雙相障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

雙相障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

洪 武上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心心境障礙科Drhongwu@126.com癥狀的判斷臨床綜合癥的判斷病理生理？？病因?qū)W？？？雙相障礙臨床診斷層次-現(xiàn)況與展望內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)免疫、神經(jīng)影像學(xué)其他BPDsaregeneraldiseases臨床的診斷與日益發(fā)展的神經(jīng)科學(xué)研究缺乏銜接“Unifiedfieldtheory”NeurodevelopmentalconditionswithinterconnectedfunctionalabnormalitiesthatoftenappearearlyinlifeandworsenovertimeAcceleratedlossofvolumeinbrainareasknowntobeessentialformoodregulationandcognitivefunctiondysregulationofglial–neuronalinteractionsMicroglia–thebrain’sprimaryimmuneelementsInflammationisalsoincreasedintheperipheryofthebodyinboththedepressiveandmanicphasesoftheillness,withatleastsomereturntonormalityintheeuthymicstateChangesinthehypothalamic–pituitary–adrenalaxis,whichareknowntodriveinflammatoryactivation內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳遺傳因素研究（一）家系研究遺傳度 80%（MDD40%）雙相Ⅰ型障礙先證者的一級(jí)親屬中患雙相Ⅰ型障礙者，較對(duì)照人群高8-18倍；約半數(shù)雙相Ⅰ型障礙患者，其雙親中至少有一方患心境障礙且常常是重性抑郁障礙如果父母一方患有雙相I型障礙，子女則有25%的機(jī)會(huì)患心境障礙若父母雙方均患有雙相I型障礙，則子女患心境障礙的機(jī)會(huì)增加到50~75%（二）雙生子遺傳研究同卵雙生子的發(fā)病一致率為40%異卵雙生子發(fā)病一致率較低為5.4%

遺傳率為85-90%

（三）寄養(yǎng)子遺傳研究親生父/母患心境障礙的寄養(yǎng)子，其患病率高于父母為正常人的寄養(yǎng)子患有心境障礙的寄養(yǎng)子，其親生父母患心境障礙患病率高于正常寄養(yǎng)子親生父母（四）分子遺傳學(xué)心境障礙相關(guān)染色體主要有：4、11、18號(hào)和X性染色體多基因遺傳1.連鎖研究18、21、22、12號(hào)等染色體

2.關(guān)聯(lián)研究5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體1與酪氨酸基因、單胺氧化酶基因、鈣/鈉通道相關(guān)基因、clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相關(guān)基因、免疫相關(guān)基因、凋亡相關(guān)基因3.GWAS表觀遺傳學(xué)某些特定基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)表觀遺傳學(xué)研究生活事件DNA甲基化及組蛋白修飾具有表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)作用的藥物可改變臨床患者抑郁情緒或者嚙齒動(dòng)物的抑郁樣行為S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine,

SAM）的抗抑郁作用已被許多研究所證實(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致雙相障礙患者轉(zhuǎn)躁。表觀遺傳改變可能與心增障礙的治療存在一定的關(guān)聯(lián)丙戊酸鈉（HDACs的直接抑郁劑），F(xiàn)ukuchi等最近的研究顯示，該藥可使BDNF和GABARα4基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3及H4乙?；缴撸瑥亩鸹虮磉_(dá)上調(diào)GeneExpressionAZU1C8ACD7CD27CRIP1GBX2HLA-EIL-1R2IL-1R2aIL-4IL-4RIL-5IL-8RbKIR2DS1KNG1MS4A2ORM1/ORM2PFCPRLRTNFRSF17……abnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproductRISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)5-HTrelatedGeneBDMDD5-HTT2nd

intron

VNTRAllele12Allele95-HT2AT102C－±5-HT2CC12G＋－5-HT6C267T－－5-HT7G3217A＋－GeneticCorrelation15%10%SchizophreniaBipolarDisordersDepressiveDisordersLeeSH,RipkeS,NealeBMetal(2013)Geneticrelationshipbetweenfivepsychiatricdisordersestimatedfromgenome-wideSNPs.NatGenet45(9):984–994Schizophreniamaybemorecloselytiedtocentralnervoussystem(CNS)autoimmuneprocesses(i.e.,multiplesclerosis)thanisbipolardisorderBipolardisorderisahighlyheterogeneouscondition.分子遺傳學(xué)研究目前正處于瓶頸結(jié)果眾多多基因遺傳，與環(huán)境交互作用研究一致性差樣本的分類研究方法的拓展新的假說與其他學(xué)科結(jié)合內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)失衡神經(jīng)可塑性的概念大腦對(duì)各種內(nèi)外刺激感知、調(diào)節(jié)和應(yīng)答的多種重要過程，涉及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的多種變化成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)可塑性涉及樹突延伸與功能改變、軸突發(fā)芽、長(zhǎng)時(shí)程突觸傳遞增強(qiáng)、突觸再生和神經(jīng)再生等改變

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)失衡

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用維系神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化和存活影響突觸可塑性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)失衡假說神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的失衡，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的萎縮和凋亡及神經(jīng)元突觸可塑性的異常

常見的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）

神經(jīng)可塑性假說常見研究方法尸腦 神經(jīng)影像學(xué) 動(dòng)物模型杏仁核Amygdala海馬Hippocampus前額葉皮質(zhì)

Prefrontalcortex

Ref:24thCINP,Paris/June.21-25/2004抑郁狀態(tài)下海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性的改變:大鼠海馬神經(jīng)原在為期3周的重復(fù)應(yīng)激前(A)后(B)的變化抑郁狀態(tài)下的神經(jīng)細(xì)胞萎縮BAWatanabeetalBrainRes1992;588:341-5

應(yīng)激和抗抑郁藥對(duì)海馬神經(jīng)元的作用DrevetsWCetal.Nature.1997;386:824-827.灰質(zhì)減少~40%嚴(yán)重的心境障礙與結(jié)構(gòu)可塑性的

改變有關(guān)**對(duì)照n=21雙相障礙n=21單相障礙n=173002001000ShelineYIetal.JNeurosci.1999.抑郁患者海馬體積的減小R2=0.34160020002400280001000200030004000抑郁時(shí)間，以天計(jì)算左側(cè)海馬

體積(mm3)BP患者的血清BDNF濃度低于正常對(duì)照心境穩(wěn)定劑具有激活BDNF及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子BDNFexpressionlevelsdecreasedinbothBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p<0.001,p=0.02,respectively);andBDNFexpressionlevelsinBPDgroupwerelowerthanthoseinMDgroup(p=0.004)PlasmaBPDNFlevelsdecreasedinBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p=0.002,p=0.01,respectively);butnodifferenceofplasmaBDNFlevelswasfoundbetweenBPDgroupandMDgroup(p=0.16)BDNFinBDandMDD內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)生物胺5-羥色胺去甲腎上腺素多巴胺乙酰膽堿（Ach）能系統(tǒng)

谷氨酸γ-氨基丁酸雙相障礙患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)腦脊液5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人血小板上5-HT跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體功能減弱，血小板攝取5-HT減少，攝取5-HT上調(diào)機(jī)能減弱

5-HIAA水平降低與自殺和沖動(dòng)行為有關(guān)，5-HIAA濃度越低，抑郁程度越重

5-HT假說去甲腎上腺素遞質(zhì)代謝異常BP抑郁發(fā)作患者尿中NE代謝產(chǎn)物MHPG濃度明顯低于健康對(duì)照人群轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作時(shí)則MHPG的濃度升高酪氨酸羥化酶（NE合成的限速酶）有助控制躁狂癥狀，并可能導(dǎo)致輕度的抑郁5-羥色胺VS去甲腎上腺素5-HT缺乏神經(jīng)生化基礎(chǔ)（素質(zhì)標(biāo)記，不一定發(fā)病）是躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作的共同基礎(chǔ)去甲腎上腺素抑郁

躁狂亢進(jìn)不足乙酰膽堿（Ach）能系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)通過使用膽堿酯酶抑制劑——毒扁豆堿（physostigmine）提高腦內(nèi)膽堿能活性，可使躁狂發(fā)作患者的躁狂癥狀減輕，抑郁發(fā)作患者的抑郁癥狀加劇，或在正常對(duì)照人群中誘發(fā)抑郁發(fā)作乙酰膽堿能VS去甲腎上腺素

正常-Ach能神經(jīng)元NE能神經(jīng)元異常

Ach能神經(jīng)元過度活動(dòng)

NE能降低NE能神經(jīng)元過度活動(dòng)

Ach能降低躁狂抑郁平衡抑郁癥患者腦內(nèi)DA功能降低躁狂發(fā)作時(shí)DA功能增高多巴胺前體左旋多巴（levodopa）可以使雙相抑郁轉(zhuǎn)相躁狂多巴胺激動(dòng)劑吡貝地爾（piribedil）也可以使部分雙相障礙患者轉(zhuǎn)為躁狂

新型抗抑郁藥，如布普品主要阻斷多巴胺的再攝取能阻斷多巴胺受體的抗精神病藥，可以治療躁狂發(fā)作多巴胺遞質(zhì)代謝異常谷氨酸參與了抑郁障礙（發(fā)作）的發(fā)生機(jī)制雙相障礙患者谷氨酸能系統(tǒng)表現(xiàn)異常，這可能與額葉皮質(zhì)甘氨酸高親和力、NMDA受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的下調(diào)和局部腦區(qū)谷氨酸轉(zhuǎn)化率的改變有關(guān)

谷氨酸氯胺酮的故事Y一氨基丁酸(GABA)雙相障礙患者血漿和腦脊液中GABA的水平下降抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用第二信使平衡失調(diào)雙相障礙—G蛋白活動(dòng)異常增強(qiáng)Gs功能亢進(jìn)Gp蛋白活性增強(qiáng)抑郁相

躁狂相碳酸鋰對(duì)Gs、Gp兩種蛋白均有抑制作用因此對(duì)情感活動(dòng)由雙相調(diào)節(jié)作用內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)（一）下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）HPA軸與抑郁發(fā)作之間有密切關(guān)系抑郁發(fā)作患者血漿皮質(zhì)醇分泌過多，且分泌晝夜節(jié)律也有改變，但無晚間自發(fā)性皮質(zhì)醇分泌抑制約40%的抑郁患者呈現(xiàn)地塞米松抑郁試驗(yàn)（dexamethasonedepressiontest，DST）陽性（二）下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）部分雙相障礙患者存在亞臨床甲狀腺功能低下甲狀腺機(jī)能減退與部分雙相障礙患者抑郁和躁狂的快速轉(zhuǎn)換有關(guān)雙相抑郁發(fā)作患者中生長(zhǎng)素（GH）對(duì)地昔帕明（desipramine）的反應(yīng)降低躁狂發(fā)作患者身上發(fā)現(xiàn)GABA激動(dòng)劑巴氯芬（baclofen）可以激發(fā)的GH明顯分泌的情況，而此種情況在單相抑郁患者中不存在

（三）下丘腦－垂體－生長(zhǎng)素軸內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)免疫神經(jīng)免疫神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間的有機(jī)聯(lián)系被稱為神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)

神經(jīng)免疫臨床現(xiàn)象共病免疫激活假說免疫細(xì)胞的激活導(dǎo)致了血液中急性蛋白和相關(guān)細(xì)胞因子濃度異常，而細(xì)胞因子在大腦中參與了情緒的調(diào)節(jié)不同特征的雙相障礙患者細(xì)胞因子改變可能存在一定程度的差異性，與病程、癥狀特征、藥物治療等相關(guān)因果關(guān)系，觀點(diǎn)尚不一致促炎癥因子上升，抗炎癥因子下降白介素IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子TNF-α水平上升IL-1、IL-2水平下降CytokineinBDandMDDCytokinesBDMDDIL-1IL-2sIL-2RIL-6IL-10hs-CRPvWF免疫和細(xì)胞因子研究中的問題假說的認(rèn)可度臨床取材的便利特異性、一致性性不強(qiáng)穩(wěn)定性差受多種生理因素、疾病和治療影響內(nèi)容提要神經(jīng)生物學(xué)概述遺傳、神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)免疫、神經(jīng)影像學(xué)神經(jīng)影像學(xué)結(jié)構(gòu)影像CT/MRI腦室擴(kuò)大/腦溝寬度/小腦萎縮功能影像SPECT/PET/fMRI/DTI/MRS等腦網(wǎng)絡(luò)研究多途徑結(jié)構(gòu)與功能的定位／定量分析雙相障礙的主要神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果部位研究方法主要研究結(jié)果杏仁核MRI，fMRI，PET多數(shù)研究顯示杏仁核容積增大，代謝異常海馬MRI，PET，SPET海馬容積減小、正常均有報(bào)道；右側(cè)海馬代謝增高基底

神經(jīng)節(jié)MRI，fMRI，PET尾狀核增大、正常均有報(bào)道，多數(shù)研究提示尾狀核、紋狀體有激活