生物信息之基因與疾病

關于生物信息之基因與疾病第一頁，共六十八頁，2022年，8月28日研究人員對92個犬品種的17個相對應的發(fā)育基因中的重復區(qū)域進行了測序。足趾數(shù)目受一種叫做Alx-4的基因的控制。鼻子的長度與另一種基因——Runx-2中的重復序列數(shù)目吻合牧羊犬類品種多了一種特殊的重復片斷哈巴狗類品種則多了另一個不同的重復第二頁，共六十八頁，2022年，8月28日3一個人的健康依賴于上千個蛋白質持續(xù)共同作用，在正確的地方以正確的數(shù)量一起發(fā)揮作用。第三頁，共六十八頁，2022年，8月28日4在最近的10年中，對于人類遺傳學的研究得到了長足的發(fā)展。而在疾病遺傳基礎方面，人類基因的理解也飛速發(fā)展。目前超過4000種疾病(例如鐮刀細胞貧血癥和囊性纖維性變病)被認為是具有遺傳性的，并且在家族中傳遞。并且現(xiàn)在已經知道在普通條件下，如心臟病、糖尿病和多種癌癥中我們基因發(fā)生的變化起到了重要作用。

基因與人類健康密切相關第四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

英國女王維多利亞。她帶有血友病的基因，并將其傳給了她的兒女。血友病在女性一般表現(xiàn)為隱性遺傳，較少發(fā)病，但會傳給后代；在男性則表現(xiàn)為顯性遺傳。她的孫女亞歷山德拉（21），她同俄國沙皇尼古拉二世結婚，導致他們的兒子患有血友病。

一、疾病的分子機理第五頁，共六十八頁，2022年，8月28日HbA與HbS比較第六頁，共六十八頁，2022年，8月28日

1949年波林發(fā)現(xiàn)鐮刀型細胞貧血癥（病人的紅血細胞為鐮刀形）與血紅蛋白結構異常相關，根據(jù)雜交原理應用限制性酶切圖譜分析，其病因是密碼子GAG突變?yōu)镚TG。

第七頁，共六十八頁，2022年，8月28日1單基因病2多基因病3獲得性基因病二、基因病分類（Classificationofgenicdisease）疾病的分子機制第八頁，共六十八頁，2022年，8月28日Duchenne肌營養(yǎng)不良癥（假性肌肥大型）白化病患者21三體綜合癥患兒（先天愚型）單基因病染色體病唇裂與腭裂多基因病第九頁，共六十八頁，2022年，8月28日10單基因疾病僅與一個特定的基因密切相關，大多數(shù)比較少見的遺傳性疾病屬于這一類。在這類疾病發(fā)生原因中單個基因突變的影響力可以達到80%以上。

地中海貧血(MediteraneanAnemia)亨廷頓氏?。℉untington’sDisease，HD）肌肉營養(yǎng)不良性萎縮（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria,簡稱PKU）第十頁，共六十八頁，2022年，8月28日11疾病癥狀與幾個或者更多突變等位基因有關,2.各個基因分別對疾病只產生小的影響,3.基因的表現(xiàn)受到大量外界因素的影響。

多基因疾病與多個基因有關，如高血壓病與近20個基因有關。癌癥、高血壓病、糖尿病、老年性癡呆、中風、冠心病等，大多數(shù)疾病與基因的關系是：疾病是基因與外界因素相互作用的結果,基因突變并不一定導致疾病。因此通過基因檢測了解等位基因的突變,可以調節(jié)外界因素(生活環(huán)境/生活習慣/飲食)。做到避免或延緩疾病，或減輕癥狀，及早治療。第十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日3．獲得性基因病由病原微生物感染引起的，不會遺傳。2．多基因?。∕ultifactorgenedisorder）由多基因的結構或表達調控的改變引發(fā)的疾病。【Clinicdisease】高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤。疾病的分子機制第十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日三、基因突變第十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日（一）基因突變基因組DNA分子在結構上發(fā)生核酸序列或數(shù)目的改變?！蛔冾l率明顯高于平均數(shù)突變熱點（Hotspotsofmutation）

▲突變頻率明顯低于平均數(shù)保守區(qū)

第十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日15基因突變的方式:?

基因上單個堿基的突變，?基因的片段的丟失和增加?

拷貝數(shù)增加?染色體異常第十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日16體細胞的基因DNA序列的突變第十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日17基因突變可能產生三種后果：不影響編碼蛋白的結構和功能蛋白質仍有功能，但有缺陷蛋白質會完全失去作用第十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日18基因的變異是如何發(fā)生的？遺傳性突變(生殖性突變)—

從父母親那里繼承的獲得性突變(體細胞突變)—

體細胞突變在個別細胞DNA中出現(xiàn)

第十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日1.自發(fā)性損傷指DNA復制時自發(fā)錯配。2.突變劑指能引起基因錯配、缺失、損傷的各種化學、物理、生物的因素。疾病的分子機制（二）、基因突變的原因

基因突變原因分類自發(fā)突變誘發(fā)突變第十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日1.堿基置換突變■概念一個堿基被另一堿基取代而造成的突變。（三）、基因突變的類型疾病的分子機制基因突變類型染色體錯誤配和不等交換堿基置換突變移碼突變和整碼突變第二十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

▲轉換(Transition)：嘌呤與嘌呤或嘧啶與嘧啶之間的置換。

▲顛換(Transversion)：嘌呤與嘧啶之間的置換。疾病的分子機制

■同義突變（Same-senseorsynonymousmutation）

單個堿基置換后，改變前后密碼子所編碼的氨基酸一樣。

DNA┄GCA

┄┄GCG

┄

┄GCC

┄

轉錄轉錄

mRNA┄CGU┄

┄CGC┄┄CGG┄

翻譯翻譯翻譯多肽鏈┄精氨酸┄┄精氨酸┄┄精氨酸┄TransitionA←GTransversionG→C【Forexample】Ⅴ第二十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日

【Forexample】

DNA┄ACG

┄┄ATG┄

┄AAG┄

轉錄轉錄轉錄

mRNA┄UGC┄

┄UAC┄┄UUC┄

翻譯翻譯翻譯多肽鏈┄半胱氨酸┄┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄TransitionC←TTransversionT→A

如錯義突變不影響蛋白質或酶的生物活性，不出現(xiàn)明顯的表型改變（效應），稱為中性突變（Neutralmutation）。

■錯義突變（Missensemutation）

DNA分子中的核苷酸置換導致合成的多肽鏈中一個氨基酸被另一氨基酸所取代。疾病的分子機制第二十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

■無義突變（nonsensemutation）單個堿基置換導致終止密碼子（UAG、UAA、UGA）提前出現(xiàn)。疾的分子機制

■終止密碼突變

DNA分子中一個終止密碼子發(fā)生突變形成延長的異常肽鏈。疾病的分子機制第二十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日疾病的分子機制

■抑制基因突變（Suppressorgenemutation）在基因內部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應。【Forexample】

單純

6谷→纈，產生HbS病，造成死亡。第6位谷→纈，第73位天冬氨酸→天冬酰胺；

HbHarlem臨床癥狀較輕，其原因是73突變抑制了6

突變的有害效應。HbHarlem是β鏈第二十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日2.移碼突變和整碼突變（Frame-shift&codonmutation）

■移碼突變（Frame-shiftmutation）

DNA鏈上插入或丟失1個、2個甚至多個（但不包括三個或其倍數(shù)）堿基，導致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發(fā)生了相應改變。疾病的分子機制

3.染色體錯誤配和不等交換（Mispairedsynapsisandunequalcrossing-over）

■整碼突變（Codonmutation）如插入或丟失部位的前后氨基酸順序不變。第二十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日26單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基因變異至少1%的人群絕大多數(shù)人群共有序列GtoCSNP

位點變異的序列（四）.最常見的基因變異SNP第二十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日27單核苷酸多態(tài)性（SNP）第二十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日28編碼區(qū)的SNPs–

不造成蛋白質分子改變DNASNPCtoGRNACodon

CUGtoCUCProtein

LeucinetoLeucineNochangeinshapeLeucineLeucinemRNAGACCUGCUCCUGCUCGAG第二十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日29DNASNPAtoCRNACodon

GAUtoGAGProtein

Asparticacid

toGlutamicacidSlightchangeinshapeAsparticacidGlutamicacidmRNACTAGAUGAGGAUGAGCTC編碼區(qū)的SNPs–

造成蛋白質分子微細無害改變第二十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日30DNASNPTtoARNACodon

GAUtoGUUProtein

Asparticacid

toValineChangeinshapeAsparticacidValinemRNACTGAUGUUGAUGUUCAAA編碼區(qū)的SNPs

造成蛋白質分子有害改變－突變天(門)冬氨酸第三十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

四、疾病的基因診斷

從廣義上講，大多數(shù)疾病都可以從遺傳物質的變化中尋找出原因。而從技術上看，只要找到了與疾病相關的基因，基因診斷便立即可以實現(xiàn)。隨著“人類基因組計劃”的進程，將大大加快疾病相關基因的發(fā)現(xiàn)與克隆，基因診斷將成為疾病診斷的常規(guī)方法。

單基因疾病的診斷：一般可在臨床癥狀出現(xiàn)之前作出診斷，不依賴臨床表型；有遺傳傾向的疾?。阂赘谢虻暮Y查，如高血壓，冠心病，肥胖等。

外源性病源體：如病毒、細菌、寄生蟲等引起的傳染病，

第三十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日（一）、基因鑒定技術

人體細胞有總數(shù)約為30億個堿基對的DNA，每個人的DNA都不完全相同，人與人之間不同的堿基對數(shù)目達幾百萬之多。所謂“DNA指紋”，就是把DNA作為像指紋那樣的獨特特征來識別不同的人。由于DNA是遺傳物質，因此通過對DNA鑒定還可以判斷兩個人之間的親緣關系。

DNA鑒定技術是英國遺傳學家A·J·杰弗里斯（1950－）在1984年發(fā)明的。由于人體各部位的細胞都有相同的DNA，因此可以通過檢查血跡、毛發(fā)、唾液等判明身分。第三十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日

DNA指紋

只要罪犯在案發(fā)現(xiàn)場留下任何與身體有關的東西，例如血跡和毛發(fā)，警方就可以根據(jù)這些蛛絲馬跡將其擒獲，準確率非常高。DNA鑒定技術在破獲強奸和暴力犯罪時特別有效，因為在此類案件中，罪犯很容易留下包含DNA信息的罪證。根據(jù)DNA指紋破案雖然準確率高，但也有出錯的可能，因為兩個人的DNA指紋在測試的區(qū)域內有完全吻合的可能。因此在2000年英國將DNA指紋測試擴展到10個區(qū)域，使偶然吻合的危險幾率降到十億分之一。第三十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日核酸標記：同位素標記非同位素標記核酸探針：探針是一段人工合成的堿基序列，連接上一些可檢測的物質，根據(jù)堿基互補的原理，利用探針到基因混合物中識別特定基因核酸雜交：探測基因所依據(jù)的最基本的理論就是核酸堿基互補原則，最常用的方法就是核酸分子雜交，它應用一段與目標基因堿基互補的核酸作為探針去探測待測樣品第三十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日（二）、基因芯片（Genechip）

基因芯片又稱DNA芯片或DNA微陣列。它高度集成成千上萬的網格狀密集排列的核酸分子（也叫分子探針）。它的出現(xiàn)給分子生物學、細胞生物學及醫(yī)學領域帶來新的革命，成為后基因時代最重要的基因功能分析技術之一。第三十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日第三十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日DNA微點陣已廣泛和流行的用于疾病診斷、基因組比較、以及新型癌癥的分類。第三十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日（三）、時鐘基因與抗衰老

人類從公元3500年前就開始尋找長生不老藥。老化的原因有多種因素，如蛋白質損傷、DNA損傷、細胞膜損傷、細胞內積累廢棄物、端?？s短等。提升壽命上限的目標可以通過多種方法實現(xiàn)，除了治療疾病、均衡營養(yǎng)、減少環(huán)境污染、適量運動等方法外，發(fā)掘控制衰老或長壽的基因成為最有潛力的途徑之一。第三十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

“時鐘基因”：

破壞“時鐘1基因”（clock1gene）可使線蟲的壽命延長1.5倍?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，人類也有與時鐘1基因大致相同的基因。

“年齡1基因”（age1）、“daf-2”等受損會延長壽命的基因。人類的DNA中原來就有負責化解活性氧毒性的基因，我們也可以采取活化該基因的辦法，以防止老化。熱量限制可以延長包括哺乳動物在內的許多物種動物的生命周期。限制熱量攝入而延長生命的現(xiàn)象與一種叫作SIR2基因有關。

“我還活著”基因一旦發(fā)生改變，就會使果蠅壽命延長一倍。人體內也存在這種基因，它是通過改變新陳代謝來發(fā)揮作用的。第三十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

DNA纏繞成的染色體末端，有稱做端粒（telomere）的區(qū)域?？刂浦毎姆至汛螖?shù)，端粒隨著細胞分裂每次變短，短到某個程度，細胞將不再分裂。人的一生中，細胞大約能分裂50～60次。因此端粒是控制生理壽命的生物鐘，而端粒長短就成為表示細胞“年齡”的指標。如果加入一種“端粒酶”阻止它縮短，就可使細胞保持年輕。

第四十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

基因測序是確定DNA雙股鏈上每個獨立結構單元或堿基的確切順序的過程。測序經常被稱為“破譯”，因為其結果就像解碼一樣。解碼結果包含數(shù)百頁和成千上萬行4種字母的序列。其排列順序中蘊藏著各種各樣的遺傳信息和生命指令。

生物信息學((bioinformation)是一門伴隨著基因組研究而產生的交叉學科。廣義地說，它是從事與基因組研究有關的生物信息的獲取、加工、儲存、分配、分析和解釋的一門學科。這個定義包含兩層意思，即對海量數(shù)據(jù)的收集、整理以及對這些數(shù)據(jù)的應用?；驕y序與信息技術第四十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日五、癌基因、抑癌基因癌基因：指具有致癌能力或致癌潛能的基因的總稱。它是細胞內總體遺傳物質的組成部分。當其受到致癌因素作用被活化并發(fā)生異常時，則導致細胞癌變。病毒癌基因；細胞癌基因癌基因的名稱一般用3個斜體小寫字母表示，如myc、ras、src等。抑癌基因：抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。第四十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日意大利裔美國病毒學家R·杜爾貝科20世紀60年代初發(fā)現(xiàn)：致癌病毒會把自身攜帶的DNA片斷整合到宿主細胞的DNA上，在宿主細胞核內形成新的DNA。新的DNA上的一些來自致癌病毒的基因，會使細胞（這時宿主細胞已成為癌細胞）瘋狂地增殖，導致腫瘤的產生。美國病毒學家H·特明、美國病毒學家和生物化學家D·巴爾的摩都曾是杜爾貝科的學生。1970年，特明與巴爾的摩發(fā)現(xiàn)在RNA致癌病毒中存在著一種“逆轉錄酶”，在它的作用下，可以將RNA逆轉錄成為DNA。這就解釋了RNA病毒的致癌機理。由于上述成果，杜爾貝科、特明與巴爾的摩師生三人共同榮獲1975年諾貝爾生理或學醫(yī)學獎。第四十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日1976年，美國生物化學家、病毒學家J·M·畢曉普和美國微生物學家、病毒學家H·E·瓦慕斯發(fā)現(xiàn)許多動物包括人類與生俱來就帶著癌癥的種子——原癌基因（即原致癌基因），而且數(shù)量相當驚人。這一發(fā)現(xiàn)引起人們的恐慌，許多實驗室紛紛投入實驗，企圖否定這一發(fā)現(xiàn)，然而結果卻使人們不得不相信他們的發(fā)現(xiàn)是正確的。由于發(fā)現(xiàn)動物體內的“原癌基因”，畢曉普和瓦慕斯共同榮獲1989年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。第四十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

美國畢曉普和瓦慕斯等人的研究表明：動物體內的癌基因不是來自病毒，而是由于在動物的正常細胞基因中本來就存在一個龐大的癌基因族，正常情況下這些原癌基因是不活躍的，但當受到病毒入侵或遇到物理、化學等因素作用時，就可能被激活，突變?yōu)榘┗颉＿@也就解釋了化學污染、吸煙、放射線輻射等因素致癌的原因。

第四十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日（一）原癌基因的特點1、廣泛存在2、高度保守3、是細胞的必需基因，有重要作用4、結構異常或表達失控引起細胞惡變第四十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日（二）癌基因活化的機制1、獲得啟動子與增強子2、基因易位3、原癌基因擴增4、點突變第四十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日（三）原癌基因的產物與功能原癌基因的產物1、生長因子：PDGF、EGF、TGF-22、生長因子受體3、細胞內信號轉導體4、核內轉錄因子第四十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

美國前副總統(tǒng)漢弗萊<Humphrey)在1967年發(fā)現(xiàn)膀胱內有一腫物，病理切片未發(fā)現(xiàn)癌細胞良性“慢性增生性囊腫”，未進行手術治療。九年后，他被診斷為患有“膀朧癌”，兩年后死于該病。

第四十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

1994年，研究者用靈敏的PCR技術對上述漢弗萊1967年的病理切片進行了P53抑癌基因檢查，發(fā)現(xiàn)那時的組織細胞雖然在形態(tài)上還沒有表現(xiàn)出惡性變化，但其P53基因的第227個密碼子已經發(fā)生了一個核苷酸的突變。就是這個基因的微小變化，使其抑癌功能受損，導致九年后細胞癌變的發(fā)生。這說明，在典型癥狀出現(xiàn)之前的很長時間，細胞癌變的信息已經在基因上表現(xiàn)出來了.第五十頁，共六十八頁，2022年，8月28日第五十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日52六.基因檢測？基因檢測涉及到個人DNA的檢測，從血中采集一點細胞樣本或者，偶爾從其它體液或者組織中―疾病發(fā)生的地方采集。DNA變化可以相對較大：比如染色體片斷的丟失或者增加—甚至是整個染色體—這個在顯微鏡下可見。或者可以非常小，小到一個化學堿基的外加、丟失或者突變?；蚩梢园l(fā)生過度表達（有太多的拷貝），失活或者完全丟失。有時，染色體片斷發(fā)生顛倒或者轉位，基因所處的位點也可以使得基因發(fā)生永久性和不正常關閉或者打開。第五十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日53

不同類型的基因檢測被用于：?尋找染色體整體異常?基因內和臨近片斷的變異?基因的表達程度第五十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日54基因檢測的分類●診斷性基因檢測

多數(shù)用于有癥狀單基因疾病診斷

單基因疾病癥狀出現(xiàn)前的診斷●預測性基因檢測多數(shù)用于多基因常見疾病的遺傳風險預測●個體化用藥基因檢測

用于指導臨床藥物治療第五十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日55癌癥通常起源于一個體細胞。細胞從正常轉化成惡性需要經歷一系列明顯階段，每個階段受到一個或者一套基因的控制,遺傳性癌癥患者已經具備了第一步的突變。大多數(shù)癌癥起源于基因的隨機突變，整個生命周期中他們在人體細胞中產生，發(fā)展—要么是在細胞進行分裂時產生的錯誤，要么是應對于環(huán)境因素例如輻射或者化學物質所產生的損傷。第五十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日56第五十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日57七.預測性基因檢測能告訴什么？一個精確的基因檢測可以告訴你你是否具有或者不具有某種疾病相關基因變異。如果你有了這種基因，還有各種外界因素會影響到這個基因的外顯率，它們的綜合效應才決定你是否真正發(fā)病。幾乎每一個具有家族性結腸腺瘤基因型的人都會在某天發(fā)展成結腸癌。另一方面，攜帶BRCA1乳腺癌易感基因的婦女有80％的幾率在65歲時發(fā)展成乳腺癌；她們的風險很高，但不是絕對的。第五十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日58評估干預方式家族疾病史推薦個體化的預防措施家族的遺傳學檢測,推薦個體化的預防措施推薦標準的預防措施一般風險中等風險高風險/遺傳風險疾病風險分類第五十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日八、基因治療概念

狹義概念

將具有正常功能的基因置換或增補患者體內有缺陷的基因，從而達到治療疾病的目的。

廣義概念

將某種遺傳物質轉移到患者細胞內，使其在體內發(fā)揮作用，最終達到治療疾病的目的。

第五十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

基因療法，即是通過基因水平的操作來治療疾病的方法。

目前的基因療法是先從患者身上取出一些細胞（如造血干細胞、纖維干細胞、肝細胞、癌細胞等），然后利用病毒當載體，把正常的基因嫁接到病毒上，再用這些病毒去感染取出的人體細胞，讓它們把正?；虿暹M細胞的染色體中，使人體細胞就可以“獲得”正常的基因，以取代原有的異?；?；接著把這些修復好的細胞培養(yǎng)、繁殖到一定的數(shù)量后，送回患者體內，這些細胞就會發(fā)揮“醫(yī)生”的功能，把疾病治好了。第六十頁，共六十八頁，2022年，8月28日第六十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日第六十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日