碳青霉烯類抗菌藥物的比較與選用

關(guān)于碳青霉烯類抗菌藥物的比較與選用第一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

碳青霉烯類抗菌藥物(Carbapenems)是一種非典型β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，20世紀(jì)80年代開始發(fā)展，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)。對(duì)控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮極其重要的作用。第二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日主要內(nèi)容研發(fā)史構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用

抗菌作用機(jī)制和抗菌譜抗菌活性的分類比較藥代動(dòng)力學(xué)的比較首選臨床適應(yīng)癥的比較安全性、效價(jià)比比較第三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

1研發(fā)史

Carbopenems天然半合成硫霉素亞胺培南帕尼培南美羅培南等應(yīng)用臨床1976年，默克，性質(zhì)不穩(wěn)定第四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日2構(gòu)效關(guān)系碳青霉烯類、青霉素類與頭孢類母核的比較吡咯環(huán)噻唑環(huán)噻嗪環(huán)第六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類的母核結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，C2與C3之間存在不飽和雙鍵;其6-位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)β－內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。對(duì)頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。

第七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日側(cè)鏈取代基對(duì)抗菌活性的影響：X為H原子時(shí)，藥物容易被腎脫氫肽酶DHP-1降解，降解后產(chǎn)生腎毒性；X為1β-甲基增加藥物對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性，降低了腎臟的水解,從而降低腎毒性R位影響藥物的神經(jīng)毒性和抗G-的活性。R堿性越強(qiáng)，神經(jīng)毒性越強(qiáng)，R堿性越弱，神經(jīng)毒性越弱，抗G-菌活性越強(qiáng)第八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日不同碳青霉烯類結(jié)構(gòu)比較第九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日3臨床應(yīng)用抗菌作用機(jī)制肽聚糖細(xì)菌細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶形成（青霉素結(jié)合蛋白PBPsD-丙氨酰-D-丙氨酸β內(nèi)酰胺類抗菌藥物不可逆結(jié)合第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日抗菌譜MRSA、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌碳青霉烯類G+G-需氧菌厭氧菌產(chǎn)ESBLs酶產(chǎn)AmpC酶同時(shí)弱金屬β-內(nèi)酰胺酶水解第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

幾種碳青霉烯藥代動(dòng)力學(xué)比較第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)比較

碳青霉烯類靜脈滴注/口服后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)抗菌藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)T1/2(h)蛋白結(jié)合率(%)尿回收率(%)亞胺培南a美羅培南帕尼培南b比阿培南厄他培南法羅培南鈉多尼培南泰吡培南酯500500500600100030050020012-20232832μg/ml155(i.v.)67(i.m.)7.4μg/ml0.950.951.21.04.01.01.00.513-2010449597070306080687573i.v,ivtravenousinfusion;I.m,intramuscularinjectionIncombinationwithcilastatin.IncombimationwithbetampironUnchangedcompound.第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日已上市的碳青霉烯類抗菌藥物品種對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性DHP-1抑制劑亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南厄他培南多尼培南法羅培南泰吡培南酯不穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定西司他丁倍他米隆無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日DHP-1酶抑制劑西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用，可通過(guò)倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。美羅培南對(duì)腎脫氫肽酶I的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。比阿培南對(duì)DHP酶穩(wěn)定性高于美羅培南第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日比阿培南對(duì)DHP酶以及β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性更高

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：與亞胺培南、美羅培南相比，比阿培南對(duì)DHP-I酶以及β內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Dec.1999,p.2904–2909第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日抗菌活性分類與比較第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類抗菌藥物的分類第1類碳青霉烯(入院前感染-對(duì)非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性有限)第2類碳青霉烯(醫(yī)院獲得性感染-對(duì)假單胞菌和不動(dòng)桿菌具有抗菌活性)第3類碳青霉烯(對(duì)MRSA具有抗菌活性)厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多尼培南CS-023(研究中)泰吡培南酯MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌：如假單胞菌、不動(dòng)桿菌第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

第二類碳青霉烯對(duì)腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，包括產(chǎn)ESBL和AMPC酶株、對(duì)非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬亦有良好的抗菌作用，對(duì)MSSA、MSSE溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括PSSP、PRSP），對(duì)脆弱類桿菌等厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌活性，但對(duì)MRSA、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多數(shù)黃桿菌屬耐藥，對(duì)腸球菌作用較差。主要用于院內(nèi)多重耐藥，G-桿菌重癥感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厭氧菌混合感染。第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

第一類碳青霉烯除非發(fā)酵菌不敏感外，與第二類相仿。且因?yàn)槠鋵?duì)非發(fā)酵菌活性有限，不引起銅綠假單胞菌耐藥性。

第三類碳青霉烯類加強(qiáng)了對(duì)MRSA的抗菌活性；對(duì)G+、G-菌均具有較強(qiáng)抗菌活性，且對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌活性更高。第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類抗菌活性比較第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日安全性、效價(jià)比比較第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

美羅培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亞胺培南因可引起抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過(guò)血腦屏障的程度有關(guān)。由使用泰能導(dǎo)致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當(dāng)或選擇不當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。如：超過(guò)推薦劑量；相對(duì)于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過(guò)大；病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類抗生素所致神經(jīng)毒性的處理使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當(dāng)藥物所致癲癇無(wú)法控制時(shí)，可用血液透析的方法降低血藥濃度。第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日腎衰竭患者應(yīng)用碳青霉烯類藥物治療前，應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間隔時(shí)間的調(diào)整，應(yīng)當(dāng)減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，否則易發(fā)生藥物蓄積。此外，還應(yīng)注意對(duì)血藥濃度的監(jiān)測(cè)。第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日價(jià)格和推薦劑量泰能214.2元/0.5g0.5gq8h0.5gq6h856.8元美平248元/0.5g0.5gq8h1gq8h1488元克倍寧220元/0.5g0.5gq12h1gq12h880元

價(jià)格中度重度

每日費(fèi)用第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日藥物相互作用第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他丁、具有腎毒性的氨基糖苷類或有神經(jīng)毒性的其他抗菌藥物等合用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。靜脈滴注時(shí)不能與其他抗菌藥物混合或直接加入其他抗菌藥物中使用。不可與含乳酸鈉的輸液配伍。水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細(xì)胞外膜蛋白的合成，致克倍寧對(duì)綠膿桿菌抗菌活性降低。美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗。第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀釋法羅培南鈉與亞胺培南-西司他丁聯(lián)用，可導(dǎo)致法羅培南血藥濃度增高；與呋塞米并用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，可使法羅培南腎毒性增加。第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日臨床批準(zhǔn)適應(yīng)癥比較第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

臨床首選適應(yīng)癥1.抵抗力嚴(yán)重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化療后白細(xì)胞缺乏、白血病粒細(xì)胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術(shù)后、嚴(yán)重?zé)齻?、?yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等。2.開始即病情嚴(yán)重，藥敏結(jié)果尚未出來(lái)，根據(jù)常識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時(shí)如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日3.感染初始僅為中毒，但來(lái)勢(shì)較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等等。4.已使用過(guò)任何1~2個(gè)頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。5.要求會(huì)診的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來(lái)入院的感染往往絕大多數(shù)已用過(guò)多種抗生素?zé)o效，屬于院內(nèi)感染）。第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的治療推薦感染類型一線二線泌尿道感染菌血癥醫(yī)院獲得性肺炎內(nèi)腹腔感染腦膜炎喹諾酮類*CarbapenemCarbapenemCarbapenem美羅培南阿莫西林/克拉維酸鉀喹諾酮類*喹諾酮類*喹諾酮類*(plus甲硝唑)鞘內(nèi)注射多粘菌素B*如果病源菌對(duì)喹諾酮類敏感第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類對(duì)于ESBL感染菌臨床療效

總結(jié)抗菌藥物臨床成功率(%)厄他培南亞胺培南or美羅培南喹諾酮類非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺92%95%64%56%第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日2007ATS/IDSA指南對(duì)社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)治療

CAP患者的致病菌為腸桿菌科細(xì)菌，尤其是產(chǎn)ESBL酶的腸桿菌科細(xì)菌，厄他培南是經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日厄他培南特點(diǎn)抗菌譜“到位而不越位”抗菌譜廣(G+，G-，有抗厭氧菌的作用)，對(duì)酶穩(wěn)定，包括產(chǎn)ESBL和AmpC的腸桿菌科細(xì)菌適合剛?cè)朐焊腥静∪说脑缙诮?jīng)驗(yàn)治療適用于老年CPA感染，輕中度腹腔感染的經(jīng)驗(yàn)性治療、無(wú)骨髓炎的糖尿病患者中重度復(fù)雜足感染和成人結(jié)直腸手術(shù)后預(yù)防感染可靠的療效和極好的安全性部分替代第三代頭孢菌素，降低耐藥選擇壓力及附加損害不引起產(chǎn)ESBL菌株對(duì)非發(fā)酵菌活性有限，不引起銅綠假單胸菌耐藥性半衰期長(zhǎng)，每天一次、一克。第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日美羅培南可用于兒童細(xì)菌性腦膜炎和兒童白血病粒細(xì)胞缺乏感染美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)多尼培南主要用于院內(nèi)感染性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）等，但FDA批準(zhǔn)多尼培南僅限于18歲以上患者