心力衰竭的藥物治療

心力衰竭的藥物治療中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥劑科郭善斌心力衰竭主要特征：肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血以及組織血液灌注不足定義：

是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合癥。絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。

基本病因原發(fā)性心肌損害缺血性心肌損害心肌炎和心肌病心肌代謝障礙性疾?。禾悄虿⌒募〔。琕itB1缺乏，心肌淀粉樣變性基本病因壓力負(fù)荷過重（PressureOverload,Afterload）在開始收縮時，心室所需克服的排血阻力-為后負(fù)荷。

取決于：主動脈順應(yīng)性周圍血管阻力血液黏度容量負(fù)荷過重（VolumeOverload,Preload）在舒張末期，心室所承受的容量負(fù)荷心臟瓣膜關(guān)閉不全左右心或動靜脈分流性先天性心血管病：間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉全身性血容量增多的疾病：慢性貧血、甲亢心臟負(fù)荷過重誘因1感染：呼吸道感染最常見、最重要，感染性心內(nèi)膜炎。2心律失常：房顫和各種快速性心律失常3血容量增加：攝入鈉鹽過多，靜脈滴入液體過多，過快4過度體力勞累或情緒激動：如妊娠后期，分娩5治療不當(dāng)：不恰當(dāng)停用洋地黃或降壓藥6原有心臟病變加重或并發(fā)其他疾?。喝鏑HD合并MI，風(fēng)濕性瓣膜病上出現(xiàn)風(fēng)濕活動，合并甲亢、貧血，肺栓塞。病理生理代償機(jī)制心力衰竭時各種體液因子的改變關(guān)于舒張性心功能不全心肌損害和心室重構(gòu)左心衰,右心衰和全心衰左心衰竭右心衰竭175018001850190019502000洋地黃類藥物

(1785)利尿劑用于治療心衰1987ACEI1998β受體阻滯劑1999醛固酮拮抗劑2003血管緊張素受體拮抗劑以改善預(yù)后為主要目的以緩激癥狀為主

1987年應(yīng)用ACE抑制劑治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)

CONSENSUS

不同于以往應(yīng)用正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑治療心衰的試驗(yàn)---

成功地降低了心衰的

死亡率27%從此----心肌重構(gòu)的概念

心衰治療決策的根本性轉(zhuǎn)變

神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑

開拓了生物學(xué)治療的新紀(jì)元

2001----中國--ACC/AHA--ESC

心力衰竭指南和建議

心衰治療決策的演變90年代～2001---修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)

阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重塑之間的惡性循環(huán)——治療的關(guān)鍵

心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變：

從短期的、血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

長期的、修復(fù)性策略、目的是有利地

改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)治療目的

1、從短期血流動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的，修復(fù)性的策略。

2、改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。

3、目標(biāo)不僅是改善癥狀，提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展。

4、降低心力衰竭的死亡率和住院率。治療方案

NYHA心功能I級：控制危險因素、ACE抑制劑NYHA心功能II級：ACE抑制劑、利尿劑β-受體阻滯劑地高辛用或不用NYHA心功能III級：ACE抑制劑、利尿劑β-受體阻滯劑、地高辛NYHA心功能IV級：ACE抑制劑、利尿劑地高辛、醛固酮受體拮抗劑

#病情不穩(wěn)定者謹(jǐn)慎應(yīng)用β-受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）?是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率?是心衰治療的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)?全部NYHAI、II、III、IV級患者（IA）

所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊叨急仨毷褂肁CEI，而且需要無限期地終生使用除非有禁忌證或不能耐受

ACE抑制劑Figure3InApril1991,a50-year-oldwomanwasreferredfortreatmentofseverecongestiveheartfailureduetocoronaryarterydiseaseandmitralregurgitation.Atthattime,shehadmarkedcardiomegalywithapulmonarycapillarywedgepressure(PCWP)of25mmHgandadecreasedcardiacoutput(CO)of2.81.Min-1.Herleftventricularejectionfraction(EF)wasreducedto27%.Followingtreatmentwithdigitalis,diuretics,andanangiotensinconvertingenzymeinhibitorfor14months,therewassubstantialregressionofcardiomegalywithareductioninPCWPto7mmHgandimprovementincardiacoutputandejectionfraction.Thisregressionofleftventricularremodellingwasaccompaniedbymarkedclinicalimprovement.39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果

顯示了ACEI對心衰的顯著益處ACEI組降低24％

P<0.001

ACEI降低35％

P<0.001因心力衰竭住院或死亡總死亡率JAMA,May10,1995;273(18):1450-6ACEI禁忌證（1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者妊娠婦女

絕對禁用ACEI（2）以下情況須慎用：①血肌酐顯著升高（>3mg/dl）②高鉀血癥（>5.5mmol/L）③有癥狀性低血壓（收縮壓<90mmHg)

經(jīng)處理改善后再決定是否應(yīng)用ACEI

左室流出道梗阻,如:主動脈瓣狹窄、肥厚性心肌病

ACEI制劑?

為類效應(yīng)?組織親和力並未顯示差異?可與阿斯匹林合用劑量：中等劑量或可以耐受的靶劑量盡早與阻滯劑合用。

二者合用后，還可根據(jù)臨床情況，分別調(diào)整各自的劑量?并用醛固酮受體拮抗劑時，ACEI需減量?ACEI必需從極小劑量開始，每1~2周劑量加倍起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d賴諾普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d治療心力衰竭的ACEI及其劑量注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI

ACEI的不良反應(yīng)

與AⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)：咳嗽、血管性水腫戴閨柱

低血壓

常見于首劑或增量時（24~48小時）

有顯著低鈉血癥（＜130mmol/L）

近期快速利尿者易于發(fā)生為防止低血壓，ACEI應(yīng)堅(jiān)持從極小劑量開始出現(xiàn)有癥狀的低血壓時：

停用不必要的、對心衰無作用的擴(kuò)血管劑，如：α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑可將利尿劑減量或停用1-2d

或放寬鹽的限制

③減小ACEI劑量

腎功能惡化

重度心衰NYHA-IV級患者、低鈉血癥者易于發(fā)生腎功能惡化ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。如果肌酐增高<30%，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測如果肌酐增高30%，ACEI應(yīng)減量或停用

心衰患者腎功能受損發(fā)生率高(63~29%)

且死亡率相應(yīng)增加1.5~2.3倍可考慮選用肝、腎雙通道排泄的ACEI

當(dāng)CrCl=10~30ml/min，

福辛普利是唯一不需調(diào)整劑量的ACEI

（ESCACEIConsensus）

高血鉀癥

腎功能惡化、補(bǔ)鉀、并用保鉀利尿劑

尤其合并糖尿病時易于發(fā)生

應(yīng)用ACEI，不必同時加用鉀鹽，或保鉀利尿劑并用醛固酮拮抗劑時，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑

用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測

如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI

與激肽有關(guān)的副作用

咳嗽

特點(diǎn)為干咳，見于治療開始的幾個月內(nèi)

注意排除其它原因引起的咳嗽，如肺淤血

咳嗽不嚴(yán)重者應(yīng)鼓勵繼續(xù)應(yīng)用ACE-I

不能耐受時，可停用ACE-I,代以ARB

血管性水腫罕見（＜1%發(fā)生率），但可致聲帶水腫而有生命危險

常見于首次用藥或治療最初

24h

內(nèi)

一旦疑為血管性水腫，應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACE抑制劑戴閨柱

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用ACE-I+β-阻滯劑---最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合

ACE-I+β-阻滯劑+ALDAnt.(IB)---警惕高鉀血癥

---ACE-I應(yīng)減量

ARB+ACE-I有較小效益---IIb類不推薦ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用利尿劑種類*作用于Henle襻的襻利尿劑

呋噻米（速尿，furosemide）*作用于遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類

氯噻嗪、氯噻酮*保鉀利尿劑

螺內(nèi)酯（安體舒通，spironolactone）氨苯喋啶(triamterene)阿米洛利（amiloriden）利尿劑在心力衰竭治療中的作用

①對于心衰癥狀的改善，利尿劑比任何藥物都快②利尿劑是唯一能夠最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物③合理地應(yīng)用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物成功應(yīng)用的關(guān)鍵

不恰當(dāng)?shù)卮髣┝渴褂美騽﹦t會導(dǎo)致血容量不足，增加ACE抑制劑和血管擴(kuò)張劑發(fā)生低血壓的危險性及ACE抑制劑和AngII受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的危險利尿劑的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：所有心力衰竭患者有液體潴留的證據(jù)或原先有液體潴留制劑選擇：僅有輕度液體潴留而腎功能正常的心力衰竭患者，可選用噻嗪類，尤其適用于伴有高血壓的心力衰竭患者有明顯液體潴留，特別當(dāng)伴有腎功能受損時，宜選用襻利尿劑，如呋噻米

利尿劑的臨床應(yīng)用

用法：從小劑量開始呋噻米20mg/d，氫氯噻嗪25mg/d逐漸增量直至尿量增加體重每日減輕0.5-1.0kg，一旦病情控制即可以最小有效量長期維持一般需無限期使用。

氫氯噻嗪100mg/d已大最大效應(yīng)，再增量亦無效

呋噻米的劑量與效應(yīng)是線性關(guān)系，劑量不受限一般建議口服最大量250mg/d利尿劑抵抗

概念：隨著心力衰竭的進(jìn)展，腸管水腫或小腸低灌注，藥物吸收延遲，加之，由于腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害，因而當(dāng)心力衰竭進(jìn)展惡化時，常需加大利尿劑劑量。最終，再大的劑量也無反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗。利尿劑抵抗—治療①靜脈應(yīng)用利尿劑②2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用③合用ACE抑制劑④在襻利尿劑和ACE抑制劑的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯⑤控制水鈉攝入⑥應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺（2-5ng/kg.min）不良反應(yīng)

①電解質(zhì)丟失②神經(jīng)內(nèi)分泌激活③低血壓和氮質(zhì)血癥洋地黃臨床應(yīng)用地高辛沒有明顯的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而早期應(yīng)用并非必要，建議在應(yīng)用ACE抑制劑、利尿劑及β受體阻滯劑基礎(chǔ)上，如果癥狀仍持續(xù)存在，則加用地高辛。地高辛治療心力衰竭應(yīng)與利尿劑、ACE抑制劑和β受體阻滯劑合用。地高辛更適宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房纖顫患者。急性心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動患者，宜選用注射制劑毛花甙丙（西地蘭）。不推薦地高辛用于NYHA心功能I級患者的治療。用法

地高辛：2-3小時血藥濃度達(dá)高峰4-8小時獲最大效應(yīng)，t1/21.6天7天后血漿濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，85%由腎臟排出維持量法0.125-0.25mg/d毛花甙丙：注射后10分鐘起效1-2小時達(dá)高峰每次0.2-0.4mg稀釋后靜注24小時總量0.8-1.2mg洋地黃中毒

心律失常：室性期前收縮，多表現(xiàn)為二聯(lián)律非陣發(fā)性交界性心動過速房性期前收縮心房顫動及房室傳導(dǎo)阻滯

快速性心律失常伴有傳導(dǎo)阻滯是洋地黃中毒的特征性表現(xiàn)胃腸道癥狀：如厭食，惡心和嘔吐神經(jīng)精神癥狀：如視覺異常，定向力障礙，昏睡及精神錯亂影響洋地黃中毒的因素

輕度中毒量為有效治療量的2倍，安全窗小心肌在缺血、缺氧情況下，中毒劑量更小低血鉀是常見原因腎功不全及其他藥物相互作用胺碘酮，異搏定，阿斯匹林，可降低地高辛經(jīng)腎排泄率而中毒。中毒的處理

*中毒發(fā)生后應(yīng)立即停藥*對快速性心律失常者如血鉀低則可用靜脈補(bǔ)鉀，如血鉀不低可用利多卡因或苯妥英鈉*電復(fù)律一般禁用，因易導(dǎo)致心室顫動*有傳導(dǎo)阻滯及緩慢心律失常者可用阿托品0.5-1.0mg皮下或靜脈注射，一般不需安置臨時心臟起搏器。β-受體阻滯劑作用機(jī)制

腎上腺素能受體通路的過度激活對心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素（NE）的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷。另外，NE可刺激心肌細(xì)胞的肥大和胚胎基因的再表達(dá)，通過β1-受體通路使心肌細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)亡，作用于β-受體刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成；資料充分說明慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑是產(chǎn)生心力衰竭的病理基礎(chǔ)。而β1-受體信號傳導(dǎo)的致病性明顯大于β2、α-受體，這就是應(yīng)用β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的病理基礎(chǔ)。臨床應(yīng)用

適應(yīng)癥：所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級患者病情穩(wěn)定LVEF40%者，均必須應(yīng)用β-受體阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受。NYHA心功能IV級患者，如病情已穩(wěn)定，無液體潴留，體重恒定，且不需靜脈用藥者，也可應(yīng)用。禁忌癥：支氣管痙攣性疾病，心動過緩（心率60次/分），Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器）均不能應(yīng)用。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用。癥狀改善常在治療2-3個月后才出現(xiàn)，不良反應(yīng)可在治療早期就發(fā)生，但一般不妨礙長期治療。用藥方法需從極低劑量開始美托洛爾緩釋片12.5mg，每天1次比索洛爾1.25mg，每天1次卡維地洛3.125mg，每天2次如患者能耐受前一劑量，可每隔2-4周將劑量加倍起始治療前和治療期間患者必須體重恒定如何確定最大劑量

實(shí)際應(yīng)用中，不按患者的治療反應(yīng)來定，應(yīng)增加到事先設(shè)定的靶劑量。如患者不能耐受靶劑量，亦可用較低劑量，即最大耐受量。臨床試驗(yàn)表明高劑量優(yōu)于低劑量，但低劑量仍能降低死亡率。目標(biāo)劑量的確定

參考臨床試驗(yàn)所用的最大劑量，但治療易個體化，以達(dá)到最大耐受量，使清醒靜息心率不<55次/分。應(yīng)避免突然撤藥（撤藥程序與增量程序相反），以防引起病情顯著惡化。如病情惡化需靜脈用藥時，可將β-受體阻滯劑暫時減量或停藥，病情穩(wěn)定后繼續(xù)應(yīng)用。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥時，磷酸二酯酶抑制劑較β-受體激動劑更為合適，因后者的作用可被β-受體阻滯劑所拮抗。注意事項(xiàng)⑴低血壓⑵一般情況下不主張將利尿劑減量，以免增加水鈉潴留的危險。液體潴留與心衰加重，常在起始治療3-5天后體重增加，如不處理，1-2周后常致心力衰竭惡化。因此，要求患者每日稱體重，如有增加，應(yīng)增加利尿劑的用量，直至體重恢復(fù)到治療前的水平⑶心動過緩，如房室傳導(dǎo)阻滯，低劑量β-受體阻滯劑不易發(fā)生這類不良反應(yīng)，但高劑量時心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率高達(dá)5%-10%，如心率<55次/分或出現(xiàn)Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減少β-受體阻滯劑的劑量制劑的選擇

目前的建議是選擇性β1-受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性β兼α1-受體阻滯劑卡維地洛均可用于慢性心力衰竭。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）

臨床應(yīng)用建議ARB治療心力衰竭有效，但其效應(yīng)是否相當(dāng)于或優(yōu)于ACE抑制劑，尚無定論，當(dāng)前仍不宜以ARB取代ACE抑制劑而廣泛用于心力衰竭的治療，未應(yīng)用過ACE抑制劑和能耐受ACE抑制劑的心力衰竭患者，仍以ACE抑制劑為首選。ARB可用于不能耐受ACE抑制劑不良反應(yīng)的心力衰竭患者，如咳嗽、血管性水腫等。臨床應(yīng)用建議ARB應(yīng)用時，也是從小劑量開始，逐漸增加至目標(biāo)劑量，如纈沙坦40mg,每日二次開始，每隔2周劑量加倍，至目標(biāo)劑量160mg，每日二次。氯沙坦每日12.5mg開始，每隔2周劑量加倍，至目標(biāo)劑量每日50mg，ELITE試驗(yàn)中，可增量至每日100mg。心力衰竭患者對β-受體阻滯劑有禁忌癥時，纈沙坦與ACE抑制劑可聯(lián)合應(yīng)用。ARB與ACE抑制劑相同，應(yīng)用時注意事項(xiàng)也相同，其均能引起低血壓、高血鉀及腎功能惡化。醛固酮拮抗劑—螺內(nèi)酯臨床應(yīng)用據(jù)目前研究結(jié)果，對NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級心力衰竭患者，可考慮應(yīng)用螺內(nèi)酯。心力衰竭患者已應(yīng)用ACE抑制劑、利尿劑等治療，而且，已逐漸增加到合適劑量時，可考慮應(yīng)用螺內(nèi)酯，對于適合使用β-受體阻滯劑的病人，何時加用螺內(nèi)酯治療，尚不明確。用量

如果血清鉀濃度在正常范圍內(nèi)，螺內(nèi)酯起始劑量為每日20mg如果出現(xiàn)高血鉀或腎功能不全，螺內(nèi)酯應(yīng)減量如果心力衰竭繼續(xù)加重而病人又可耐受螺內(nèi)酯治療，螺內(nèi)酯可增至每日40mg不良反應(yīng)

高鉀血癥每日使用螺內(nèi)酯