滅菌設(shè)備驗(yàn)證與數(shù)據(jù)分析說課講解

滅菌設(shè)備驗(yàn)證與數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證流程階段性的GMP風(fēng)險(xiǎn)評估123...偏差管理變更控制再驗(yàn)證首次驗(yàn)證2用戶要求

URS（UserRequirementSpecification）

︱功能標(biāo)準(zhǔn)

FDS（FunctionalDesignSpecification

︱設(shè)計(jì)確認(rèn)

DQ

（DesignQualification）

︱工廠測試

FAT（FactoryAcceptanceTest）

︱現(xiàn)場測試

SAT（SiteAcceptanceTest）

︱安裝確認(rèn)

IQ（InstallationQualification）

︱運(yùn)行確認(rèn)

OQ（OperationalQualification）

︱性能確認(rèn)

PQ（PerformanceQualification）驗(yàn)證流程3VMPVP系統(tǒng)影響性評價(jià)功能標(biāo)準(zhǔn)部件影響性評價(jià)機(jī)械&電氣設(shè)計(jì)設(shè)備制造/

制造商工廠硬件結(jié)構(gòu)供應(yīng)商測試系統(tǒng)綜合測試系統(tǒng)可接受性

測試標(biāo)準(zhǔn)工廠可接受性測試系統(tǒng)安裝驗(yàn)收硬件&軟件設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)性&控制性評價(jià)軟件完善代碼研究IQsIQ報(bào)告現(xiàn)場可接受性測試OQsOQ報(bào)告PQsPQ報(bào)告VRs供應(yīng)商性能運(yùn)行

評價(jià)VRF&SVMR危險(xiǎn)性研究驗(yàn)證過程驗(yàn)證過程–類型2系統(tǒng)自動控制系統(tǒng)無驗(yàn)證過程指定驗(yàn)證小組供應(yīng)商選擇PVPVReportsCVPV報(bào)告CV報(bào)告驗(yàn)證流程--性能確認(rèn)邏輯遞進(jìn)測定產(chǎn)品實(shí)際溫度和F0值以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定實(shí)際樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn).

重要標(biāo)準(zhǔn):冷點(diǎn)F0－平均F0≤2.5min找出冷點(diǎn)多個(gè)溫度探頭均勻/在腔室內(nèi)，重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌程序，記錄個(gè)點(diǎn)溫度變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差。通過比較各點(diǎn)溫度與平均溫度的差異確定冷點(diǎn)空載熱分布熱穿透驗(yàn)證和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)滿載熱分布找出裝載方式下的冷點(diǎn)以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)更接近實(shí)際情況驗(yàn)證流程—布點(diǎn)5監(jiān)控代表性的面點(diǎn)是獲取客觀真實(shí)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)的基本前提正確、全面、均勻的布點(diǎn)是客觀的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)前提驗(yàn)證合格判斷—干熱滅菌評價(jià)干熱滅菌過程的相對滅菌能力的FH值是將時(shí)間與溫度條件的改變折算成170℃時(shí)的相當(dāng)時(shí)間，同時(shí)設(shè)定Z值為20℃即FH值。BP1993年版規(guī)定僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于170℃60min。干熱除熱原一般在連續(xù)法中（如隧道滅菌除熱原系統(tǒng)）采用的溫度常常高于或等于300℃，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采用的溫度常常高于或等于220℃，但必須保證其暴露實(shí)際溫度和時(shí)間相當(dāng)于250℃超過30min。（《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003》P248）一般情況下腔室內(nèi)各點(diǎn)的溫度值均不應(yīng)低于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度值。美國藥典USPXXIII指出，對于運(yùn)行溫度高于250℃的干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)而言其滅菌腔室內(nèi)空載熱分布的可接受的合格范圍為±15℃。（《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003》P253）6驗(yàn)證合格判斷—濕熱滅菌

最大負(fù)載狀態(tài)下，熱穿透試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到最冷點(diǎn)滅菌物品的暴露時(shí)間為121℃≥15min，即F0≥15。（P255-266）熱分布試驗(yàn)應(yīng)用至少10支或10支以上經(jīng)過校正的標(biāo)準(zhǔn)熱電阻在空載狀態(tài)下連續(xù)進(jìn)行3次或3次以上試驗(yàn),以證明空載滅菌器腔室內(nèi)各點(diǎn)(包括最冷點(diǎn))的溫度在每次滅菌程序運(yùn)行過程中的差值≤1℃.(P256)當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到滅菌溫度直至冷卻開始的過程中,溫度變化應(yīng)當(dāng)保持在0.5℃以內(nèi)。對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作統(tǒng)計(jì)分析,最冷點(diǎn)和腔室平均溫度間差值應(yīng)不超過2.5℃，如果超過說明設(shè)備性能太差或存在某種故障。有好的熱分布狀態(tài)，冷點(diǎn)的F0值和產(chǎn)品F0平均值之間的差值不超過2.5（P352-354）熱分布均勻性，滅菌工藝規(guī)定的階段時(shí)間是對瓶內(nèi)藥業(yè)進(jìn)行升溫、保溫、降溫的整個(gè)滅菌過程中，在滅菌柜內(nèi)部任何一點(diǎn)的溫度都應(yīng)達(dá)到工藝規(guī)定的溫度。特別是恒溫階段，溫差應(yīng)≤0.5℃.(《藥品GMP驗(yàn)證教程》P273)7再驗(yàn)證周期1、儀表校正應(yīng)每個(gè)季度進(jìn)行一次，或根據(jù)具體企業(yè)內(nèi)部有關(guān)校驗(yàn)周期的規(guī)定校正；2、微生物標(biāo)定物試驗(yàn)應(yīng)每個(gè)季度進(jìn)行一次；3、真空度實(shí)驗(yàn)應(yīng)每年進(jìn)行一次；4、熱分布試驗(yàn)應(yīng)每年進(jìn)行一次；任何重大變更（如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時(shí)間、更換滅菌物品）或重大的維修項(xiàng)目完成后，均要進(jìn)行驗(yàn)證，以證明各種不同的變更對已驗(yàn)證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果沒有不良影響。8統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的具體含義T:實(shí)際溫度T0:標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度F=△t∑10(T-T0)/ZD值—微生物耐熱參數(shù)：系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之下降一個(gè)對數(shù)單位所需的時(shí)間（分）Z值—滅菌溫度系數(shù)：系指使某一種微生物的D值變化一個(gè)對數(shù)單位，滅菌溫度應(yīng)升高或下降的度數(shù)F值—標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間：系指被滅菌品在滅菌過程中獲得參照標(biāo)準(zhǔn)條件下的相同滅菌效果的曝?zé)釙r(shí)間9干熱說明10FH表示相當(dāng)于溫度T0=170℃下的標(biāo)準(zhǔn)干滅菌時(shí)間；干熱滅菌時(shí)取Z=20℃，去熱原時(shí)取Z=54℃若恒定在260度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式

10(260-170)/54×30=101.66667×30=1392若恒定在320度5分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式

10(320-170)/54×5=102.77778×5=2997濕熱說明11

F0表示相當(dāng)于溫度T0=121℃下的標(biāo)準(zhǔn)干滅菌時(shí)間；Z=10℃若恒定在118度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是

10(118-121)/10×30=10-0.3×30=15.0356若恒定在121度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是

10(121-121)/10×30=100×30=30若恒定在124度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是

10(124-121)/10×30=100.3×30=59.8579濕熱說明12最大值、最小值標(biāo)準(zhǔn)方差平均值最大-最小值平均-最小值最大-平均值統(tǒng)計(jì)計(jì)算統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的具體含義13T3溫度驗(yàn)證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解14T3溫度驗(yàn)證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解15T3數(shù)據(jù)講解1617問題探討18問題探討19問題探討問題探討201、濕熱滅菌柜腔室內(nèi)溫度上下分層－－排氣不徹底；－－疏水閥堵塞。2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗(yàn)證儀溫度差異很大－－測溫探頭質(zhì)量問題；－－測溫探頭位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大－－部分加熱管損壞；－－進(jìn)風(fēng)、回風(fēng)的調(diào)節(jié)問題。21在進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，一般會放置一個(gè)校驗(yàn)的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊，這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應(yīng)按校樣標(biāo)準(zhǔn)，只允許±0.5℃的偏差？

一般來說:a：滅菌器自帶的獨(dú)立的記錄探頭與監(jiān)控探頭就應(yīng)完成足夠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，然后對存在的偏差作修正；

b：驗(yàn)證所用的測溫探頭的精度應(yīng)優(yōu)于滅菌器自帶的記錄探頭和監(jiān)控探頭；

c：驗(yàn)證本身的作用之一是對滅菌器自帶的監(jiān)控探頭和記錄探頭進(jìn)行修正，以便正常使用時(shí)達(dá)到較為準(zhǔn)確的溫度值。

目前沒有找到“只允許±0.5℃的偏差”的說法。問題探討22滿載熱分布和空載熱分布對于滅菌效果上體現(xiàn)出的意義有何不同？

兩項(xiàng)試驗(yàn)都是測量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產(chǎn)品內(nèi)的溫度和熱效益的情況，還不能直接反映產(chǎn)品的滅菌效果。但腔室情況顯然會影響產(chǎn)品內(nèi)的情況。驗(yàn)證中依次進(jìn)行空載熱分布、滿載熱分布、產(chǎn)品熱穿透試驗(yàn)。采用這種試驗(yàn)的主要目的是用盡量少的試驗(yàn)次數(shù)，