2015卵圓孔未閉處理策略專家建議

2015《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專家建議》解讀李貴雙

房間隔發(fā)育過程背景房間隔缺損是常見的先天性心臟異常，其主要危害是心房水平左向右分流導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，右心衰竭。卵圓孔未閉以前對(duì)其危害性認(rèn)識(shí)不足，近來的研究發(fā)現(xiàn)其可以引起多種健康危害。小房缺和卵圓孔未閉的危害性不同，但往往不容易鑒別。一、房間隔的胚胎發(fā)育心臟的胚胎發(fā)育分為三個(gè)階段：

（一）原始心臟的形成

（二）心臟外形的建立

（三）心臟內(nèi)部的分隔房間隔的胚胎發(fā)育房間隔的胚胎發(fā)育在胚胎的第4周末，原始心腔開始分隔為四個(gè)房室腔。心房和心室也有間隔自中線的兩端向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)，將心腔分隔成為兩個(gè)心房和兩個(gè)心室。心房間隔自后上壁中線開始，對(duì)向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)，下緣呈新月形，終于和心內(nèi)膜墊融合，稱為原發(fā)房間隔，將心房分隔為左、右兩個(gè)腔隙。房間隔的胚胎發(fā)育當(dāng)原發(fā)房間隔向下生長(zhǎng)而尚未和心內(nèi)膜墊融合以前，其上部逐步被吸收，構(gòu)成兩側(cè)心房的新通道，稱為房間隔繼發(fā)孔。在繼發(fā)孔形成的同時(shí)，于原發(fā)房間隔的右側(cè)，另有繼發(fā)房間隔出現(xiàn)，其下緣的新月形開口并不對(duì)向心內(nèi)膜墊，而是偏向后下方，對(duì)向下腔靜脈入口生長(zhǎng)。房間隔的胚胎發(fā)育房間隔的胚胎發(fā)育為了維持胎兒左心的血循環(huán)，繼發(fā)房間隔的下緣和原發(fā)房間隔的上緣雖然互相接觸，但并不融合。原發(fā)房間隔如同瓣膜（卵圓孔瓣膜），只允許血液自右向左轉(zhuǎn)流，而能防止自左向右的逆流。原發(fā)隔和繼發(fā)隔間的孔道呈卵圓形，稱為卵圓孔。房間隔的胚胎發(fā)育房間隔的胚胎發(fā)育嬰兒出生后，開始呼吸，左心房壓力太于右心房，卵圓孔瓣膜緊貼繼發(fā)房間隔，關(guān)閉卵圓孔。一般在第八月或更長(zhǎng)的時(shí)間，完全斷絕左、右兩心房間的血運(yùn)。如果3歲以上卵圓孔仍未閉合，稱為卵圓孔未閉。成人尸檢發(fā)現(xiàn)25%～34%的人存在卵圓孔未閉。這種小孔的存在，血液分流較少，在臨床上并無重要的血流動(dòng)力學(xué)意義。房間隔的胚胎發(fā)育房間隔的胚胎發(fā)育如在發(fā)育的過程中，原發(fā)房間隔停止生長(zhǎng)，不與心內(nèi)膜墊融合而遺留間隙，即成為原發(fā)孔（或第一孔）缺損。房間隔的胚胎發(fā)育房間隔的胚胎發(fā)育如原發(fā)房間隔被吸收過多，或繼發(fā)房間隔發(fā)育障礙，則上下兩邊緣不能接觸，遺留缺口，形成繼發(fā)孔（或第二孔）缺損，這是臨床上常見的一種。房間隔的胚胎發(fā)育正常卵圓孔

大房間隔的胚胎發(fā)育形成及結(jié)構(gòu)的不同卵圓孔：原發(fā)隔和繼發(fā)隔未粘連形成的一種搭錯(cuò)樣、活瓣樣、隧道樣結(jié)構(gòu)：原發(fā)隔瓣在左房側(cè)，繼發(fā)隔在右房側(cè)，依據(jù)左右心房?jī)?nèi)的壓力變化，卵圓孔裂隙的大小隨之變化。中央型小房缺：原發(fā)隔的繼發(fā)孔吸收過大；繼發(fā)隔發(fā)育不良、過短；卵圓窩處原發(fā)隔吸收形成的小孔。此處原發(fā)隔和繼發(fā)隔沒有重疊，左右心房直接相通。二、形成及結(jié)構(gòu)的不同PFO相關(guān)綜合征隱源性卒中偏頭痛斜臥呼吸－直立型低氧血癥綜合征冠狀動(dòng)脈正常的心肌梗死減壓綜合征高原肺水腫阻塞性睡眠呼吸暫停急性加重腦白質(zhì)損傷不能解釋的急性缺血事件……閉合PFO的臨床意義臨床探索采用閉合PFO的方法來預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)事件、治療偏頭痛和斜臥呼吸-直立型低氧血癥等。雖然大多數(shù)臨床研究顯示出較好的療效，但循證研究仍有爭(zhēng)議。PFO與反常性栓塞反常性栓塞是指靜脈系統(tǒng)和右心房的血栓通過心臟內(nèi)的交通從右心進(jìn)入左心系統(tǒng)引起的栓塞。反常性栓塞發(fā)生率占動(dòng)脈栓塞的2%-16%。臨床已發(fā)現(xiàn)腦栓塞、氣體栓塞、脂肪栓塞和潛水時(shí)發(fā)生的神經(jīng)減壓病等都與反常性栓塞有密切關(guān)系。PFO與反常性栓塞PFO的大小、RLS的多少及其結(jié)構(gòu)特征等與反常性栓塞的發(fā)生密切相關(guān)。PFO越大、RLS分流量越多，反常性栓塞的發(fā)生率也越高。直徑＞4mm的PFO，一過性腦缺血發(fā)作（TIA）和缺血性腦卒中發(fā)生或復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性均明顯增加。PFO合并ASAJE(房間隔膨脹瘤)及Chiari網(wǎng)更易發(fā)生反常性栓塞。RESPECT研究亦證實(shí)合并ASA或者大量RLS的PFO患者可從封堵術(shù)中獲益。DeCastro等發(fā)現(xiàn)，原發(fā)房間隔活動(dòng)度與腦卒中有關(guān)，活動(dòng)度＞6.5mm或靜息時(shí)有PFO-RLS為發(fā)生和再發(fā)腦卒中的高危人群。強(qiáng)人打不過卵圓孔PFO的診斷PFO主要通過超聲心動(dòng)圖診斷，包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）和經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（cTCD），甚至還可以用CT或磁共振成像（MRI）來檢查。（1）TTE和cTTE成人因受各種因素如肥胖、肺氣過多等的影響，常規(guī)TTE對(duì)PFO檢出率很低。TTE劍下兩房切面，PFO檢出率最高，為最佳切面。常規(guī)TTE雖可見原發(fā)隔和繼發(fā)隔呈“搭錯(cuò)樣改變”，但即使結(jié)合彩色多普勒顯像亦很難準(zhǔn)確測(cè)量PFO的大小。TTE疑似PFO者可行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTTE）檢查，cTTE檢查的敏感性可達(dá)63%～100%。（2）TEE和cTEETEE是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”和首選方法。高度懷疑有心源性栓塞時(shí)行TEE檢查，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)TTE漏診的病例。當(dāng)cTTE發(fā)現(xiàn)PFO存在RLS時(shí)，行TEE檢查可明確房間隔解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)PFO進(jìn)行分類，指導(dǎo)PFO封堵治療，如明確PFO的形態(tài)、位置、并發(fā)缺損的數(shù)量和大小、殘余房間隔長(zhǎng)度、軟硬情況以及可能會(huì)影響封堵器放置的其它解剖結(jié)構(gòu)。TEE可比較準(zhǔn)確的測(cè)量PFO大小，值得注意的是PFO開放直徑是可變化的，有效Valsalva動(dòng)作后測(cè)量的開放直徑接近其真實(shí)大小。PFO的診斷超聲心動(dòng)圖TEE診斷PFO依據(jù)PFO寬度（定量方法）：大：直徑＞4mm;中：直徑2～4mm；?。褐睆剑?mm。

根據(jù)cTTE左心微泡顯影的時(shí)間，可判斷RLS來源于心臟內(nèi)或肺動(dòng)靜脈通道（PAVMs）。顯影時(shí)間在3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，RLS多來源于PFO，超過5個(gè)心動(dòng)周期多考慮為PAVMs。目前尚沒有一項(xiàng)被廣泛接受的評(píng)估RLS的分級(jí)方案，通常按靜止的單幀圖像上左心房?jī)?nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量將RLS分級(jí)：0級(jí)：左心房?jī)?nèi)沒有微泡，無RLS；I級(jí)：左心房?jī)?nèi)1～10個(gè)微泡/幀，為少量RLS；II級(jí)：左心房?jī)?nèi)11～30個(gè)微泡/幀，為中量RLS；III級(jí)：左心房?jī)?nèi)可見＞30個(gè)微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡，心腔渾濁，為大量RLS。cTTE診斷PFO標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱多普勒技術(shù)(TCD)診斷卵圓孔的發(fā)泡試驗(yàn)（3）經(jīng)顱多普勒技術(shù)(TCD)診斷卵圓孔的發(fā)泡試驗(yàn)cTCD檢測(cè)亦是檢測(cè)有無RLS的一個(gè)常用方法，通過觀察靜息狀態(tài)下及Valsalva動(dòng)作后顱腦循環(huán)出現(xiàn)氣泡的多少，推測(cè)RLS。cTCD微泡數(shù)量分級(jí)雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)為：

0級(jí)-沒有微栓子信號(hào)，無RLS；

I級(jí)-1～20個(gè)微泡信號(hào)（單側(cè)為1～10個(gè)），為少量RLS；

II級(jí)：≥20個(gè)微泡信號(hào)（單側(cè)為≥10個(gè)）、非簾狀，為中量RLS；

III級(jí)：栓子信號(hào)呈簾狀或淋浴型，為大量RLS。cTCD最大優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)傷，缺點(diǎn)在于難以區(qū)分RLS的來源。cTCD對(duì)RLS敏感性為68%～100%，特異性為65%～100%，而cTTE特異性為97%～100%，敏感性可達(dá)63%～100%。

卵圓孔未閉診斷：TCD優(yōu)于非發(fā)泡TEE

PFO的臨床線索不明原因腦卒中（CS）的診斷是一種排除診斷，PFO是否為其病因常難以判斷。PFO引起腦卒中更容易發(fā)生單皮層梗死（34.2%3.1%；p＜0.01）或多發(fā)的小型散在梗死病灶（23.1%vs.5.9%；p＜0.01）。

淺表分布的腦卒中與PFO存在明顯相關(guān)性。PFO的臨床線索臨床上對(duì)于年齡＜55歲、缺乏易患因素，突然出現(xiàn)的腦卒中患者應(yīng)懷疑PFO為其病因。部分患者有明確誘因，如長(zhǎng)時(shí)間的空中旅行或自動(dòng)駕駛后、體力活動(dòng)后如洗浴或抬重物等。妊娠亦是一個(gè)誘因，懷孕是靜脈血栓的易患因素。

對(duì)于不明原因的偏頭痛、特別是先兆性偏頭痛，斜臥呼吸-直立型低氧血癥及難以解釋的動(dòng)脈栓塞等都應(yīng)常規(guī)檢測(cè)TTE/cTTE，除外有無PFO。發(fā)現(xiàn)PFO，可進(jìn)一步行TEE檢查。高危PFO的特征為：PFO合并ASA、PFO合并原發(fā)間隔活動(dòng)度過大（＞6.5mm）、PFO較大及有靜息RLS等。藥物治療藥物治療主要預(yù)防PFO患者腦卒中或TIA的復(fù)發(fā)。阿司匹林與華法林孰優(yōu)孰劣尚無定論，PICSS研究表明，PFO合并CS患者，服用阿司匹林組2年腦卒中復(fù)發(fā)率為13.2%，華法林治療組2年事件發(fā)生率為16.5%’兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是華法林組小出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，推薦抗血小板治療〔阿司匹林3～5mg/（kg?d）或氯吡格雷75mg/d〕作為首選治療。對(duì)于抗血小板治療中仍有腦卒中復(fù)發(fā)者，或并發(fā)深部靜脈血栓形成（DVT）及高凝狀態(tài)者，可改用華法林抗凝治療。目前尚缺乏使用新型口服抗凝藥物防治的相關(guān)數(shù)據(jù)或經(jīng)驗(yàn)。封堵治療1、適應(yīng)證①CS或TIA合并PFO，有中-大量RLS；或使用抗血小板或抗凝治療仍有復(fù)發(fā)；或有明確DVT；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中-大量RLS；③PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中-大量RLS；④斜臥呼吸-直立型低氧血癥伴PFO，有中-大量RLS；⑤高危PFO：PFO合并ASA或間隔活動(dòng)度過大、大的PFO、PFO合并靜息RLS；⑥年齡18～60歲（合并明確CS，年齡可適當(dāng)放寬）。封堵治療2、相對(duì)適應(yīng)證①偏頭痛合并PFO，有中量RLS；②PFO伴靜脈血栓形成高危因素（長(zhǎng)期坐位或臥床等），有中量RLS；③PFO伴顱外動(dòng)脈栓塞；④合并PFO的特殊職業(yè)（如潛水員、飛行員等）；⑤臨床難以解釋的缺氧合并PFO。封堵治療3、禁忌證①可以找到任何原因的腦栓塞，如心源性腦栓塞、血管炎、動(dòng)脈硬化；②對(duì)抗血小板或抗凝治療禁忌者，如3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重出血情況，明顯的視網(wǎng)膜病，有顱內(nèi)出血病史，明顯的顱內(nèi)疾??；③下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導(dǎo)致完全梗阻，全身或局部感染，敗血癥，心腔內(nèi)血栓形成；④妊娠；⑤合并肺動(dòng)脈高壓或PFO為特殊通道；⑥急性腦卒中2周以內(nèi)。封堵治療（1）術(shù)前準(zhǔn)備在簽署知情同意書之后，患者應(yīng)接受詳細(xì)的臨床檢查，包括臨床癥狀評(píng)定、其他心腦血管疾病、肺動(dòng)脈壓力評(píng)定以及PFO解剖學(xué)評(píng)估等，并完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。應(yīng)行頭顱CT或MRI檢查，評(píng)價(jià)腦卒中；行下肢靜脈超聲檢查，了解靜脈瓣功能或靜脈血栓狀況。所有患者均應(yīng)完成cTTE及TEE檢查，評(píng)估PFO-RLS多少，PFO解剖特征、有無血栓及與周圍組織的關(guān)系。所有患者術(shù)前48h口服阿司匹林3～5mg/kg，每日1次，氯吡格雷75mg，每日1次，術(shù)前1h給予預(yù)防性抗生素。封堵治療雖然國(guó)外臨床先后使用CardioSEAL/StarFlex封堵器、AmplatzerASD或PFO封堵器、Helex封堵器和PremereTMPFO封堵系統(tǒng)等，但我國(guó)僅批準(zhǔn)AmplatzerPFO封堵器或國(guó)產(chǎn)類似封堵器用于臨床。AmplatzerPFO封堵器形態(tài)類似于ASD封堵器，其型號(hào)有18/18mm、18/25mm、30/30mm和25/35mm。介入封堵術(shù)后處理術(shù)后常規(guī)肝素抗凝48h，口服阿司匹林3～5mg/（kg?d），6個(gè)月及氯吡格雷75mg/d，3個(gè)月。有心房顫動(dòng)者口服華法林。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月和1年應(yīng)復(fù)查超聲心動(dòng)圖，除了解封堵器位置、有無封堵器血栓及心臟結(jié)構(gòu)外，重點(diǎn)應(yīng)作cTTE或cTCD檢查，判斷有無RLS。封堵PFO合并癥與ASD—樣，但更少見和安全。主動(dòng)脈侵蝕很罕見，主要警惕有無新發(fā)心律失常，文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用StarFlex封堵器術(shù)后新發(fā)房顫7.5%，而Amplatzer封堵器為3.1%。封堵器觸發(fā)房顫約1%。介入治療TCT2015RESPECT臨床研究1在PFO處發(fā)現(xiàn)騎跨血栓為PFO-反常栓塞提供了直接證據(jù)，但找到血栓的幾率很低，PFO-反常栓塞的理論多為推測(cè)性。雖然多個(gè)臨床觀察證明封堵PFO可降低腦血管事件，但在2012~2013年發(fā)布的CLOSUREI、RESPECT和PC三個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究并未顯示在預(yù)防不明原因腦卒中方面封堵PFO優(yōu)于藥物治療。一時(shí)PFO究竟是作為不明原因腦卒中的“無辜旁觀者”還是“參與者”成為爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。盡管進(jìn)一步分析表明，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)與器械有關(guān)，應(yīng)用AmplatzerPFO封堵器預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于藥物，但仍持一定懷疑態(tài)度。TCT2015RESPECT臨床研究22015年10月15日，在美國(guó)舊金山舉行的第27屆經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議（TCT2015）上發(fā)布了美國(guó)的JohnD教授牽頭的RESPECT臨床研究遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。RESPECT臨床研究是一項(xiàng)基于AmplatzerPFO封堵器的研究。TCT2015RESPECT臨床研究3RESPECT研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照及事件驅(qū)動(dòng)性試驗(yàn)。該研究在美國(guó)62個(gè)、加拿大7個(gè)研究中心進(jìn)行，通過對(duì)980名伴有PFO的CS患者長(zhǎng)達(dá)8年的研究，探討應(yīng)用AmplatzerPFO封堵器行封堵治療相比藥物治療能否降低腦血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最初在2012年TCT會(huì)議上報(bào)道，發(fā)表于次年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上。當(dāng)時(shí)的資料表明，與單純的藥物治療比較，PFO封堵可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)47-73%。ITT分析雖表明PFO封堵組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度降低了51%，但并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差距。當(dāng)時(shí)平均隨訪時(shí)間3年。3年以后，在今年的TCT會(huì)上，公布了5年隨訪結(jié)果，得出了預(yù)防復(fù)發(fā)性不明原因腦卒中患者，AmplatzerPFO封堵器治療優(yōu)于藥物治療的最終結(jié)論。在意向治療的人群中，相比于藥物治療，封堵治療可降低復(fù)發(fā)性不明原因卒中發(fā)生率54%(p=0.042)；對(duì)于房間隔瘤和大量分流患者，封堵治療組不明原因卒中發(fā)生率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降75%；封堵器及其手術(shù)安全性高。TCT2015RESPECT臨床研究4RESPECT研究遠(yuǎn)期結(jié)果表明，使用Amplatzer封堵器行PFO封堵術(shù)可顯著降低不明原因腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與短期隨訪結(jié)果相比，其優(yōu)勢(shì)是可觀的，且隨著時(shí)間的推移，獲益逐步增大。亞組分析表明，在年輕患者（＜60歲）、合并房間隔瘤、大量右向左分流著，其獲益更為顯著。顯然，RESPECT遠(yuǎn)期結(jié)果的發(fā)表，是PFO領(lǐng)域的一個(gè)里程碑式突破。這個(gè)設(shè)計(jì)更為合理、使用臨床效果最佳、并發(fā)癥最少的封堵器進(jìn)行PFO介入治療，可使PFO合并不明原因腦卒中患者的腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，這樣“鼓舞人心”的研究結(jié)果的發(fā)布，將影響著世界范圍內(nèi)的數(shù)千萬人群，甚至?xí)虼藙?chuàng)造出一個(gè)全新的學(xué)科。我們期待著更多設(shè)計(jì)更為精良的RCT結(jié)果的發(fā)布，為PFO相關(guān)腦卒中的治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。外科手術(shù)治療大部分外科修補(bǔ)PFO已被經(jīng)皮封堵所替代，現(xiàn)多應(yīng)用在特殊情況下，如在其他心臟疾病的外科治療中發(fā)現(xiàn)PFO的存在。PFO與偏頭痛2008年一項(xiàng)薈萃分析表明偏頭痛患者與PFO共病率在39.8-72％之間，其中MwA（先兆性偏頭痛）的PFO發(fā)病率為40.9-72％，MwoA（無先兆性偏頭痛）患者中為16.2-33.7％。我國(guó)吉林大學(xué)楊弋等人使用TCD微泡實(shí)驗(yàn)配合瓦氏動(dòng)作來評(píng)估偏頭痛患者217人和對(duì)照組100人是否合并心臟“右向左分流”，研究發(fā)現(xiàn)約66.1％的MwA患者、36.1％的MwoA患者及28％對(duì)照組存在心臟“右向左分流”，為證實(shí)國(guó)人偏頭痛與PFO相關(guān)性提供依據(jù)，此項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)的37.3％的MwA患者、18.4％的MwoA患者及5％的對(duì)照組存在大量分流(超過25個(gè)氣栓)。先兆型偏頭痛和PFO相關(guān)性研究顯示，TCD探及有PFO者右向左分流發(fā)生率為41％～48％，無PFO者為16％～20％。這些研究都表明偏頭痛與PFO共病率較高，具有密切的關(guān)系。

PFO

mendations1.

There

are

insufficient

data

to

establish

whether

anti-coagulation

is

equivalent

or

superior

to

aspirin

for

secondary

stroke

prevention

in

patients

with

PFO

(Class

IIb;

Level

of

Evidence

B).2.

For

patients

with

an

ischemic

stroke

or

TIA

and

a

PFO

who

are

not

undergoing

anticoagulation

therapy,

antiplatelet

therapy

is

mended

(Class

I;

Level

of

Evidence

B).(Revised

mendation)PFO

mendations