注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的作用機(jī)制

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的作用機(jī)制基于紫杉醇的治療主動(dòng)抗擊多種惡性腫瘤是乳腺癌，卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的構(gòu)成成分傳統(tǒng)紫杉類的局限性難溶于水，因此需要特殊的有毒性的溶劑：CrEL?(巴斯夫公司的聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐溫80?(美洲卜內(nèi)門(mén)公司)，用于溶解多西紫杉醇常見(jiàn)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少,神經(jīng)病變和溶劑引起的過(guò)敏反應(yīng)治療反應(yīng)取決于療程和劑量溶劑對(duì)胞吞作用的阻斷，限制了紫杉醇治療效果的最佳化

VanZuylenetal.InvestNewDrugs.2001;19:125–141vanTellingenetal.ClinCancerRes.1999;5:2918–2924Ellisetal.CancerChemother

Pharmacol.1996;38:81–87Noauthorslisted.ONSNews.2004;19(suppl9):75–76化療中使用的溶劑將產(chǎn)生的影響對(duì)治療的影響降低治療效果溶劑膠束包裹了紫杉醇增加毒性反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)增加骨髓抑制神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng)使用不方便需要常規(guī)支持治療溶劑可使增塑劑濾出改變生物利用度可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān)影響合并用藥延長(zhǎng)輸液時(shí)間需要特殊的輸液管道激素預(yù)處理生長(zhǎng)因子支持延長(zhǎng)神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間體液潴留Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11

Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的膠束溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的對(duì)照組血漿血漿＋溶劑型紫杉醇呼喚新型紫杉類藥物迫切需要能夠滿足以下需求的紫杉類藥物無(wú)溶劑型紫杉醇的毒性反應(yīng)提高紫杉類的治療效果增加腫瘤內(nèi)部的藥物攝取增加腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞對(duì)藥物的特異性優(yōu)先攝取增加抗腫瘤活性注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)：

第一個(gè)基于納米技術(shù)平臺(tái)無(wú)需溶劑的藥物納米技術(shù)將疏水性藥物與白蛋白結(jié)合起來(lái)，無(wú)需有毒性的溶劑注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的真正納米微粒型藥物注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是將含有人血清白蛋白及紫杉醇的無(wú)需溶劑的膠體懸混液納米技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)利用了白蛋白獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)功能(gp60白蛋白受體和富含半胱氨酸的酸性蛋白［SPARC］)，提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度。平均直徑130nm人血白蛋白疏水性藥物探求白蛋白的天然特性：nab?平臺(tái)技術(shù)的關(guān)鍵白蛋白:人體內(nèi)運(yùn)送疏水營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的天然載體(脂肪酸，性激素，維生素等)腫瘤組織對(duì)白蛋白代謝性攝取的高主動(dòng)性白蛋白結(jié)合紫杉醇利用了白蛋白和腫瘤組織之間的輸送物質(zhì)的特殊自然屬性Purcelletal.

Biochim

Biophys

Acta.2000;1478:61–68

Paaletal.EurJBiochem.2001;268:2187–2191腫瘤組織顯示出對(duì)白蛋白的高胞吞和高聚集Kiesslingetal.InvestRadiol.2002;37:193–1980hr24hr釓-標(biāo)記白蛋白作用機(jī)制的

videoMOV-Video注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)入血后快速分離成極小的白蛋白結(jié)合紫杉醇個(gè)體紫杉醇與白蛋白通過(guò)疏水作用聯(lián)系到一起，非晶體的無(wú)序狀態(tài)的紫杉醇微粒處于可被生物利用的狀態(tài)。靜脈滴注后，微粒中的藥物迅速釋放。一旦進(jìn)入循環(huán)，紫杉醇納米微粒就分解成更小的白蛋白－紫杉醇復(fù)合體，這種復(fù)合體與內(nèi)源性白蛋白的大小一致。Desai.DrugDeliveryReport.Winter2007/2008依濃度變化分散成單個(gè)的白蛋白結(jié)合紫杉醇分子疏水性藥物，如：紫杉醇,

多西紫杉醇,納巴霉素等中位數(shù)大小130nm白蛋白注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞疏漏的管壁結(jié)構(gòu)進(jìn)入腫瘤間質(zhì)腫瘤微血管腔內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)皮細(xì)胞胞膜窖微血管系統(tǒng)疏漏的管壁結(jié)構(gòu)腫瘤間質(zhì)腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與gp60受體結(jié)合激活通過(guò)血管的胞膜窖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制Gp60白蛋白受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞的表面載有注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的白蛋白與gp60受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞膜形成內(nèi)陷稱為胞膜窖胞膜窖對(duì)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的轉(zhuǎn)運(yùn)(胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用)被啟動(dòng)腫瘤微血管腔EC細(xì)胞膜胞膜窖腫瘤間質(zhì)gp60受體微血管系統(tǒng)疏漏的管壁結(jié)構(gòu)ECAaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11通過(guò)gp60受體和胞膜窖轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用Tumour

cell腫瘤細(xì)胞SPARC:腫瘤細(xì)胞所分泌用于捕獲白蛋白結(jié)合紫杉醇腫瘤微血管腔注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與大多數(shù)腫瘤都分泌的SPARC蛋白相結(jié)合SPARC蛋白由腫瘤分泌到腫瘤間質(zhì)SPARC蛋白是一種結(jié)合白蛋白的蛋白SPARC蛋白促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)、組織重構(gòu)和血管形成SPARC蛋白是注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)在腫瘤內(nèi)部的潛在靶點(diǎn)

許多類型腫瘤的SPARC蛋白水平都較正常組織高SPARC的過(guò)度表達(dá)在很多不同類型腫瘤中都是代表預(yù)后不良的因子

Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Chinetal.IntJCancer.2005;913:789–797Watkinsetal.ProstaglandinsLeukot

EssentFattyAcids.2005;72:267–272注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的特點(diǎn)沒(méi)有其他紫杉醇藥物所具有的溶劑相關(guān)毒性作用利用白蛋白的生物特性來(lái)運(yùn)輸藥物白蛋白是疏水性分子的天然載體，具有很好的、可逆性結(jié)合特性白蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞上的gp60受體結(jié)合啟動(dòng)了游離的白蛋白結(jié)合血漿成分穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管外的轉(zhuǎn)運(yùn)白蛋白在腫瘤內(nèi)的聚集可能與SPARC的結(jié)合有關(guān)，這使白蛋白結(jié)合紫杉醇在腫瘤內(nèi)達(dá)到更高濃度結(jié)論溶劑型紫杉醇的局限性包括毒性增加導(dǎo)致劑量受限由于膠束形成導(dǎo)致PK受到影響抑制主要的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)需要能夠消除局限性同時(shí)增加抗腫瘤潛力的新型紫杉醇注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)利用納米白蛋白技術(shù)平臺(tái)及白蛋白的天然特性直擊腫瘤與gp60和SPARC的相互作用使腫瘤組織對(duì)藥物捕獲增加、抗腫瘤活性增強(qiáng)與溶劑型紫杉醇相比，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)增加了藥物的效力毒性作用降低性狀及給藥方式本品為白色淡黃色無(wú)菌凍干狀塊狀物或粉末每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白約900mg靜脈輸注前用20ml0.9%生理鹽水溶解注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）說(shuō)明書(shū).SFDA藥品注冊(cè)批件：2008L01479建議使用劑量注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）

建議使用劑量：260mg/m2

靜脈滴注30分鐘每3周一次注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）說(shuō)明書(shū).SFDA藥品注冊(cè)批件：2008L01479使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）給藥前不