執(zhí)業(yè)獸醫(yī)資格考試免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

第十三章主要組織相容性復(fù)合物授課人：王曉通TEL-mail:wangxiaotong999@163.com農(nóng)學(xué)院水產(chǎn)養(yǎng)殖系主要內(nèi)容概述HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)概述MHC(主要組織相容性復(fù)合體,majorhistocompatibilitycomplex)是與移植物排斥反應(yīng)有關(guān)的基因復(fù)合體，由于人類的MHC分子首先使用血清學(xué)方法在白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，因此稱為HLA(人類白細(xì)胞抗原,HumanLeukocyteAntigen)，也即HLA分子化學(xué)本質(zhì)為一類糖蛋白，與MHC有一定的區(qū)別。但因?yàn)樗形锓N中經(jīng)典的MHCI類和II類基因及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能都是相同的，所以MHC和HLA兩個(gè)詞有時(shí)可以交叉使用。這里要明確的是：MHC分子與HLA分子所代表的概念基本一致，但是MHC應(yīng)稱為HLA基因復(fù)合體，以區(qū)別MHC與HLA的化學(xué)本質(zhì)上的不同。主要組織相容性復(fù)合體(MHC)

(majorhistocompatibilitycomplex)指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間免疫識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain組織相容性抗原（移植抗原）引起排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MHS)凡能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原主要組織相容性復(fù)合體（MHC）編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因復(fù)合體H-2復(fù)合體小鼠的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）存在于17號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原（MHC分子）HLA復(fù)合體人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位于第6號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類白細(xì)胞抗原）人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞表面首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，且白細(xì)胞是進(jìn)行此類抗原研究的最適宜材料來源第一節(jié)

HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)位置第6號染色體短臂，約長4000kb基因組成自著絲點(diǎn)起，依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因、Ⅰ類基因一、HLA-Ⅰ類基因位于HLA復(fù)合體遠(yuǎn)離著絲粒端經(jīng)典(HLAⅠa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C非經(jīng)典(HLAⅠb)：HLA-E、HLA-F、HLA-GⅠ類基因經(jīng)典HLA-AHLA-BHLA-C編碼分子HLA-A分子HLA-B分子HLA-C分子功能參與內(nèi)源性抗原遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典HLA-EHLA-FHLA-G編碼分子HLA-E分子HLA-F分子HLA-G分子功能參與免疫調(diào)控二、HLA-Ⅱ類基因位于HLA復(fù)合體近著絲粒端經(jīng)典：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP抗原加工遞呈相關(guān)基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DOⅡ類基因經(jīng)典HLA-DPHLA-DQHLA-DR編碼分子HLA-DP分子HLA-DQ分子HLA-DR分子功能參與外源性抗原遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因HLA-DMHLA-DOTAP1TAP2LMP2LMP7編碼分子HLA-DMHLA-DO分子TAP1TAP2分子LMP2LMP7分子功能參與抗原加工遞呈LMP（lowmolecularweightpeptide）低分子量多肽基因包括LMP2和LMP7兩基因，編碼產(chǎn)物蛋白酶LMP2和LMP7，參與內(nèi)源性抗原的加工TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因包括TAP1和TAP2兩基因編碼產(chǎn)物TAP分子參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)HLA-DM包括HLA-DMA和HLA-DMB編碼HLA-DM分子，在外源性抗原加工遞呈中起正調(diào)節(jié)作用HLA-DO包括HLA-DOA和HLA-DOB編碼HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工遞呈中起負(fù)調(diào)節(jié)作用三、HLA-Ⅲ類基因位于HLA-Ⅰ、Ⅱ類基因之間補(bǔ)體基因C4A、C4B、C2、Bf21-羥化酶基因CYP21A、CYP21B熱休克蛋白基因HSP70細(xì)胞因子基因TNF、LTA、LTB

SimplifiedmapofHLAcomplexMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQBCAMHCClassICLASSI:HLA-A,HLA-B,HLA-C

CLASSII:HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR453DR1ClassIIICLASSⅢ:C4,C2,B,TNF,HSP70,21-CYEEFGHLA-E,HLA-F,HLA-G

TAP,LMP,HLA-DM,HLA-DO第二節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)單元型遺傳共顯性遺傳高度多態(tài)性連鎖不平衡一、單元型遺傳（Haplotype)HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代單元型連鎖在一條染色體上的基因組合（之間沒有交換）基因型兩個(gè)同源單元型構(gòu)成InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren二、共顯性遺傳（Codominance）兩條同源染色體上的一對等位基因共顯性表達(dá)，都能編碼相應(yīng)的分子。三、高度多態(tài)性（Polymorphism）多態(tài)性一群體概念，指一隨機(jī)婚配的人群中，在一特定基因座位上以穩(wěn)定頻率出現(xiàn)的兩種或兩種以上的基因產(chǎn)物復(fù)等位基因共顯性表達(dá)

ThenumbersofHLAallelescurrentlyofficiallyassignedbytheWHONomenclatureCommitteeforFactorsoftheHLASystemasofAugust2000.

PolymorphisminMHCClassIgenes555291140Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober20031009alleles(657inJuly2000)6215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphisminMHCClassIIgenes3356201062556Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober2003668alleles(492inJuly2000)764688DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1B2-9A1B1NoofpolymorphismsABAB四、連鎖不平衡

（Linkagedisequilibrium）指在某一群體中，不同座位上某兩個(gè)基因出現(xiàn)在同一條單元型上的頻率與期望值之間有顯著差異的現(xiàn)象HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖實(shí)際頻率11.3%第三節(jié)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布一、HLA-Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)HLA-A、B、C分子，αβ異二聚體，糖蛋白6號染色體相應(yīng)Ⅰ類基因編碼α鏈

15染色體相應(yīng)Ⅰ類基因編碼β2微球蛋白α鏈和β2微球蛋白經(jīng)非共價(jià)鍵連接成的異二聚體α鏈由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，其胞外區(qū)又可分為α1，α2，α3三個(gè)結(jié)構(gòu)域肽結(jié)合區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)（α3約含90個(gè)氨基酸殘基，氨基酸組成十分保守,與IgC區(qū)同源,在二級結(jié)構(gòu)上，α3組成Ig樣折疊(Igfold)，即七個(gè)β折疊股形成兩個(gè)平面，由二硫鍵相連，屬免疫球蛋白超家族(IGSF)中C1結(jié)構(gòu)。α3結(jié)構(gòu)域是α重鏈的非多態(tài)部分(nonpolymorphic)，通過MHC分子突變分析證實(shí),此區(qū)是與CD8分子相互作用的位置）跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)132

-chainof44-47kDaOverallstructureofMHCclassImolecules3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILY2m2-microglobulin,12kDa,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagroove

-chainanchoredtothecellmembrane肽結(jié)合區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)胞質(zhì)區(qū)跨膜區(qū)MHCclassImoleculestructureChainsStructuresb2-micro-globulinPeptidea-chain肽結(jié)合區(qū)α1和α2組成的抗原肽結(jié)合槽螺旋和β片層組成的槽狀結(jié)構(gòu)兩端封閉,容納8-11aa的抗原肽多態(tài)性區(qū)條狀3D構(gòu)象球狀3D構(gòu)象肽結(jié)合區(qū)多態(tài)性免疫球蛋白樣區(qū)α3和β2m組成維持Ⅰ類分子構(gòu)型α3參與和T細(xì)胞CD8分子結(jié)合跨膜區(qū)疏水氨基酸排列成α螺旋跨越脂質(zhì)雙分子層，錨定HLA-Ⅰ類分子胞質(zhì)區(qū)參與跨膜信號的傳遞二、HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)HLA-DP、DQ、DR等Ⅱ類分子，αβ異二聚體由Ⅱ類基因編碼α鏈、β鏈α鏈、β鏈以非共價(jià)鍵連接的異二聚體α鏈、β鏈分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，胞外區(qū)各含α1、α2，β1、β2兩個(gè)結(jié)構(gòu)域21-chainof29-32kDa-chainof32-34kDa21OverallstructureofMHCclassIImoleculesaandbchainsanchoredtothecellmembrane2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomains

IgGENESUPERFAMILYPeptideantigeninagroove肽結(jié)合區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)胞質(zhì)區(qū)跨膜區(qū)MHCclassIImoleculestructureCleftismadeofbothaandbchains肽結(jié)合區(qū)α1、β1組成,抗原肽結(jié)合槽螺旋和β片層組成的槽狀結(jié)構(gòu)兩端開放,容納10-30aa的抗原肽多態(tài)性區(qū)條狀3D構(gòu)象球狀3D構(gòu)象MHCclassIMHCclassIICleftgeometryPeptideisheldinthecleftbynon-covalentforcesMHCclassIaccommodatepeptidesof8-11aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof10-30aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide肽結(jié)合區(qū)多態(tài)性1322m2121AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllelicvariantsmaydifferby20aminoacidsClassII(HLA-DR)ClassI免疫球蛋白樣區(qū)α2、β2組成維持Ⅱ類分子構(gòu)型β2參與和T細(xì)胞CD4分子結(jié)合跨膜區(qū)錨定HLA-II類分子胞內(nèi)區(qū)參與跨膜信號傳遞三、HLA分子的分布HLA-Ⅰ類分子（HLA-A、B、C系列）廣泛分布于有核細(xì)胞表面（包括血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞），但成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典HLA-Ⅰ類分子以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳等體液中HLA-Ⅱ類分子（HLA-DP、DQ、DR系列）主要分布于抗原遞呈細(xì)胞（Mф、DC、B細(xì)胞等）、胸腺上皮細(xì)胞、活化的T細(xì)胞表面以可溶性形式分布于體液中第四節(jié)

HLA分子與抗原肽的相互作用一、HLA分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位（anchorsite）抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基(anchorresidues)位于錨定位上的氨基酸殘基PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptidesElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsSameorsimilarAnchorResiduesconsensusmotif共同基序（consensusmotifs）一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有相同或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序二、HLA分子與抗原肽相互作用特點(diǎn)相對特異性(relativespecificity)選擇性低特異性有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽第五節(jié)MHC的生物學(xué)功能MHC的生物學(xué)功能本質(zhì)是對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟—決定功能性T細(xì)胞庫的形成遞呈抗原—啟動免疫應(yīng)答一、誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟

—決定功能性T細(xì)胞庫的形成介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷陽性選擇介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷陰性選擇——產(chǎn)生MHC限制（T細(xì)胞受體（TCR）在識別APC細(xì)胞或者靶細(xì)胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時(shí)，不僅識別抗原肽，還要識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子類型，此現(xiàn)象即MHC限制性）、自身耐受的多樣性T細(xì)胞庫二、遞呈抗原—啟動免疫應(yīng)答HLAⅠ類分子遞呈內(nèi)源性抗原供CD8+T細(xì)胞識別HLAⅡ類分子遞呈外源性抗原供CD4+T細(xì)胞識別MHC限制性（MHCrestriction）T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞相互作用時(shí)，必須識別相應(yīng)MHC分子結(jié)合遞呈的抗原肽MHC對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividual