質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

2010版GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款217～277條1實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容

質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過(guò)程，包括原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣和檢驗(yàn)，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)客觀的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理2實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣留樣穩(wěn)定性考察試劑及試液的管理標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品的管理儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)分析方法的驗(yàn)證及確認(rèn)OOS調(diào)查原始數(shù)據(jù)的管理檢驗(yàn)一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理3一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

人員足夠數(shù)量的檢驗(yàn)人員足夠資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人檢驗(yàn)人員具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。硬件設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書(shū)，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。4一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

軟件質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書(shū)；5.必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄；宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。5關(guān)注點(diǎn)——取樣

取樣是質(zhì)控過(guò)程中重要的一環(huán)。如果樣品沒(méi)有代表性，其分析結(jié)果就不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致質(zhì)控后續(xù)過(guò)程處于可疑狀態(tài)。取樣流程制定取樣方案→取樣→標(biāo)識(shí)→記錄↓異常情況處理一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理6一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣要求

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣：（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）取樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開(kāi)始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。7一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣操作規(guī)程

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；9.貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。8一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理留樣庫(kù)室溫區(qū)：15～25℃陰涼區(qū)：8～15℃冷區(qū)：2～8℃，深度冷凍：﹤－15℃樣品接收編碼、批號(hào)、名稱、數(shù)量、庫(kù)位號(hào)、接收日期、簽名法定留樣保存期原料：保存期=原料有效期+由其所制最后一批成品的有效期印刷包裝材料：保存期=成品有效期加一年。成品：保存期=成品有效期加一年。關(guān)注點(diǎn)——留樣9原則：有代表性；每批均應(yīng)留樣；成品為市售包裝，原料可采用模擬包裝數(shù)量：成品--全檢樣品量的兩倍；物料--應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)貯存條件：成品—注冊(cè)批準(zhǔn)條件，效期后1年；物料—規(guī)定條件使用：主動(dòng)使用和被動(dòng)使用，均應(yīng)經(jīng)過(guò)公司授權(quán)部門批準(zhǔn)記錄：有記錄；至少每年一次目檢

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理10一、質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室管管理成品留樣要求求1.每批批藥品均均應(yīng)當(dāng)有有留樣；；如果一一批藥品品分成數(shù)數(shù)次進(jìn)行行包裝，，則每次次包裝至至少應(yīng)當(dāng)當(dāng)保留一一件最小小市售包包裝的成成品；2.留樣樣的包裝裝形式應(yīng)應(yīng)當(dāng)與藥藥品市售售包裝形形式相原料藥的的留樣如如無(wú)法采采用市售售包裝形形式的，，可采用用模擬包包裝；3.每批批藥品的的留樣數(shù)數(shù)量一般般至少應(yīng)應(yīng)當(dāng)能夠夠確保按按照注冊(cè)冊(cè)批準(zhǔn)的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)完成成兩次全全檢（無(wú)無(wú)菌檢查查和熱原原檢查等等除外））；4.如果果不影響響留樣的的包裝完完整性，，保存期期間內(nèi)至至少應(yīng)當(dāng)當(dāng)每年對(duì)對(duì)留樣進(jìn)進(jìn)行一次次目檢觀觀察，如如有異常常，應(yīng)當(dāng)當(dāng)進(jìn)行徹徹底調(diào)查查并采取取相應(yīng)的的處理措措施；5.留樣樣觀察應(yīng)應(yīng)當(dāng)有記記錄；6.留樣樣應(yīng)當(dāng)按按照注冊(cè)冊(cè)批準(zhǔn)的的貯存條條件至少少保存至至藥品有有效期后后一年；；11一、質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室管管理物料留樣要求求1.制劑劑生產(chǎn)用用每批原原輔料和和與藥品品直接接接觸的包包裝材料料均應(yīng)當(dāng)當(dāng)有留樣樣。與藥藥品直接接接觸的的包裝材材料（如如輸液瓶瓶），如如成品已已有留樣樣，可不不必單獨(dú)獨(dú)留樣；；2.物料料的留樣樣量應(yīng)當(dāng)當(dāng)至少滿滿足鑒別別的需要要；3.除穩(wěn)穩(wěn)定性較較差的原原輔料外外，用于于制劑生生產(chǎn)的原原輔料（（不包括括生產(chǎn)過(guò)過(guò)程中使使用的溶溶劑、氣氣體或制制藥用水水）和與與藥品直直接接觸觸的包裝裝材料的的留樣應(yīng)應(yīng)當(dāng)至少少保存至至產(chǎn)品放放行后二二年。如如果物料料的有效效期較短短，則留留樣時(shí)間間可相應(yīng)應(yīng)縮短；；4.物料料的留樣樣應(yīng)當(dāng)按按照規(guī)定定的條件件貯存，，必要時(shí)時(shí)還應(yīng)當(dāng)當(dāng)適當(dāng)包包裝密封封。12如何進(jìn)行行實(shí)驗(yàn)室室檢查一條主線線——檢檢驗(yàn)流程程正確的結(jié)結(jié)果來(lái)自自于正確確的人、、正確的的地點(diǎn)、、正確的方方法從熟悉的的地方入入手，發(fā)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題題，深入入調(diào)查一、質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室管管理13檢驗(yàn)流程程中的幾幾個(gè)步驟驟取樣———樣品的的代表性性樣品接收收測(cè)試準(zhǔn)備備樣品測(cè)試試數(shù)據(jù)審核核、評(píng)估估和報(bào)告告分析后樣樣品處置置一、質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室管管理14一、質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室管管理檢驗(yàn)記錄錄內(nèi)容品名、規(guī)規(guī)格、批批號(hào)、批批量來(lái)源、檢檢驗(yàn)依據(jù)據(jù)取樣日期期、報(bào)告告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目目、稱量檢驗(yàn)人、復(fù)核人。15一、質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室管理理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容容（詳細(xì)）1.產(chǎn)品或物物料的名稱、、劑型、規(guī)格格、批號(hào)；2.依據(jù)的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢檢驗(yàn)操作規(guī)程程；3.檢驗(yàn)所用用的儀器或設(shè)設(shè)備的型號(hào)和和編號(hào)；4.檢驗(yàn)所用用的試液和培培養(yǎng)基的配制制批號(hào)、對(duì)照照品或標(biāo)準(zhǔn)品品的來(lái)源和批批號(hào)；5.檢驗(yàn)所用用動(dòng)物的相關(guān)關(guān)信息；6.檢驗(yàn)過(guò)程程，包括對(duì)照照品溶液的配配制、各項(xiàng)具具體的檢驗(yàn)操操作、必要的的環(huán)境溫濕度度；7.檢驗(yàn)結(jié)果果包括觀察情況況、計(jì)算和圖圖譜或曲線圖圖，以及依據(jù)據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告告編號(hào)；8.檢驗(yàn)日期期；9.檢驗(yàn)人員員的簽名和日日期；10.復(fù)核人人員的簽名和和日期。16成品檢驗(yàn)報(bào)告告單品名請(qǐng)驗(yàn)部門批號(hào)化驗(yàn)日期檢驗(yàn)依據(jù)報(bào)告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目及結(jié)果：結(jié)論復(fù)核人檢驗(yàn)人17一、質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室管理理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)標(biāo)（OOS)定義檢驗(yàn)結(jié)果超出出法定標(biāo)準(zhǔn)及及企業(yè)制定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的所有情情形。超標(biāo)原因?qū)嶒?yàn)室偏差；；是與制造過(guò)程程無(wú)關(guān)的偏差差(如車間或或OA取樣人人員的差錯(cuò))；與制造過(guò)程有有關(guān)的偏差。。18一、質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室管理理OOS調(diào)查原原則檢驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)結(jié)果應(yīng)默認(rèn)為為有效（無(wú)論論它是否符合合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）），不能隨意意丟棄。一旦出現(xiàn)OOS結(jié)果，必必須進(jìn)行調(diào)查查。即使已根根據(jù)該結(jié)果判判定產(chǎn)品為不不合格。OOS調(diào)查應(yīng)應(yīng)規(guī)定時(shí)限要要求。OOS調(diào)查流流程實(shí)驗(yàn)室調(diào)查確確認(rèn)OOS結(jié)果果是否源于檢檢驗(yàn)過(guò)程出出現(xiàn)的偏差差全面調(diào)查確確認(rèn)OOS結(jié)果產(chǎn)生生的根本原因因，采取相應(yīng)應(yīng)的糾正預(yù)防防措施19一、質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室管理理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)標(biāo)情況處理實(shí)驗(yàn)室階段的的調(diào)查由實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室主任寫出出檢測(cè)超標(biāo)實(shí)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)報(bào)告并送評(píng)價(jià)價(jià)人員制造過(guò)程的偏偏差由評(píng)價(jià)人人員調(diào)查并出出具報(bào)告。調(diào)調(diào)查結(jié)論涉及及批產(chǎn)品合格格與否時(shí)，應(yīng)應(yīng)由質(zhì)量保證證部經(jīng)理審核核批準(zhǔn)。20實(shí)例某一產(chǎn)品HPLC法測(cè)定定含量，標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)為90.0-110%。含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)99.18符合規(guī)定99.50符合規(guī)定99.30符合規(guī)定99.15符合規(guī)定99.33符合規(guī)定99.10符合規(guī)定均值99.26符合規(guī)定21OOS調(diào)查顯顯示無(wú)實(shí)驗(yàn)室室錯(cuò)誤；生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程的回顧顧和取樣過(guò)程程也未發(fā)現(xiàn)任任何錯(cuò)誤或異異常的工藝波波動(dòng)；生產(chǎn)工工藝和產(chǎn)品歷歷史數(shù)據(jù)的回回顧顯示該工工藝的耐用性性不存在問(wèn)題題；中控檢驗(yàn)驗(yàn)、含量均勻勻度、溶解和和其他檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果均與含量量重新檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果相符合。。基于上述調(diào)查查，QC以重重新檢驗(yàn)結(jié)果果做為報(bào)告結(jié)結(jié)果。以上做法是否否存在問(wèn)題？？22一、質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室管理理標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ照掌返墓芾硪髽?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ照掌窇?yīng)當(dāng)按照照規(guī)定貯存和和使用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ照掌窇?yīng)當(dāng)有適適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)內(nèi)容至少包括括名稱、批號(hào)號(hào)、制備日期期（如有）、、有效期（如如有）、首次次開(kāi)啟日期、、含量或效價(jià)價(jià)、貯存條件件。自制工作標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品或?qū)φ掌菲方⒐ぷ鳂?biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品或?qū)φ掌菲返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)以及制備、、鑒別、檢驗(yàn)驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯貯存的操作規(guī)規(guī)程，每批工工作標(biāo)準(zhǔn)品或或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品或?qū)φ掌菲愤M(jìn)行標(biāo)化，，并確定有效效期。定期標(biāo)化證明明工作標(biāo)準(zhǔn)品品或?qū)φ掌返牡男r(jià)或含量量在有效期內(nèi)內(nèi)保持穩(wěn)定。。標(biāo)化的過(guò)程和和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有有相應(yīng)的記錄錄。23二、物料和產(chǎn)產(chǎn)品放行物料和產(chǎn)品的放行基基本要求在批準(zhǔn)放行前前，應(yīng)當(dāng)對(duì)每每批物料和產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量量評(píng)價(jià)，保證證其應(yīng)當(dāng)符合合注冊(cè)和本規(guī)規(guī)范要求，其其質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)應(yīng)當(dāng)有明確的的結(jié)論，如批批準(zhǔn)放行、不不合格或其他他決定。24二、物料和產(chǎn)產(chǎn)品放行物料放行物料的質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)內(nèi)容生產(chǎn)商的檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告物料包裝完整整性和密封性性的檢查情況況檢驗(yàn)結(jié)果物料的質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)，明確的的結(jié)論批準(zhǔn)放行、不不合格或其他他決定；指定人員簽名名批準(zhǔn)放行。。25二、物料和產(chǎn)產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行批檢驗(yàn)記錄批生產(chǎn)記錄批包裝記錄藥品的質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)應(yīng)有明確確的結(jié)論：批批準(zhǔn)放行、不不合格或其他他決定質(zhì)量授權(quán)人負(fù)負(fù)責(zé)簽字后放放行疫苗類制品、、血液制品、、用于血源篩篩查的體外診診斷試劑以及及國(guó)家食品藥藥品監(jiān)督管理理局規(guī)定的其其他生物制品品放行前還應(yīng)應(yīng)當(dāng)取得批簽簽發(fā)合格證明明。26三、持續(xù)穩(wěn)定定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考考察的目的是在有效期內(nèi)內(nèi)監(jiān)控已上市市藥品的質(zhì)量量，以發(fā)現(xiàn)藥藥品與生產(chǎn)相相關(guān)的穩(wěn)定性性問(wèn)題（如雜雜質(zhì)含量或溶溶出度特性的的變化），并并確定藥品能能夠在標(biāo)示的的貯存條件下下，符合質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)項(xiàng)要求。27三、持續(xù)穩(wěn)定定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考考察對(duì)象主要針對(duì)市售售包裝藥品持續(xù)穩(wěn)定性考考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品品有效期考察批次數(shù)和和檢驗(yàn)頻次能夠獲得足夠夠的數(shù)據(jù)，以以供趨勢(shì)分析析；每種規(guī)格、每每種內(nèi)包裝形形式的藥品，，至少每年應(yīng)應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)個(gè)批次。貯存條件與藥品標(biāo)示貯貯存條件相對(duì)對(duì)應(yīng)的《中華華人民共和國(guó)國(guó)藥典》規(guī)定定的長(zhǎng)期穩(wěn)定定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)條件；28三、持續(xù)穩(wěn)定定性考察產(chǎn)品穩(wěn)定性考考察方法影響因素實(shí)驗(yàn)驗(yàn)加速試驗(yàn)產(chǎn)品在溫度、、光線的影響響下隨時(shí)間變變化的規(guī)律；；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試試驗(yàn)0、3、6、、9、12、18、24、36月。。試驗(yàn)條件：三三批、市售包包裝、溫度25±2℃、、相對(duì)濕度60%±10%29三、持續(xù)穩(wěn)定定性考察穩(wěn)定性考察方方案每種規(guī)格、每每個(gè)生產(chǎn)批量量藥品的考察察批次數(shù)；相關(guān)的物理、、化學(xué)、微生生物和生物學(xué)學(xué)檢驗(yàn)方法，，可考慮采用用穩(wěn)定性考察察專屬的檢驗(yàn)驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間間（測(cè)試時(shí)間間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)應(yīng)當(dāng)采用與藥藥品標(biāo)示貯存存條件相對(duì)應(yīng)應(yīng)的《中華人人民共和國(guó)藥藥典》規(guī)定的的長(zhǎng)期穩(wěn)定性性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如如檢驗(yàn)項(xiàng)目少少于成品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)所包含含的項(xiàng)目，應(yīng)應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由由。30四、變更控制制變更為了改進(jìn)之目目的而提出的的對(duì)藥品生產(chǎn)產(chǎn)和管理全過(guò)過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)內(nèi)容的變化。。為什么要注意意變更?變更可能會(huì)影影響期望的受受控狀態(tài)。可能影響產(chǎn)品品有效性和安安全性。變更可能為制制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)/對(duì)制品的的風(fēng)險(xiǎn)也可能能會(huì)給生命安安全造成隱患患。31四、變更控制制根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的潛在影影響變更分類類主要變更改變?cè)o料、、與藥品直接接接觸的包裝裝材料、生產(chǎn)產(chǎn)工藝、主要要生產(chǎn)設(shè)備以以及其他影響響藥品質(zhì)量的的主要因素時(shí)時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)對(duì)變更實(shí)施后后最初至少三三個(gè)批次的藥藥品質(zhì)量進(jìn)行行評(píng)估。如果果變更可能影影響藥品的有有效期，則質(zhì)質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變變更實(shí)施后生生產(chǎn)的藥品進(jìn)進(jìn)行穩(wěn)定性考考察。次要變更文件變更、關(guān)關(guān)鍵控制點(diǎn)變變更等。32變更分類三類較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。二類中度需通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊(cè)辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥監(jiān)部門備案。一類次要對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。3333四、變更控制制變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施）變更的原因34四、變更控制制變更控制的質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理的方法可以以作為變更控控制的輔助手手段。提出的變更通通常包括大量量的資本開(kāi)支支和大型項(xiàng)目目團(tuán)隊(duì)，而有有時(shí)由變更引引入的重要風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變更可可能產(chǎn)生的影影響并基于風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行行管理。在變更控制提提議被批準(zhǔn)前前，應(yīng)明確該該變更的潛在在風(fēng)險(xiǎn)并確定定管理這些風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的策略。。35變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書(shū)面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？

批準(zhǔn)變更請(qǐng)求

確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。36四、變更控制制與產(chǎn)品質(zhì)量有有關(guān)的變更由由申請(qǐng)部門提提出后，應(yīng)當(dāng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制制定實(shí)施計(jì)劃劃并明確實(shí)施施職責(zé)，最終終由質(zhì)量管理理部門審核批批準(zhǔn)。變更實(shí)實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相相應(yīng)的完整記記錄。需要經(jīng)藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門批準(zhǔn)的變更更應(yīng)當(dāng)在得到到批準(zhǔn)后方可可實(shí)施。變更實(shí)施時(shí)，，應(yīng)當(dāng)確保與與變更相關(guān)的的文件均已修修訂。質(zhì)量管理部門門要保存所有有變更的文件件和記錄。37五、偏差處理理偏差——與已經(jīng)批批準(zhǔn)的影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、、條件、安全全、環(huán)境等不不相符的情況況，它包括藥藥品生產(chǎn)的全全過(guò)程和各種種相關(guān)影響因因素。偏差管理——對(duì)生產(chǎn)或或檢驗(yàn)過(guò)程中中出現(xiàn)的或可可能存在的影影響產(chǎn)品質(zhì)量量的偏差的處處理程序。任何背離既定定程序的偏差差都應(yīng)進(jìn)行記記錄并作出解解釋。應(yīng)有正式的偏偏差報(bào)告、調(diào)調(diào)查和批準(zhǔn)程程序。偏差與變更一一樣可能給制制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)進(jìn)行評(píng)估，確確定可能對(duì)制制品/患者造造成的風(fēng)險(xiǎn)。。38五、偏差處理理偏差處理的原原則任何人員必須須按照已經(jīng)批批準(zhǔn)的文件進(jìn)進(jìn)行管理和操操作。出現(xiàn)偏差必須須立即報(bào)告并并按偏差處理理的程序進(jìn)行行。嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)報(bào)偏差及產(chǎn)生生原因或未經(jīng)經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)進(jìn)行偏差處理理的情況。3939五、偏差處理理偏差的分類1根據(jù)偏差管理理的范圍分類類——實(shí)驗(yàn)室和和非實(shí)驗(yàn)室偏偏差A(yù).實(shí)驗(yàn)室偏差———任何與檢檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)關(guān)的因素所引引起的檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果偏差。包括取樣、樣樣品容器、存存放條件、檢檢驗(yàn)操作、計(jì)計(jì)算過(guò)程等問(wèn)問(wèn)題引起的偏偏差。4040B.非實(shí)驗(yàn)室偏差差——在排除除實(shí)驗(yàn)室偏差差以外的由于于其它任何因因素所引起的的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量量產(chǎn)生實(shí)際或或潛在的影響響的偏差。其又可分為：：——非生產(chǎn)工工藝偏差：因因操作工未按按程序操作、、設(shè)備故障、、生產(chǎn)環(huán)境或或錯(cuò)誤投料等等原因所引起起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際際或潛在的影影響的偏差。?！a(chǎn)工藝藝偏差：因工工藝本身缺陷陷引起對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)實(shí)際或潛在的的影響的偏差差，即使人員員操作、設(shè)備備和物料完全全正確也不可可避免。4141偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影影響程度的大大小分類42次要偏差細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時(shí)性的調(diào)整無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，嚴(yán)重違反GMP及SOP的文件必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進(jìn)行整改。嚴(yán)重偏差違反質(zhì)量政策或國(guó)家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施42當(dāng)發(fā)生生下列列事件件或結(jié)結(jié)果時(shí)時(shí)，必必須填填寫偏偏差報(bào)報(bào)告1）IPC試驗(yàn)驗(yàn)失敗敗11））純化化水供供水系系統(tǒng)2）IPC設(shè)備備異常常12））監(jiān)測(cè)測(cè)結(jié)果果超出出規(guī)定定限度度3）生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備或或設(shè)施施異常常13））在生生產(chǎn)/包裝裝區(qū)域域發(fā)現(xiàn)現(xiàn)昆蟲(chóng)蟲(chóng)4）功功能測(cè)測(cè)試失失敗14））計(jì)量量?jī)x器器的校校準(zhǔn)不不合格格5）物物料衡衡算和和/或或產(chǎn)率率結(jié)果果超標(biāo)標(biāo)15））超出出時(shí)限限的維維護(hù)6）配配方錯(cuò)錯(cuò)誤16）一一批內(nèi)內(nèi)設(shè)備備連續(xù)續(xù)停止止超過(guò)過(guò)3小小時(shí)7）操操作失失誤17）一一批內(nèi)內(nèi)設(shè)備備同一一故障障停止止超過(guò)過(guò)3次次8）生生產(chǎn)環(huán)環(huán)境異異常18））其他他重大大事件件和結(jié)結(jié)果9）缺缺少生生產(chǎn)記記錄文文件10））超標(biāo)標(biāo)結(jié)果果已經(jīng)經(jīng)確認(rèn)認(rèn)4343六、糾糾正措措施和和預(yù)防防措施施非常常重重要要的的定定義義糾正正措措施施(CorrectiveAction)：：為為了了消消除除已已發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的的不不符符合合或或其其他他不不期期望望現(xiàn)現(xiàn)象象的的根根源源所所采采取取的的行行動(dòng)動(dòng)，，防防止止事事情情的的再再發(fā)發(fā)生生。。預(yù)防防措措施施（（PreventiveAction））：：為為了了消消除除潛潛在在的的不不符符合合或或其其他他不不期期望望現(xiàn)現(xiàn)象象的的根根源源所所采采取取的的行行動(dòng)動(dòng)，，防防止止事事情情的的發(fā)發(fā)生生。。矯正正措措施施：：采采取取行行動(dòng)動(dòng)立立即即消消除除直直接接的的質(zhì)質(zhì)量量問(wèn)問(wèn)題題和和不不符符合合法法規(guī)規(guī)的的有有關(guān)關(guān)問(wèn)問(wèn)題題。。4444六、、糾糾正正措措施施和和預(yù)預(yù)防防措措施施一個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)的、標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的、、有效的的CAPA可以以保證（（目的））：偏差，不不符合性性、缺陷陷或其它它不期望望的情況況不再出現(xiàn)，或或被永久久糾正防止已識(shí)識(shí)別的潛潛在風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)再次發(fā)發(fā)生減少由于于已知的的問(wèn)題和和嚴(yán)重事事件引起起的召回回事件滿足法規(guī)規(guī)要求減少審計(jì)計(jì)過(guò)程中中的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)項(xiàng)提高一次次合格率率使生產(chǎn)過(guò)過(guò)程更嚴(yán)嚴(yán)格、持持續(xù)性更更好，提提高客戶戶滿意度度對(duì)于不可可能消除除根本原原因的缺缺陷降低低風(fēng)險(xiǎn)4545六、糾正正措施和和預(yù)防措措施企業(yè)應(yīng)當(dāng)當(dāng)建立糾糾正措施施和預(yù)防防措施系系統(tǒng)，對(duì)對(duì)投訴、、召回、、偏差、、自檢或或外部檢檢查結(jié)果果、工藝藝性能和和質(zhì)量監(jiān)監(jiān)測(cè)趨勢(shì)勢(shì)等進(jìn)行行調(diào)查并并采取糾糾正和預(yù)預(yù)防措施施。實(shí)施糾正正和預(yù)防防措施應(yīng)應(yīng)當(dāng)有文文件記錄46糾正和預(yù)防防的來(lái)源4747六、糾正措措施和預(yù)防防措施糾正和預(yù)防防措施的操操作規(guī)程內(nèi)內(nèi)容對(duì)投訴、召召回、偏差差、自檢或或外部檢查查結(jié)果、工工藝性能和和質(zhì)量監(jiān)測(cè)測(cè)趨勢(shì)以及及其他來(lái)源源的質(zhì)量數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分分析，確定定已有和潛潛在的質(zhì)量量問(wèn)題。必必要時(shí)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)采用適適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)方法；；調(diào)查與產(chǎn)品品、工藝和和質(zhì)量保證證系統(tǒng)有關(guān)關(guān)的原因；；確定所需采采取的糾正正和預(yù)防措措施，防止止問(wèn)題的再再次發(fā)生；；評(píng)估糾正和和預(yù)防措施施的合理性性、有效性性和充分性性；對(duì)實(shí)施糾正正和預(yù)防措措施過(guò)程中中所有發(fā)生生的變更應(yīng)應(yīng)當(dāng)予以記記錄；確保相關(guān)信信息已傳遞遞到質(zhì)量受受權(quán)人和預(yù)預(yù)防問(wèn)題再再次發(fā)生的的直接負(fù)責(zé)責(zé)人；確保相關(guān)信信息及其糾糾正和預(yù)防防措施已通通過(guò)高層管管理人員的的評(píng)審。48七、產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧分分析產(chǎn)品質(zhì)量回回顧是對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)過(guò)程的原輔輔料、關(guān)鍵鍵工藝控制制參數(shù)、產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵鍵質(zhì)量檢測(cè)測(cè)指標(biāo)、偏偏差及變更更、產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)定性情況況、管理及及變更等情情況進(jìn)行階階段性的回回顧總結(jié)。。便于質(zhì)量的的風(fēng)險(xiǎn)控制制、質(zhì)量的的改進(jìn)和提提升，產(chǎn)品品質(zhì)量回顧顧是非常好好的質(zhì)量管管理方法。。確認(rèn)工藝穩(wěn)穩(wěn)定可靠，，以及原輔輔料、成品品現(xiàn)行質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的適適用性，及及時(shí)發(fā)現(xiàn)不不良趨勢(shì)，，確定產(chǎn)品品及工藝改改進(jìn)的方向向。49七、產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧分分析產(chǎn)品質(zhì)量回回顧分析的的要求頻率每年對(duì)所有有生產(chǎn)的藥藥品按品種種進(jìn)行產(chǎn)品品質(zhì)量回顧顧分析?？砂凑债a(chǎn)品品的劑型分分類進(jìn)行質(zhì)質(zhì)量回顧，，如固體制制劑、液體體制劑和無(wú)無(wú)菌制劑等等?；仡櫡治鲰氻氂袌?bào)告。。對(duì)回顧分析析的結(jié)果進(jìn)進(jìn)行評(píng)估，，提出是否否需要采取取糾正和預(yù)預(yù)防措施或或進(jìn)行再確確認(rèn)或再驗(yàn)驗(yàn)證的評(píng)估估意見(jiàn)及理理由，并及及時(shí)、有效效地完成整整改。50七、產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧分分析強(qiáng)制回顧分分析情形1.產(chǎn)品所所用原輔料料變更，尤尤其是來(lái)自自新供應(yīng)商商的原輔料料；2.對(duì)關(guān)鍵鍵中間控制制點(diǎn)及成品品的檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果；3.所有不不符合質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的批批次及其調(diào)調(diào)查；4.所有重重大偏差及及相關(guān)的調(diào)調(diào)查、所采采取的整改改措施和預(yù)預(yù)防措施的的有效性；；5.生產(chǎn)工工藝或檢驗(yàn)驗(yàn)方法等的的所有變更更；6.已批準(zhǔn)準(zhǔn)或備案的的藥品注冊(cè)冊(cè)所有變更更；7.對(duì)穩(wěn)定定性考察的的結(jié)果及任任何不良趨趨勢(shì)；8.所有因因質(zhì)量原因因造成的退退貨、投訴訴、召回及及調(diào)查；9.與產(chǎn)品品工藝或設(shè)設(shè)備相關(guān)的的糾正措施施的執(zhí)行情情況和效果果；10.新獲獲批準(zhǔn)和有有變更的藥藥品，按照照注冊(cè)要求求上市后應(yīng)應(yīng)當(dāng)完成的的工作情況況；11.相關(guān)關(guān)設(shè)備和設(shè)設(shè)施，如空空調(diào)凈化系系統(tǒng)、水系系統(tǒng)、壓縮縮空氣等的的確認(rèn)狀態(tài)態(tài)；51起始材料中間材料原液成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)工藝參數(shù)數(shù)、分析結(jié)結(jié)果等的匯匯總分析產(chǎn)品質(zhì)量方方面的總結(jié)結(jié)年度產(chǎn)品回回顧分析趨勢(shì)分析的的定義環(huán)境、水監(jiān)監(jiān)測(cè)結(jié)果原輔料的質(zhì)質(zhì)量趨勢(shì)關(guān)鍵工藝參參數(shù)匯總52趨勢(shì)分析圖圖表平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行行動(dòng)調(diào)查并確定定出根本原原因帶有問(wèn)題嫌嫌疑的產(chǎn)品品不合格產(chǎn)品品53警戒限度系統(tǒng)的關(guān)鍵鍵參數(shù)超出出正常范圍圍，但未達(dá)達(dá)到糾偏限限度，需要要引起警覺(jué)覺(jué)，可能需需要采取糾糾正措施的的限度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。糾偏限度系統(tǒng)的關(guān)鍵鍵參數(shù)超出出可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，需要要進(jìn)行調(diào)查查并采取糾糾正措施的的限度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。54趨勢(shì)分析與與GMP觀觀念的成熟熟度及其合合規(guī)程度病態(tài)型公司司：我們從從未被逮到到，因此我我們做的相相當(dāng)不錯(cuò)。。反應(yīng)型公司司：符合規(guī)規(guī)定很重要要，所以每每次出現(xiàn)問(wèn)問(wèn)題的時(shí)候候我們都做做大量的工工作。前瞻型公司司：我們積極應(yīng)應(yīng)對(duì)自己存存在的問(wèn)題題并積極采采取措施。。自覺(jué)型公司司：符合藥藥品GMP對(duì)于我們來(lái)來(lái)講是我們們?nèi)粘５纳罘绞?。?5八、供應(yīng)商商的評(píng)估和和批準(zhǔn)質(zhì)量管理部部門應(yīng)對(duì)所所有生產(chǎn)用用物料的供供應(yīng)商進(jìn)行行質(zhì)量評(píng)估估，會(huì)同有關(guān)部部門對(duì)主要要物料供應(yīng)應(yīng)商（尤其其是生產(chǎn)商商）的質(zhì)量量體系進(jìn)行行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審審計(jì)。56九、投訴和和不良反應(yīng)應(yīng)報(bào)告投訴系指用戶或或其他人員員通過(guò)口頭頭或書(shū)面方方式所報(bào)告告的制藥企企業(yè)所售藥藥品可能的的或事實(shí)上上的質(zhì)量缺缺陷或藥物物不良反應(yīng)應(yīng)。藥品不良反反應(yīng)(ADR)是指在藥品品的正常用用法用量情情況下，人人體出現(xiàn)的的由用藥引引起的意外外或有害的的反應(yīng)，或或藥品應(yīng)用用于人體后后所出現(xiàn)的的使用目的的之外的對(duì)對(duì)人體不利利的作用的的總稱。57九、投訴和和不良反應(yīng)應(yīng)報(bào)告應(yīng)當(dāng)建立藥藥品不良反反應(yīng)報(bào)告和和監(jiān)測(cè)管理理制度，設(shè)設(shè)立專門機(jī)機(jī)構(gòu)并配備備專職人員員負(fù)責(zé)管理理。應(yīng)當(dāng)主動(dòng)收收集藥品不不良反應(yīng)，，對(duì)不良反反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳詳細(xì)記錄、、評(píng)價(jià)、調(diào)調(diào)查和處理理，及時(shí)采采取措施控控制可能存存在的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，并按照照要求向藥藥品監(jiān)督管管理部門報(bào)報(bào)告。關(guān)注有無(wú)因因產(chǎn)品質(zhì)量量問(wèn)題造成成的不良反反應(yīng)。58九、投訴和和不良反應(yīng)應(yīng)報(bào)告投訴1.是否有有處理投訴訴的SOP?2、投訴調(diào)調(diào)查記錄的的內(nèi)容是否否包括：產(chǎn)品品名稱活性性成分名稱稱規(guī)格格，劑型批號(hào)號(hào)投訴訴人姓名和和投訴性質(zhì)質(zhì)記錄錄，留樣調(diào)調(diào)查，其它它批產(chǎn)品調(diào)調(diào)查，相關(guān)關(guān)人員談話話調(diào)查查結(jié)果：““合理的””或“不合合理的”如果果是“合理理”的，預(yù)預(yù)防再次發(fā)發(fā)生的措施施投訴結(jié)案3、檢查前前一年的投投訴清單，，是否有多多次投訴的的產(chǎn)品？如如果是，是是否采取了了適當(dāng)?shù)募m糾正行動(dòng)？？4、嚴(yán)重的的質(zhì)量問(wèn)題題是否及時(shí)時(shí)報(bào)告政府府主管部門門？59九、投訴和和不良反應(yīng)應(yīng)報(bào)告案例磺胺酏劑藥藥害事件；；反應(yīng)停藥害害事件；甘汞(氯化化亞汞)制制劑藥害事事件；銀制劑藥害害事件；氨基比林藥藥害事件；；減肥藥二硝硝基酚藥害害事件；孕激素藥害害事件；三苯乙醇藥藥害事件；；二碘二乙基基錫藥害事事件；己烯雌酚藥藥害事件；；氯碘喹啉藥藥害事件