第8章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1兩位美國科學(xué)家理查德·阿克塞爾和琳達(dá)·巴克因發(fā)現(xiàn)人類嗅覺系統(tǒng)的奧秘而榮獲04年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。他們所進行的一系列先驅(qū)性的研究向我們清楚地闡釋了我們的嗅覺系統(tǒng)是如何運作的。他們發(fā)現(xiàn)了一個大型的基因家族。這一基因家族由1000種不同的基因組成(占我們基因總數(shù)的百分之三)，這些基因構(gòu)成了相當(dāng)數(shù)量的嗅覺受體種類。這些受體位于嗅覺受體細(xì)胞之內(nèi)，這些細(xì)胞在鼻上皮的上端，可以探測到吸入的氣味分子。瑞典科學(xué)院公布諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者研究成果---2004美國科學(xué)家理查德-阿克塞爾和琳達(dá)-巴克分享殊榮

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細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述-細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號的整合與控制3細(xì)胞通訊：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)4細(xì)胞通訊的一般過程◆信號分子的產(chǎn)生

信號分子◆細(xì)胞識別（Cellrecognition）

受體蛋白◆信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signaltransduction）胞內(nèi)信號特定基因表達(dá)應(yīng)答反應(yīng)

5細(xì)胞通訊的作用●

細(xì)胞間的通訊對于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長、分裂、分化和死亡是必須的。6細(xì)胞通訊引起的反應(yīng)◆酶活性的變化◆基因表達(dá)的變化◆細(xì)胞骨架構(gòu)型◆通透性的變化◆DNA合成活性的變化◆細(xì)胞死亡程序的變化等。7（一）細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞通訊的三種方式

通過分泌化學(xué)信號進行通訊通過細(xì)胞間接觸進行的通訊間隙連接和胞間連絲分泌化學(xué)信號進行的通訊8①分泌化學(xué)信號進行的通訊-作用方式9分泌化學(xué)信號進行的通訊-作用方式自分泌：存在于病例條件下（腫瘤細(xì)胞增殖）10●通過質(zhì)膜上的信號分子同靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子的接觸。

包括細(xì)胞-細(xì)胞粘著，細(xì)胞-基質(zhì)粘著，接觸依賴性通訊在胚胎發(fā)育與分化過程中有重要意義。②通過細(xì)胞接觸進行通訊③通過間隙連接與胞間連絲進行通訊●

通訊連接：間隙連接(動物）和胞間連絲（植物）（一）細(xì)胞通訊的方式通過細(xì)胞接觸進行的通訊11細(xì)胞通訊：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊:信號通路（signalingpathway）:

細(xì)胞接受外界信號，通過一整套特定的機制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號通路。12（二）細(xì)胞信號分子◆激素

甾類激素和甲狀腺素（親脂性）；肽類激素（親水性）◆局部介質(zhì)細(xì)胞分泌化學(xué)介質(zhì)(localchemicalmediator)到細(xì)胞外液中作用于鄰近靶細(xì)胞表面受體，產(chǎn)生第二信使等引起細(xì)胞應(yīng)答.◆神經(jīng)遞質(zhì)

(neurotransmitters)

●神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細(xì)胞分泌到觸突(synapses)中的信號分子

●它們在進入靶細(xì)胞之前，觸突必需同靶細(xì)胞挨得很近很近

●為了引起鄰近靶細(xì)胞的反應(yīng)，還必需產(chǎn)生電信號。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連接的靶細(xì)胞。概念:

在細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的化學(xué)分子分類:13信號分子的類型14（二）受體（receptor）概念:

能夠識別和選擇結(jié)合信號分子并能引起一系列生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子. ◆多為糖蛋白存在部位:◆細(xì)胞表面（表面受體）◆細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞內(nèi)受體）15細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)受體:胞外親水性信號分子所激活胞外親脂性信號分子所激活,為基因調(diào)控蛋白16受體的作用特性:◆結(jié)合特異性----與信號分子空間結(jié)構(gòu)的互補。◆效應(yīng)特異性：不同靶細(xì)胞可能以不同的方式應(yīng)答于相同的化學(xué)信號（受體不同），引發(fā)細(xì)胞不同反應(yīng)?！羰荏w交叉(receptorcrossover)

★胰島素受體除結(jié)合胰島素外,還可以同胰島素樣生長因子結(jié)合。

★糖皮質(zhì)(激)素受體除同糖皮質(zhì)(激)素結(jié)合以外,還可同其它甾類激素結(jié)合◆可逆性

配體與受體的結(jié)合是可逆的?！?/p>

特定的組織定位

受體在體內(nèi)的分布、種類和數(shù)量均隨組織的不同而不同。17（二）第二信使18第二信使的概念(secondmessenger)

大多數(shù)激素類信號分子不能直接進入細(xì)胞，只能通過同膜受體結(jié)合后進行信息轉(zhuǎn)換，通常把細(xì)胞外的信號稱為第一信使，而把細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號物質(zhì)稱為第二信使。概念：胞內(nèi)產(chǎn)生的小分子，其濃度變化（增加或減少）應(yīng)答于胞外信號與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，并在細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中行使功能。第二信使至少有兩個特征:

▲是第一信息同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)，僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信息分子；▲能啟動或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)。

目前公認(rèn)的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。19信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開關(guān)蛋白激酶-靶蛋白磷酸化蛋白磷酸酶：靶蛋白去磷酸化GTPase開關(guān)蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白+GTP-開啟鳥苷酸結(jié)合蛋白+GDP-關(guān)閉20二信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)信號途徑的特點

●信號轉(zhuǎn)換(受體識別；第二信使）

●逐級放大（酶的逐級激活等）●終止或降低細(xì)胞反應(yīng)（受體脫敏或受體下調(diào)）細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用：

在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，上游蛋白對下游蛋白活性的改變主要是通過添加或除去磷酸基團進行的。21細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用22◆信號分子的產(chǎn)生

信號分子◆細(xì)胞識別（Cellrecognition）

受體蛋白◆信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signaltransduction）細(xì)胞通訊：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。23第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體：本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白細(xì)胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)：

含三個結(jié)構(gòu)域

◆C端結(jié)構(gòu)域:結(jié)合激素

◆中間結(jié)構(gòu)域:DNA結(jié)合位點

◆N端結(jié)構(gòu)域:激活轉(zhuǎn)錄24胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu):25類固醇激素誘導(dǎo)的基因活化初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用反應(yīng)階段：26NO介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NO很容易從制造的細(xì)胞中擴散出來并且進入到鄰近的細(xì)胞。由于NO的半衰期很短(5-10秒鐘)，所以它只能作用于相鄰細(xì)胞。NO作用的靶酶是鳥苷環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)變成cGMP。

cGMP

通過cGMP依賴的蛋白激酶G的活化抑制肌動-肌球蛋白復(fù)合物信號通絡(luò)，導(dǎo)致平滑肌舒張。27

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述-細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號的整合與控制28通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞細(xì)胞表面受體主要類型∶◆離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)；◆G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)；◆酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)。29三種類型的表面受體30(一)離子通道偶聯(lián)受體◆見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。

◆受體本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰膽堿受體就是離子通道偶聯(lián)受體。◆它們多為數(shù)個亞基組成的寡聚體蛋白,除有配體結(jié)合部位外,本身就是離子通道的一部分,并籍此將信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)。四次/六次跨膜蛋白.31乙酰膽堿受體:32(二)G-蛋白偶聯(lián)受體◆

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞:配體與受體結(jié)合后,將信號傳與下游的靶蛋白時,需要與G蛋白的激活相偶聯(lián),進而在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使.G蛋白:

三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白.33G蛋白偶聯(lián)受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組成成分？34G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路根據(jù)引起的級聯(lián)反應(yīng)的不同，分為：

◆

cAMP信號通路

◆

磷脂酰肌醇信號通路35

cAMP信號通路◆cAMP信號途徑又稱PKA系統(tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡稱(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆該系統(tǒng)屬G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；◆在該系統(tǒng)中,細(xì)胞外信號要被轉(zhuǎn)換成第二信使cAMP引起細(xì)胞反應(yīng)。36cAMP信號通路的組成成分：◆信號受體(Receptor)7次跨膜的膜整合蛋白。◆G-蛋白

將受體接收的信號后，G-蛋白被活化（結(jié)合GTP），進而可激活下游的效應(yīng)物。

◆效應(yīng)物（靶蛋白）

腺苷酸環(huán)化酶C37在信號傳遞中，必有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機制來調(diào)控其傳遞?。　窦せ钚?/p>

由激活型的信號作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)。●抑制型

通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。38激活型、抑制型系統(tǒng)組成激活型抑制型受體激活型受體(Rs)抑制型受體(Ri)G-蛋白激活型的G-蛋白（Gs）抑制型G-蛋白(Gi)靶蛋白腺苷酸環(huán)化酶（C）39激活型與抑制型受體進行信號傳導(dǎo)的效應(yīng)ssii40G-蛋白G蛋白:

三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白.◆組成:

一般由三個亞基組成,分別叫α、β、γ,β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起?！艄δ芪稽c:

α亞基具有三個功能位點：①GTP結(jié)合位點;②鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點;③腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點。41Gs的偶聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶的模型

42cAMP信號通路效應(yīng)ATPcAMPMg2+，orMn2+腺苷酸環(huán)化酶激活靶酶蛋白激酶A（ProteinkinaseA，PKA）級聯(lián)反應(yīng)？？信號的解除：環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP43蛋白激酶A的激活調(diào)節(jié)亞基催化亞基44蛋白激酶A的作用機理被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用:

PKA使其靶酶磷酸化：絲氨酸、蘇氨酸殘基

直接激活特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（cAMPresponseelementbindingprotein,orCREB）.45cAMP及其信號放大46總結(jié)：cAMP信號途徑的反應(yīng)鏈？47磷脂酰肌醇信號通路G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)的一種。該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號通路,或稱為PKC(ProteinkinaseC)系統(tǒng)。組成成分：◆信號受體(Receptor)：接受的信號分子有信號分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)類和一些局部介質(zhì) ◆G-蛋白

◆效應(yīng)物：磷脂酶C（PLC）48磷脂酰肌醇信號通路效應(yīng)G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受體49磷脂酰肌醇信號通路效應(yīng)→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng).→DG→激活PKC→蛋白磷酸化.

或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH.內(nèi)源Ca2+庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+

）50磷脂肌醇信號途徑51蛋白激酶C的激活CaM

◆受CaM調(diào)節(jié)的酶:腺苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶鈣調(diào)蛋白激酶Ca2+-ATP酶……◆

PIP2水解釋放出的DAG是水不溶的(非極性的)，一直停留在質(zhì)膜上?！?/p>

一旦IP3動員釋放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC結(jié)合到質(zhì)膜上并使之激活?！?/p>

4個結(jié)構(gòu)域,每個結(jié)構(gòu)域結(jié)合一個Ca2+52PKC的激活與基因調(diào)控53磷脂肌醇信號途徑54(三)酶聯(lián)受體(enzymelinkedreceptor)◆受體蛋白既是受體又是酶，一旦與配體結(jié)合即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體(catalyticreceptor)?！暨@類受體傳導(dǎo)的信號主要與細(xì)胞生長、分裂有關(guān)。55酶聯(lián)受體56酶聯(lián)受體的種類●酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(tyrosinekinase-linkedreceptors):表皮生長因子受體(Epidermalgrowthfactor,EGF);胰島素受體(insulinreceptor)

●受體鳥苷環(huán)化酶(Receptorguanylyl

cyclase)；●受體酪氨酸磷酸酶(Receptoroftyrosinephophatase);●受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase)；●受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(Receptorserine/threonine

kinase)。57酶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)58酶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)◆與配體結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域；

◆膜內(nèi)部分具有有一個具有酶或與酶有關(guān)的結(jié)構(gòu)域；◆單次跨膜結(jié)構(gòu)域。59酪氨酸蛋白激酶的激活60Ras蛋白：癌基因產(chǎn)物；190各氨基酸組成的GTP結(jié)合蛋白；具有分子開關(guān)作用，30％癌癥ras基因突變。接頭蛋白（生長因子受體結(jié)合蛋白－2，GRB-2)信號通路中有關(guān)的酶（鳥苷酸釋放因子GRF;GTP酶活化蛋白GAP;SOS)61受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路◆

Ras是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物；◆通路:信號(配體)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→激活RTK的激酶活性→接頭蛋白→胞內(nèi)信號蛋白(Ras)→啟動信號傳導(dǎo)62RTK-Ras

蛋白信號傳遞途徑◆

細(xì)胞外信號→受體→Ras→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK，轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化→激活靶基因→細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。63Ras

的信號放大作用