心血管反應(yīng):30％在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放；DA作用于動脈壁DAR，擴管；DA作用于心臟βR，用相應(yīng)的阻斷藥有效。1/7/20239藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥左旋多巴(levodopa)3.長期反應(yīng)：運動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主運動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。1/7/202310藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥左旋多巴(levodopa)藥物相互作用：維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強左旋多巴的外周副作用。1/7/202311藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥L-Dopa增效藥AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。心寧美：本品＋L-Dopa1:4或10。MAO-B選擇性抑制藥：司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。1/7/202312藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥L-Dopa增效藥

溴隱亭：DA2受體激動藥激動黑質(zhì)-紋狀體通路DA2R激動結(jié)節(jié)漏斗部DA2受體：減少催乳素和生長激素釋放。臨床應(yīng)用:1.治療PD，輔助左旋多巴控制不自主運動和過度開關(guān)現(xiàn)象2.閉經(jīng)或乳溢3.垂體瘤1/7/202313藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥膽堿受體阻斷藥代表藥：苯海索（安坦）適應(yīng)證：輕癥PD患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或動脈硬化引起的震顫麻痹不良反應(yīng)：與阿托品相似1/7/202314藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥老年性癡呆老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失，分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。1/7/202315藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥老年性癡呆組織學(xué)變化特征：老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙；Ach－R變性；神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥1/7/202316藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥?？纱貯ch釋放、增N-R密度、加強神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥。石杉堿甲（HuperzineA）：強效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。1/7/202317藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

腦代謝激活藥 吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。1/7/202318藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿：α-R阻斷藥，擴管抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等。1/7/202319藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodi