第九章 甾體藥物

甾體激素類藥物的化學(xué)合成概述激素（Hormone，荷爾蒙）----是人體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺所分泌的一種生物活性物質(zhì)。激素作用于特定的稱為靶器官的組織、細(xì)胞上而發(fā)揮作用。如果激素分泌出現(xiàn)平衡失調(diào)，可使人體發(fā)生病變，如甲亢、糖尿病等。甾體激素甾體激素主要結(jié)構(gòu)是環(huán)戊烷多氫菲母核?！扮蕖弊钟芍幕瘜W(xué)家黃鳴龍命名，形象地表示出了環(huán)戊烷多氫菲母核的基本結(jié)構(gòu)特征。甾體激素從來源上分主要分為皮質(zhì)激素和性激素，其中皮質(zhì)激素又分為鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素，性激素又分為雌激素、雄激素和孕激素。甾體藥物用途甾體激素是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價值，在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。甾體激素類藥物均具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核，基本骨架為：第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)和分類常用的有氫化可的松、醋酸可的松、醋酸潑尼松等。一、腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①A環(huán)3位為羰基、4，5位間為雙鍵，形成共軛體系，標(biāo)記為：Δ4-3-酮基（又稱α、β不飽和酮結(jié)構(gòu)），或?qū)懗?Δ4-C3=O；②C環(huán)11位上有羰基或羥基；③D環(huán)17位上有α-醇酮基側(cè)鏈（），并且多數(shù)還具α-羥基。二、雄性激素及蛋白同化激素（1）臨床常用的雄性激素為睪丸素（睪酮）的衍生物，如丙酸睪丸素、苯乙酸睪丸素。（2）常用的蛋白固化激素有苯丙酸諾龍（苯丙酸去甲睪酮）、康力龍、康復(fù)龍等。（1）結(jié)構(gòu)特征（兩種激素之共同點(diǎn)）：①A環(huán)3位Δ4-3-酮基（又稱α、β不飽和酮結(jié)構(gòu)）；②D環(huán)17位上無側(cè)鏈，多為羥基。（2）兩種激素結(jié)構(gòu)之不同點(diǎn)：蛋白同化激素10位上大多無角甲基，有的4位有鹵素。（三）孕激素又稱黃體素或孕酮，臨床上主要為黃體酮、己酸孕酮、安宮黃體酮和甲地孕酮等。①A環(huán)Δ4-3-酮基（α、β不飽和酮結(jié)構(gòu)）；②D環(huán)17位上有甲基酮，有些具有羥基；（四）雌激素臨床上常用雌二醇及其各種酯和炔雌醇及其衍生物，以及活性的雌酮、雌三醇等。①A環(huán)為苯環(huán)，3位上有酚羥基，10位無角甲基；②D環(huán)17位上有羥基或羰基，有的還有乙炔基。腎上腺皮質(zhì)激素雄性激素與蛋白同化激素雌激素孕激素C3C3＝OΔ4-3=O或Δ1，4-3＝OC3＝OΔ4-3=OC3－OHA環(huán)為苯環(huán)C3＝OΔ4-3=OC10C13有兩個角甲基有的兩個有的一個（C13）C13有一個有兩個角甲基C17α－醇酮基－OH或其酯－OH或有－C=CH甲酮基研究歷史簡況甾體藥物發(fā)展經(jīng)歷分早期化學(xué)研究和治療作用兩個時代，早期化學(xué)研究從20世紀(jì)初開始到20世紀(jì)40年代，最早的工作都是甾體的分離提取，以及闡明結(jié)構(gòu)方面的工作。例如:1932年從腺體中獲得雌酮;1939年得到皮質(zhì)酮等的純品結(jié)晶，并闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。這方面的工作主要由德國的化學(xué)家完成，如1927年諾貝爾化學(xué)獎獲得者維蘭德，對肝臟膽酸進(jìn)行了研究;甾體藥物歷史還有1987年諾貝爾化學(xué)獎得主溫道斯，研究了甾醇、維生素及其相關(guān)關(guān)系并發(fā)現(xiàn)了維生素D3;還有德國生物化學(xué)家布特南特，他對性激素進(jìn)行研究，分離出性激素并鑒定了其結(jié)構(gòu)，與盧齊卡共獲1939年諾貝爾化學(xué)獎。布特南特于1929年分離出雌酮，又于1931年分離出雄性甾酮，并采了普萊格爾所用的微量分析法，對這些元素作了兩次分析，而且還制出這個化合物的一種變體并分析了它。這使得布特南特有可能推導(dǎo)出這個化合甾體藥物發(fā)展歷史物的分子式，并且他還提出了雌酮類新的結(jié)構(gòu)式見解。1934年盧齊卡加根據(jù)布特南特的結(jié)構(gòu)見解合成了一種類似的化合物，發(fā)現(xiàn)合成的產(chǎn)物完全具有雄性甾酮的性質(zhì)，因此證實(shí)布特南特的探索工作是正確的。1934年布特南特又分離出了孕甾酮。此外，布特南特對各種性激素的相互關(guān)系和引誘劑，及其病毒和致癌的可能性作了大量的研究。這些研究使可的松類藥物得以大規(guī)模生產(chǎn)。甾體藥物應(yīng)用并造福人類隨后從1940年開始，甾體激素進(jìn)入治療時代，當(dāng)時創(chuàng)造了許多奇跡，許多不治之癥在激素藥物的作用下起到了一定效果，如佝僂病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，避孕藥的開發(fā)，以及后來糖皮質(zhì)激素在皮膚外用藥上的廣泛應(yīng)用，這些對人類社會有著巨大的影響。這其中，肯達(dá)爾、賴希-斯坦因和亨奇因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和生物作用，獲得了1950年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。從生物提取到人工合成由于醫(yī)學(xué)上的重要應(yīng)用，甾體類化合物得到廣泛的開發(fā)，從早期的提取到生物化學(xué)合成，形成了大量規(guī)?；纳a(chǎn)。早期靠提取來得到，比如處理15000L尿可以得到15mg雄甾酮，20000個母豬卵巢可以得到20mg黃體酮，500kg小牛腎上腺可以得到20mg醛固酮。到1946年，經(jīng)過30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，得到938mg可的松，當(dāng)時可的松的價值是$1200萬/kg。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了植物中的薯芋皂素為原料可以經(jīng)過化學(xué)合成得到甾體化合物，于是在5年的短時間內(nèi)，將孕酮的價格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是杜塞爾·馬克爾的貢獻(xiàn)。第二節(jié)甾體藥物基本情況由于環(huán)保成本上升以及我國具有原材料優(yōu)勢等多種因素,全球甾體藥物生產(chǎn)向我國轉(zhuǎn)移。目前，我國已經(jīng)逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心，年產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的1/3左右，皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)能力和實(shí)際產(chǎn)量均居世界第一位。皮質(zhì)激素原料藥與抗感染藥、維生素和解熱鎮(zhèn)痛藥已成為目前我國主要大宗原料藥出口產(chǎn)品。一、概況（二）甾體藥物行業(yè)的領(lǐng)跑者1、仙琚制藥甾體藥物行業(yè)領(lǐng)先地位突出

該公司創(chuàng)建于1972年，是國家甾體激素類藥物、計(jì)劃生育藥物定點(diǎn)生產(chǎn)廠家、國家火炬計(jì)劃重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)，是原料藥和制劑綜合生產(chǎn)廠家。目前已成為以甾體醫(yī)藥生產(chǎn)、銷售、醫(yī)療服務(wù)為一體的大型醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)。仙琚制藥的主營業(yè)務(wù)是甾體原料藥的研制、生產(chǎn)與銷售。其主要產(chǎn)品分為皮質(zhì)激素類藥物、性激素類藥物(婦科及計(jì)生用藥)和麻醉與肌松類藥物三大類，也就是我們通常所說的避孕藥和麻醉藥。

就甾體藥物原料藥的一大類別——皮質(zhì)激素原料藥而言，該公司的市場份額僅次于天津天藥藥業(yè)股份有限公司居第二位。從單個產(chǎn)品而言，該公司大部分主導(dǎo)產(chǎn)品的市場占有率居業(yè)內(nèi)第一或第二的位置，并且多年來保持穩(wěn)定。

我國甾體藥物行業(yè)競爭格局比較穩(wěn)定，隨著國際醫(yī)藥市場原料藥生產(chǎn)向我國的逐步轉(zhuǎn)移以及我國國民醫(yī)療保障水平的不斷提高，對甾體激素藥物的需求呈剛性快速增長，整個行業(yè)的盈利能力呈現(xiàn)穩(wěn)定增長態(tài)勢。2、河南利華制藥有限公司河南利華制藥有限公司設(shè)立于1994年，地處世界歷史文化名城——中國安陽市，是甾體激素原料藥及其中間體的最大生產(chǎn)廠家之一。公司主要生產(chǎn)潑尼松龍、潑尼松、可的松和倍他米松等四大系列的20多個品種甾體藥物合成原料沿革以薯芋皂素為代表的植物原料具有劃時代的意義，保證了隨后各種甾體藥物的廣泛開發(fā)，當(dāng)然隨后還發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)植物原料，如豆甾ii醇、膽甾i醇、劍麻皂素和番麻皂素。這些原料的開發(fā)，大大降低了甾體藥物的成本，促進(jìn)了甾體藥物的飛速發(fā)展，在20世紀(jì)50年代到70年代，甾體藥物得到了巨大的發(fā)展。20世紀(jì)90年代，人們又發(fā)現(xiàn)，可以利用大豆榨油后的下腳料一植物甾醇經(jīng)過生物法發(fā)酵得到4AD，來源更為豐富，價格更加便宜，也可以作為甾體藥物的主要原料。薯芋皂素薯蕷皂素英文名稱：Diosgenin

化學(xué)名：異螺環(huán)-5-烯-3β-醇英文別名：(25R)-5-Spirosten-3β-ol;3β-Hydroxy-5-spirostene

CAS號：512-04-9

分子式：C27H42O3

分子量：414.62

薯蕷皂素簡介外觀：白色或微黃結(jié)晶性粉末來源：盾葉薯蕷，穿龍薯蕷，黃山藥，紫黃姜藥理作用：薯蕷皂素是生產(chǎn)甾體激素類藥物的重要基礎(chǔ)原料。甾體激素具有很強(qiáng)的抗感染、抗過敏、抗病毒和抗休克的藥理作用，是治療風(fēng)濕、心血管、淋巴白血病、細(xì)胞性腦炎、皮膚病、抗腫瘤和搶救危重病人的重要用藥。薯芋皂試經(jīng)過發(fā)酵生物降解及化學(xué)合成，可以得到雙烯雙酮化合物，幾乎所有的甾體激素都可以以它為中間體來合成，如下圖所示。劍麻皂素簡介劍麻皂素，也稱替可吉寧，劍麻皂甙元等，是合成甾體激素類藥物的基本原料，素有"醫(yī)藥黃金"和"激素之母"之稱。利用劍麻皂素生產(chǎn)出來的下游產(chǎn)品單烯，可合成倍他米松等120多種激素類藥物。此外，劍麻皂素還廣泛應(yīng)用于食品、化妝品及畜牧業(yè)等行業(yè)，是生物醫(yī)藥化工領(lǐng)域最普遍、最主要的基礎(chǔ)原。甾體皮質(zhì)激素類代表藥物醋酸可的松；氫化可的松；醋酸潑尼松龍；氫化潑尼松；地塞米松；倍他米松；氟輕松；曲安西龍；醋酸曲安奈德；氟米龍；氟氫縮松；倍氯米松；等。氫化可的松的生產(chǎn)工藝

化學(xué)名：11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11β，17α，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）

性質(zhì)氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點(diǎn)212～222℃，熔融時同時分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）藥理性質(zhì)糖皮質(zhì)激素藥物，臨床上用作抗炎藥，也有保鈉排鉀作用主要用于搶救危重中毒性感染。制備環(huán)上的取代基對甾環(huán)平面都有一定的取向；這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)使得氫化可的松若用全合成的工藝制備時，反應(yīng)步驟過長（全合成可的松需要經(jīng)30多步化學(xué)反應(yīng)），工藝過程很復(fù)雜，總收率太低而無工業(yè)生所價值。從天然產(chǎn)物中獲取具有上述甾體基本骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得。生產(chǎn)工藝路線以薯芋皂素為起始原料經(jīng)雙烯醇酮醋酸酯、16α-17α-環(huán)氧黃酮、17α-羥基黃體酮、醋酸化合物S等中間體制取氫化可的松。生產(chǎn)工藝路線1.Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備2.16α-17α-環(huán)氧黃體酮的制備3.17α-羥基黃體酮的制備4.Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制備5.氫化可的松的制備薯芋皂素雙烯醇酮醋酸酯將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，195～200℃，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預(yù)先配制的氧化劑（由鉻酐、醋酸鈉和水組成），急劇升溫，在60～70℃保溫反應(yīng)20min，加熱到90～95℃，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得雙烯醇酮醋酸酯精品。雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧化物環(huán)氧黃體酮加入雙烯醇酮醋酸酯和甲醇反應(yīng)罐，通氮?dú)?，攪拌下滴?0%氫氧化鈉液，30℃反應(yīng)，降溫到22±2℃，慢慢加入過氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，反應(yīng)8h，當(dāng)環(huán)氧化物熔點(diǎn)在184℃以上時，即為反應(yīng)終點(diǎn)，靜置、析出。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7～8，加入預(yù)先配制的異丙醇鋁，加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，用乙醇精制，甩濾、將濾餅過篩、粉碎、干燥得環(huán)氧黃體酮。Oppenauer氧化奧氏氧化反應(yīng)（Oppenauer氧化），也譯作歐芬腦爾氧化，是二級醇與丙酮（或甲乙酮、環(huán)己酮）在堿存在下一起反應(yīng)，醇被氧化為酮，同時丙酮被還原為異丙醇的反應(yīng)它是Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應(yīng)的逆反應(yīng)，屬于可逆反應(yīng)，也是一個由二級醇制備酮的有效方法，目前應(yīng)用不是很廣，適用于含不飽和鍵或?qū)λ岵环€(wěn)定的二級醇。類似的氧化反應(yīng)還有戴斯-馬丁氧化反應(yīng)、斯文氧化反應(yīng)以及用PCC等鉻酸鹽作氧化試劑的反應(yīng)。反應(yīng)中常用的堿為叔丁醇鋁或異丙醇鋁。環(huán)氧黃體酮16β-溴-17α羥基黃體酮17α-羥基黃體酮將氫溴酸預(yù)冷到15℃，加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24～26℃，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置過濾，得16β-溴-17α羥基黃體酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及鎳，通入氫氣，于34～36℃滴加醋酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴，停止通氫氣，加熱到65～68℃保溫15min，過濾，冷卻，加水稀釋，析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α-羥基黃體酮。17α-羥基黃體酮17α-羥基-21-碘黃體酮醋酸化合物S加入氯仿和氯化鈣-甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α